專利名稱：：作為一氧化氮合酶二聚化抑制劑的咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制一氧化氮合酶的化合物的鹽、它們的合成以及它們作為治療疾病的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：一氧化氮(NO)參與許多生理過程的調(diào)節(jié)以及許多疾病的病理生理學(xué)。在許多組織和細(xì)胞類型中，NO是通過NO合酶(NOS)的三種不同同工型酶從L-精氨酸酶促合成的。這些同工型中的兩種——內(nèi)皮型NOS(eNOS)和神經(jīng)元型NOS(nNOS)以組成型方式表達(dá)且為鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性的。內(nèi)皮型NOS由內(nèi)皮細(xì)胞和其他細(xì)胞類型表達(dá)，并參與心血管的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。神經(jīng)元型NOS組成性地存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，其中NO作為神經(jīng)遞質(zhì)。在正常生理?xiàng)l件下，響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的提高，這些組成型形式的NOS產(chǎn)生瞬間低水平NO。這些低水平的NO發(fā)揮作用以調(diào)節(jié)血壓、血小板粘附、腸胃活動(dòng)、支氣管肌緊張和神經(jīng)傳遞。相反，第三種NOS同工型——誘導(dǎo)型NOS(iNOS)是實(shí)際上不依賴鈣的酶，其在靜息細(xì)胞中不存在，但實(shí)際上，其在全部有核哺乳動(dòng)物細(xì)胞中響應(yīng)諸如內(nèi)毒素和/或細(xì)胞因子的剌激而快速表達(dá)。誘導(dǎo)型同工型既不受到鈣的剌激，也不被鈣調(diào)蛋白拮抗劑所阻斷。其含有幾種緊密結(jié)合的輔因子，包括FMN、FAD和四氫生物蝶呤。在暴露于炎癥細(xì)胞因子或脂多糖之后，在實(shí)際上全部有核哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)一氧化氮合酶的誘導(dǎo)型同工型(NOS2或iNOS)。酶iNOS合酶是由130kDa亞基構(gòu)成的同型二聚體。每個(gè)亞基包含加氧酶結(jié)構(gòu)域和還原酶結(jié)構(gòu)域。重要的是，iNOS合酶的二聚化是酶活性所需的。如果二聚化機(jī)制被破壞，則通過誘導(dǎo)型NOS酶的一氧化氮產(chǎn)生會被抑制。iNOS在巨噬細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞中的存在是值得注意的。一旦存在，iNOS就合成比組成性酶多100至1000倍的NO，并且長時(shí)間持續(xù)這樣。NO的這種過量產(chǎn)生和所得NO衍生的代謝物(例如過氧亞硝酸鹽)引發(fā)促成許多疾病、紊亂和病癥的病理生理學(xué)的細(xì)胞毒性和組織損傷。由誘導(dǎo)型NOS產(chǎn)生的一氧化氮還參與炎性疾病的發(fā)病。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，脂多糖或腫瘤壞死因子a誘導(dǎo)的低血壓能被NOS抑制劑逆轉(zhuǎn)。導(dǎo)致細(xì)胞因子誘導(dǎo)的低血壓的情形包括感染性休克、血液透析和癌癥患者中的白介素治療。已證明iNOS抑制劑有效治療細(xì)胞因子誘導(dǎo)的低血壓、炎性腸病、腦缺血、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘和神經(jīng)病如糖尿病神經(jīng)病變和皰疹后神經(jīng)痛。另外，已證明位于發(fā)炎組織的大量一氧化氮誘導(dǎo)局部疼痛和增強(qiáng)中樞與外周刺激。因?yàn)檠装Y應(yīng)答所產(chǎn)生的一氧化氮被認(rèn)為是由iNOS合成的，所以抑制iNOS二聚化在患者中產(chǎn)生預(yù)防性和治療性的鎮(zhèn)痛。因此，在其中過量產(chǎn)生一氧化氮是有害的情況下，找到iNOS的特異性抑制劑以降低NO的產(chǎn)生會是有利的。然而，由于組成型NOS同工型發(fā)揮的重要生理作用，因此iNOS的抑制對eNOS和nNOS活性產(chǎn)生盡可能最小的影響是必要的。
發(fā)明內(nèi)容已經(jīng)鑒定了抑制誘導(dǎo)型NOS合酶單體二聚化的新的化合物的鹽及其藥物組合物，以及合成和使用所述鹽的方法，其包括通過給藥所述鹽來在患者中抑制或調(diào)節(jié)一氧化氮合成和/或降低一氧化氮水平的方法。由任意下列結(jié)構(gòu)式的化合物形成所述鹽，所述結(jié)構(gòu)式被描述在美國申請公布US2005/0116515A1中，本文整體引入其內(nèi)容作為參考。一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物的鹽R_1-zR1x人N9其中T、V、X和Y獨(dú)立地選自CR4和N;Z選自CR3和N;W和ie獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的垸基、任選取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳院基、任選取代的烯基(alkene)、任選取代的炔基(alkyne)、-((^(R1,12、-PCO),11)!^2^、-SC^NHC,11、-NS02N(R11)1112、-QCONHSCbR11、、-翠，12、-nWxxomr1,13、-[C(R14)R15]r-R12、-[c(rwc(0)or11、-[C(R")R"]rC(0)N(R")R12、-n(r")畫[c(rWr12、-N(R")S02R12、-S02N(R11)1112-CH=NOR''、-OR11、-S(O)t-R-n(r")c(0)or12、-n(r")c(0)r12-[c(rW[c(o)or11]2、-[c(rWn(r")r12、ii,12-CCOHCXR^R^r-NfR^R12-NWHCXlOR'^r-L-R12、-[c(rWl-r1,12和-[c(rWor11、-N(Rn)C(0)N(R13)-[C(R14)R15]r-R-NKR^qCO-L-CR11^12、-L-C(0)N(R")R12;t是0至2的整數(shù)；r是0至5的整數(shù)；L選自任選取代的三元至七元碳環(huán)基、任選取代的三元至七元雜環(huán)基、任選取代的六元芳基和任選取代的六元雜芳基；R3、R4、R10、R14、R15、R16、R"和R"獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的垸基、任選取代的鹵代烷基、鹵代垸氧基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的鍵；R11、P^和R"獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的垸基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-OR17、-S(0)tR17、-[C(R14)R15]r-C(0)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(Ri4)R15]r-N(R16)C(0)N(R17)R1K、-[CXR'^R'^-I^R'^CCCOOR18、-[C(R14)R15]r-R17，P-[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)R18;或者R11或R12可以由選自的結(jié)構(gòu)來限定；其中U和V獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；且《和f選自氫、鹵素、羥基、低級酰氧基、任選取代的低級垸基、任選取代的低級垸氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基和低級全鹵代垸基;或者X'和XZ可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明還提供了式II的化合物的鹽其中T、V、X和Y獨(dú)立地選自CR4和N;Z選自CR3和N;W和W，獨(dú)立地選自CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)q和C(O);n、m和p獨(dú)立地是0至5的整數(shù)；q是0、l或2;R3、R4、R10、R14、R15、R16、R"和R"獨(dú)立地選自氫、卣素、任選取代的垸基、任選取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的鍵；R5、R6、R7、RS和W獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的垸基、任選取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代垸氧基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-(0)N(RH)R12、-P(0)[N(R")R12]2、匿S02NHC(0)R11、-N(R")S02R12、-S02N(R")R12、-NS02N(R")R12、-C(0)NHS02R'1、-CH=NOR"、-OR11、-S(O)廣R11、-N(R")R12、"^R^CCCONCR12)!^3、-N(R")C(O)OR12、-N(R")C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[QRWc^COOR11、-[C(R14)R15]r-[C(0)OR"〗2、-[CXR^R^rQCOl^R11)!^2、-[C(R")R'VN(R")R12、-[CXR^R^r-l^RUHCXR14)!^5]^12、-[C(R'4)R15]r-OR"、-NCRUHCXR'"!^",!^2、-NCR^CXCONCRUHCXR^R'l-R12、-C(OHC(R14)R15]r-N(Ri')R12、-N(R，3)C(0)-L-(R")R12、-N(R"HC(R")R"]r-L-R12、-NfR^CCC^WRUHCXR^Rlr-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-CXCOWR^R12;或者W和W可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基；t是0至2的整數(shù)；r是0至5的整數(shù)；L選自任選取代的三元至七元碳環(huán)基、任選取代的三元至七元雜環(huán)基、任選取代的六元芳基和任選取代的六元雜芳基；R11、R^和R"獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的垸基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-OR17、-S(0)tR17、-[C(R14)R15]r-C(0)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(0)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)OR18、-[C(R14)R15]r-R17禾口-[C(R")R"]r-N(R'7)C(0)R、或者R11或R12可以由選自的結(jié)構(gòu)來限定;g巾-U和V獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；且X'鄰f獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級酰氧基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級垸氧基、低級鹵代;1^基、低級鹵代烷氧基和低級全卣代垸基；或者X'和XZ可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)垸基或任選取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明還提供了式III的化合物的鹽其中V、T、X和Y獨(dú)立地選自CR4和N;Q選自NR5、0和S;Z選自CR3和N;Ri和w獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代垸氧基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-(0)N(R")R12、"P(0)[N(R")R12]2、-SC^NHqCOR11、-NfR^SCbR12、陽S02N(R")R12、畫NS02N(R")R12、-CXCONHSC^R11、-CI^NOR1^-OR11、畫s(o)t畫r11、隱n(r")r12、-n^^cxconcr1"!^3、.N(rU)C(0)OR12、-"C,12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(0)OR"、-[C(R")R"]廣[C(0)OR11]2、-[C(R")R"]rC(0)N(R")R12、-[CXR^R^r-T^R11)!^2、-[C(R14)R15]r-N(R")-[C(R14)R15]rR12、-[cxrWor11、-ncrUhcxr1,15]^12、-N(R")C(0)N(R"HC(R")R"]r-R12、-CCOHCXR^R^r-NfR11^12、-N(R")C(0)-L-(R")R12、-N^nHCXR^R^r-L-R12、-N^^qCOl^RnHCXR^R^r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和13-L-CCCOl^R11)!^2;或者R5和R6可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)垸基或任選取代的雜環(huán)烷基；t是0至2的整數(shù)；r是0至5的整數(shù)；L選自任選取代的三元至七元碳環(huán)基、任選取代的三元至七元雜環(huán)基、任選取代的六元芳基和任選取代的六元雜芳基；R3、R4、R10、R4、R15、R16、R^和R"獨(dú)立地選自氫、卣素、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的鍵；R11、R^和R。獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的垸基、鹵代垸基、鹵代垸氧基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-OR7、-S(0)tR17、-[C(R14)R15]r-C(0)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R〗8、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(0)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R")R"]r-N(R")C(0)R^或者R11或R12可以由選自的結(jié)構(gòu)來限定；其中u和v獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；且Xi和X^蟲立地選自氫、鹵素、羥基、低級酰氧基、任選取代的低級垸基、任選取代的低級烷氧基、低級鹵代垸基、低級鹵代垸氧基和低級全鹵代垸基；或者義和f可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)垸基或任選取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明還提供了式IV的化合物的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>IV其中T、X和Y獨(dú)立地選自CR4、N、NR4、S和O;U是CR"或N;V是CR4或N;R和W獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-(0)N(R")R12、-PCCOt^R11)!^2]、陽S02NHC(0)R11、-^R^SC^R12、-S02N(Ru)R12、-NS02N(R")R12、-CXCONHSC^R11、-CH=NOR"、陽OR11、-S(O)t-R11、-N(R")R12、-N(R")C(0)N(R12)R13、-NCR^CCCOOR12、-N(R")C(0)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[CXR^R^r-CCCOOR11、-[C(R'4)R"HC(0)OR11]2、-[CXR^R^CCCONCR11)!^2、-[C(R14)R15]r-N(R")R12、-[CXR^R'VNpUHCXR14)!^5]^12、-[QR^R^r-OR11、-T^R^HCXR^R^r-R12、-I^R^CCC^NCR^HCXR^R^r-R12、-C(0)-[C(R")R"]廣N(R")R12、-ISKR^CXCO-I^R11)!^2、-N^UHCXR^R^r-L-R12、-NCR^CCCONCRUHCXR^Rlr-L-R12、-[C(R")R15]r-L-R2和-L-CCCOI^R^R12;或者115和W可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基；t是0至2的整數(shù)；r是0至5的整數(shù)；L選自任選取代的三元至七元碳環(huán)基、任選取代的三元至七元雜環(huán)基、任選取代的六元芳基和任選取代的六元雜芳基；r4、r10、r14、r15、r16、r"和r'8獨(dú)立地選自氫、卣素、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基；或者r"和r"可共同形成羰基、任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；或者r"和r's可一起不存在，形成另外的鍵；r11、1112和1113獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的垸基、鹵代垸基、鹵代垸氧基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-or17、-s(0)tr17、-[c(r14)r15]r-c(0)or17、-[c(r14)r15]r-n(r17)r18、-[c(r14)ri5]r-n(r16)c(0)n(r'7)r18、-[c(r14)r15]r-n(r17)c(0)or18、-[<:(1114)1115]廣1117和-[(:(1114)1115]廣^1117)0;0)1118;或者r11或r'2可以由選自和的結(jié)構(gòu)來限定；其中U和V獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；且^和x^蟲立地選自氫、鹵素、羥基、低級酰氧基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、低級鹵代垸基、低級鹵代烷氧基和低級全鹵代垸基；或者W和f可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明還提供了式v的化合物的鹽X在TV—NN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中t、x和y獨(dú)立地選自cr4、n、nr4、s和o;U選自CR"和N;V選自CR,N;w和w，獨(dú)立地選自ch2、cr7r8、nr9、o、n(o)、s(o)q和c(o);n、m和p獨(dú)立地是0至5的整數(shù)；q是O、l或2;R3、R4、R10、R14、R15、R16、R"和R"獨(dú)立地選自氫、卣素、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的鍵；r5、r6、r7、rs和W獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代垸氧基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-(0)N(R")R12、-P(0)[N(R")RI2]2、-S02NHC(0)R"、-N^^SC^R^隱S02N(ru)r12、-NS02N(R")R12、-C(0)NHS02R11、-CH:NOR11、-OR11、隱S(0)「R"、-N(R")R12、-n(R")c(0)n(R12)R13、-N(R")C(O)OR12、-N(R")C(0)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[CXR^R'^-CCOPR11、-[C(R")R"]r-[C(0)OR11]2、-[CXR^R^rQCON"11)!^2、-[C(R")R'5]r隱N(R")R12、-[CXR^R^r-NCRUHCXR14)!^5]^12、-[CXR^R^r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、國N(R")C(0)N(R力-[C(R")R'5]r-R12、-[CXR'Wl^R^-C^CONCR11)!^2、-[C(R")'5]r-N(R!3)S(0)t-C(0)N(R")R12、-C(OHC(R14)R15]r-N(Ru)R12、-n(r'3)c(o)-l-(ru)r12、畫n(ru)-[c(r")r"]廣l-r12、-N(R")C(0)N(R")-[C(R")R'5]r-L畫R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-C(0)N(R")R1、或者rs和W可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基；t是0至2的整數(shù)；r是0至5的整數(shù)；L選自任選取代的三元至七元碳環(huán)基、任選取代的三元至七元雜環(huán)基、任選取代的六元芳基和任選取代的六元雜芳基；且R11、R。和R"獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的烷基、鹵代烷基、鹵代垸氧基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(0)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(0)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)OR18、-[C(R,R"]r-R"禾口-[C(R")R-N(RJ7)C(0)R1、或者R"或1112可以由選自的結(jié)構(gòu)來限定；射U和V獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；且xi和x^蟲立地選自氫、鹵素、羥基、低級酰氧基、任選取代的低級垸基、任選取代的低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基和低級全鹵代烷基；或者X'和XZ可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明所考慮的鹽包括通過將式I至V的任意化合物與酸性和堿性試劑結(jié)合而制備的鹽。所述鹽可以在對所述化合物進(jìn)行最終分離和純化期間制備，或者通過將游離堿形式的適當(dāng)化合物與合適的酸反應(yīng)而單獨(dú)制備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽(besylate))、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽(isethionate))、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、亞萘基磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(p-甲苯磺酸鹽)和H^—烷酸鹽(undecanoate)。同樣，本發(fā)明的18化合物中的堿性基團(tuán)可以被下述物質(zhì)季銨化甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；癸基、十二烷基、十四烷基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物。可以用于形成治療上可以接受的加成鹽的酸的實(shí)例包括諸如鹽酸、溴化氫、硫酸的無機(jī)酸，以及諸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的有機(jī)酸。也可以通過使用堿金屬或堿土金屬離子對所述化合物進(jìn)行配位以形成鹽。因此，本發(fā)明考慮式i至v的化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和,弓鹽等。在所述化合物的最終分離和純化過程中，可通過將羧基與合適的堿如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應(yīng)，或者與氨水或有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)來制備堿加成鹽。治療上可以接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁，以及無毒的季銨型陽離子如銨、四甲基鉸、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、w,二甲基苯胺、iV-甲基哌啶、W-甲基嗎啉、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、〃,二芐基苯乙胺、1-二苯羥甲胺(l-ephenamine)和7V;iV'-二芐乙烯二胺。用于形成堿加成鹽的其他代表性的有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪?？梢酝ㄟ^將鹽與堿或酸接觸并以常規(guī)方式分離母體化合物來再生所述化合物的中性形式。在廣泛的方面，本發(fā)明提供了新的鹽、其藥物組合物以及制備和使用所述鹽和組合物的方法。這些鹽具有有用的抑制或調(diào)節(jié)一氧化氮合酶的活性，并可用于治療或預(yù)防一氧化氮的合成或者過度合成成為其促使部分的疾病或病癥。這些鹽可以抑制和/或調(diào)節(jié)一氧化氮合酶的誘導(dǎo)型同工型超過一氧化氮合酶的組成型同工型。圖1說明作為鹽酸鹽(上部光譜)和氫溴酸鹽(中部和下部光譜)分離的化合物i的xrpd衍射光譜。將橫坐標(biāo)上的角度e-2e對縱坐標(biāo)上的隨機(jī)Y值進(jìn)行標(biāo)繪。圖2說明從鹽微孔篩網(wǎng)(感光板形式(plate-format)實(shí)驗(yàn)，下部光譜)和從三個(gè)放大實(shí)驗(yàn)的每一個(gè)中(上部3個(gè)光譜)作為鹽酸鹽分離的化合物2的xrpd衍射光譜。將橫坐標(biāo)上的角度e-2e對縱坐標(biāo)上的隨機(jī)y值進(jìn)行標(biāo)繪。發(fā)明詳述上述公開的一些相關(guān)的廣泛種類的化合物可以用于形成本發(fā)明的鹽。本發(fā)明還考慮化合物用于形成所述鹽的一些優(yōu)選實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中z是cW且y是N。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中t是cr4。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中x是n。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中x是cr4。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中t是n。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中x是n。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中R5、R6、R7、RS和W獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級烷基、鹵代垸基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基、低級炔基、-(O)N(R")R12、^(COP^R11)!^2]"-S02NHC(0)R"、陽N(R")S02R12、-S02N(rU)H、-c(0)NHS02R11、-ch二nor11、-or11、陽S(o)rR11、-n(r")r12、-N(R")C(0)N(R'2)R13、-NWMCOOR12、隱N(RU)C(0)R12、-[C(R")R"]r-C(0)OR11、-[qR^R^UCCCOOR11;^-[CXR^R'^-N^^R12,-[CXR^R^rQCOl^R11)!^2、-N^UHCXR^R^r-R12、匿N(RU)C(0)N(RUHC(R")R"]廣R12、-[C(R14)R15]r-R12、-N(R"HC(R!4)R"kL-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N^XXCOWR^I^qCXR^R^r-L-R12;或者R5flR6可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基；R3、R4、R10、R14、R15、R16、R"和R"獨(dú)立地選自氫、齒素、低級烷基、鹵代烷基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基和低級炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；且R"、R"和R"獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級垸基、鹵代垸基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳垸基、任選取代的雜芳基、低級烯基和低級炔基；或者R"或R^可以由選自的結(jié)構(gòu)來限定；其中U和V獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；且x^nx^蟲立地選自氫、鹵素、羥基、低級酰氧基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基和低級全鹵代烷基；或者X1和X2可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)垸基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了式n的化合物，其中R7、RS和W獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級垸基、鹵代烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基、低級炔基、-N(R")S02R12、-SCWR11)!!、-OR11、-S(O)廣R11、-N(R")R12、-N(R")C(0)N(R'2)R13、-N(Ru)C(0)R12、-[CXR^R^r-NCR11^12、-[C(R")R"]rC(0)N(R")R12、-N^UHCXR^R^r-R12、-NCRUHC^^R^r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N(R")C(0)N(RU)R"-[C(R")R"]r畫L-R'2;且RS和W獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級垸基、鹵代烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基、低級炔基、-N(R")C(0)R12、-[QR^R^r-qopR11、-[QR^R^-NCR11^12、-[CXR^R^r-QCOlSKR^Ri^tl-NCRUHqR^R^r-R12;或者115和116可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)垸基。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中f或W獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級烷基、鹵代烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基、低級炔基、-N(R")S02R12、-S02N(R")H、-OR"、-S(O)t-R11、-N(Rll)Rlz、-N(R'')C(0)N(R")R"、-NOCCCOR'2、-[QR^R^r-NCR^R12、-[CXR^R^r-CXCOlSKR^R12和在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中W是CH2且W，是NR9。本發(fā)明還提供了式II的化合物，其中m、n和p各自獨(dú)立地是0至2的整數(shù)。本發(fā)明還提供了式II的化合物，其中W選自-C(0)N(R11)1112和-[C(R,R-N(RU)R12。本發(fā)明還又提供了式II的化合物，其中V是-[C(R14)R15]r-N(R")R12。本發(fā)明還又提供了式II的化合物，其中r是2。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中R"選自氫和低級垸基。在另外的實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中R"選自氫和甲基。在另外的實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中R11是氫。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中RU是由下述結(jié)構(gòu)式來限定其中u和v獨(dú)立地是0至3的整數(shù)。在另外的實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中u和v獨(dú)立地是l或2。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中p和m是l且n是0。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中R"和R"是氫。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中R4、R5、W和111()是氫。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式ii的化合物，其中RS是甲基。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中u和v各自是1。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中t是cW且x是N。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中t和x獨(dú)立地選自CR4和N且Y選自S和O。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中T選自S和O且X和Y選自CR4和N。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中Y是N。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中X是N。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中T是S。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中V是CR4。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中R'和W獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級烷基、鹵代烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基、低級炔基、-(0)N(R")R12、-P(0)[N(R11)1112]2、-SC^NHQCOR11、-T^R^SOzR12、一S02N(R")H、-C(0)NHS02R"、畫CH-NOR11、畫OR11、隱S(O)t-R11、-N(R")R12、-N(R")C(0)N(R'2)R13、-N^UXXCOOR12、-N(Ru)C(0)R12、-[C(R,R'5]r-C(0)OR11、-[QRmKCOOR11]"-[CXRWNCR11)!^^-[CXR^R'^CCOMR11)!^2、-NWHCXRWR12、-N(rU)C(0)N(R'2)-[C(rWR12、-[C(r14)r15]r-r12、-N(R")隱[C(R")R"]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N^UXXCONCR^I^-tCXR14)!^5:^L-R12;或者R5和R6可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)垸基或任選取代的雜環(huán)烷基；R4、R10、R14、R15、R16、R"和R"獨(dú)立地選自氫、卣素、低級烷基、鹵代烷基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基和低級炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；且R11、R^和Rn獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級垸基、鹵代垸基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的雜芳基、低級烯基和低級炔基；或者R"或R^可以由選自的結(jié)構(gòu)來限定;其中U和V獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；且X'和X^蟲立地選自氫、鹵素、羥基、低級酰氧基、低級垸基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基和低級全鹵代烷基；或者乂1和X2可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明還提供式IV的化合物，其中w選自氫、鹵素、低級烷基、鹵代烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基、低級炔基、-NCR^SCbR1^-S02N(R")H、-OR1'、-S(0)「R11、-N(R")R12、-N(R")C(0)N(R12)R13、-N(R")C(0)R12、-[CXR^R^r-NfR^R12、-[C(R14)R15]rC(0)N(R")R12、-NCRUHCXR^R'SL-R12、-N(R")-[C(RI4)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(RH)C(0)N(R!2)R'3-[C(R")R'5]r-L-R12、-[CXR^R^r-NCR^-CXCONKR^R12禾口-[C(R'4)R"]「N(R!3)S(OVC(0)N(R")R'2;且R"選自氫、鹵素、低級烷基、鹵代烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基、低級炔基、-N(R")C(0)R12、隱[C(R")R'5]廣C(0)OR11、-[QR^R^r-NCR11)!^2,-[(XR^R^rCXCONCR11)!^2和隱N(R")-[C(R")R。]r-R12，本發(fā)明還又提供了式IV的化合物，其中R'選自氫、鹵素、低級烷基、鹵代烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基、低級炔基、-N(R")S02R12、-S02N(R")H、-OR11、-S(O)t-R11、-n(ru)r12、-ncr^ccconcr^r1^畫N(rU)C(0)R12、-[c(r14)r15]r-n(ru)r12、-[C(R")R"]r-C(0)N(R")R12、-N(R")-[C(R")R"]r-R12、-[C(R")R"]r-N(R^)-C(0)N(R")R12和-[C(R")R"]r-N(R。)S(0)t-C(0)N(RU)R12。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中u是n。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中R'選自-[CXR^R^r-N^11^12、-[CXR^R^-qCON"11)!^2、-[CXR^R^r-NCR^-CCCONCR^R12和-[C(R")R"]r-N(Ri3)S(0)t-C(0)N(R")R12。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中r^選自NH2和雜芳基，或者由下列結(jié)構(gòu)式之一來限定其中-U和V獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；且X^QXS選自氫、鹵素、羥基、低級酰氧基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代垸基、低級鹵代烷氧基和低級全鹵代烷基；或者X和XS可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基。在另外的實(shí)施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中x,和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級卣代烷基、低級鹵代垸氧基和低級全鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中119是-[c(rWn(r")r12。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中1112由下面的結(jié)構(gòu)式來限定且u和v獨(dú)立地是1或2。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中r"和r"都是氫。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中W選自氫和低級垸基。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中r"是氫或甲基。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中W是甲基。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中r1q、r"和R4是氫，且u和v是l。25在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中Y和X是N，T是S，且V是CR4。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中T和X獨(dú)立地選自CR4和N，且Y選自S和O。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中T選自S和O，且X和Y獨(dú)立地選自CR4和N。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中Y是N。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中X是N。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中T是S。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中V是CR4。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中Y是CR4。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中R5、R6、R7、RS和W獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級垸基、鹵代烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基、低級炔基、-C(O)N(R")R12、-PCOX^P^R12]"-S02NHC(0)R11、-NCR^SOsR1^-S02N(R")H、-CCCONHSC^R1^-CH=NOR"、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R")R12、-N(R")C(0)N(R12)！113、-N(R")C(O)OR12、-NCR^CXCOR12、陽[C(R")R"]廣C(0)OR11、-[QR^R^r-fQCOOR11;^-[CXR^R'SL-NCR11)!^2,-[CXR^R^rCCOMR^R12、陽N(R")畫[C(R")R"]r陽R12、-NCR^CXOMR^HCXR'WR12、-[C(R14)R15]r-R12、-NCRnHCXR^R^r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-NfR^qCON^^R^tCXR^Rlr-L-R12;或者R5和R6可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)垸基或任選取代的雜環(huán)烷基；R3、R4、R10、R14、R15、R16、R"和R"獨(dú)立地選自氫、卣素、低級烷基、鹵代烷基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基和低級炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；且R11、R"和RU獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級烷基、鹵代烷基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的雜芳基、低級烯基和低級炔基；或者R"或R"可以由選自的結(jié)構(gòu)來限定；g巾U和V獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；且xi和f獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級酰氧基、低級垸基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基和低級全鹵代烷基；或者X1和X2可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)垸基或任選取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明還提供了式V的化合物，其中R7、RS和W獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級垸基、鹵代垸基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基、低級炔基、-c(。)n(r11)1112、匿[c(rWn(r")r12、-n(r")S02r12、-sc^r1,匿or11、-S(O)t-R11、-N(R")R12、-N(RU)C(0)N(R12)1113、-N^UXXOPR12、-NCRnHQR^R^r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和RS和W獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級烷基、鹵代垸基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基、低級炔基、-OR11、-S(O)廣R11、陽N(R")R12、-NWXXOPR12、-[C(R14)R15]r-C(0)ORu、-[CXR^R^r-NCR^R12、-[CXR^R^rCCC^N^^R12和-N^UHCXR14)!^5]^12;或者RS和W可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)垸基或任選取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明還又提供了式V的化合物，其中117和尺9獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級垸基、鹵代垸基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、低級烯基、低級炔基、-N(RU)S02R'2、-S02N(RH)H、-OR"、-S(0)t-R11、-N(R")R12、誦N(R")C(0)N(R12)1113、.N(R")C(0)R12、-[CXR^R^r-NfR^R^在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中R12由下述結(jié)構(gòu)式來限定:其中U和V獨(dú)立地是0至3的整數(shù)。本發(fā)明還提供了式V的化合物，其中U和V獨(dú)立地是1或2。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中R"選自氫和低級垸基。本發(fā)明還提供了式V的化合物，其中RU選自氫和甲基。本發(fā)明還又提供了式V的化合物，其中RS是甲基。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中U是N，W是CH2且W，是CR7r8。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中U是CR4，W是CH2且W，是NR9。本發(fā)明還提供了式V的化合物，其中R8選自-C(0)N(R")R12和-[C(R14)R15]r-N(Rn)R12。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中R"和R"是氫。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中r是l至3。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中W是氫。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中RS選自氫、-or11、-scovr^-ncr11)!^在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中R"是氫或甲基。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中1112由下述結(jié)構(gòu)式來限定且u和v獨(dú)立地是l或2。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中RA和W是氫。本發(fā)明的每種鹽都可以從式I至V的任意化合物的制備制得。式I至V的任意化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的任何方法合成或獲得。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)在美國申請公布US2005/0116515A1中詳細(xì)描述的方法制備式I至V的任意化合物，本文將其內(nèi)容整體引入作為參考。通過任何方法制備的式I至V的任意化合物可以與適當(dāng)?shù)乃?純的或在合適的惰性溶劑中)接觸，以得到本發(fā)明的鹽形式。如以下實(shí)施例中列舉的，以多種鹽形式制備了一些化合物，且本發(fā)明提供這些鹽。本領(lǐng)域中存在許多熟知技術(shù)用于制備鹽，本發(fā)明沒有限制地考慮這些方法。在下述實(shí)施例8和9中描述的兩種方案用于初步篩選大約30種酸在制備鹽中的適宜性。許多酸產(chǎn)生適于本發(fā)明的化合物的鹽形式的特別重要的樣品。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本文公開的化合物的鹽，其中所述鹽選自乙酸鹽、己二酸鹽、L-抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽(besylate))、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、l-羥基-2-萘甲酸鹽(l-hydroxy-2-napthoate)、對羥基苯甲酸鹽、馬來酸鹽、L-馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(甲磺酸鹽(mesylate))、煙酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸(tosylate))、焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、L-(+)酒石酸鹽、DL-酒石酸鹽和三氟乙酸鹽。在另外的實(shí)施方案中，所述鹽會選自本文公開的化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、羥乙酸鹽、草酸鹽、延胡索酸鹽和磷酸鹽。在某些實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的鹽包括本文公開的化合物的鹽酸鹽、乙酸鹽和己二酸鹽。在另外的實(shí)施方案中，最優(yōu)選的是乙酸鹽。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式I至V的任意化合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述式選自式II和式IV。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述式是式II。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述化合物是化合物l。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述鹽選自鹽酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽和馬尿酸鹽。在其他實(shí)施方案中，所述式是式IV。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述化合物是化合物2。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述鹽選自鹽酸鹽、乙酸鹽和己二酸鹽。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述鹽是化合物2的己二酸±卜本發(fā)明還提供了iV，-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-AH3-咪唑-l-基-[1，2,4]噻二唑-5-基)#甲基-丙烷-1，3-二胺的鹽。本發(fā)明還提供了W'-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-1(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-^-甲基-丙垸-l，3-二胺乙酸鹽。本發(fā)明還提供了A/"，-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l-基-[l,2,4]噻二唑-5-基)-A^甲基-丙烷-l,3-二胺鹽酸鹽。本發(fā)明還提供了,-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-A43-咪唑-l-基-[l,2,4]噻二唑-5-基)#甲基-丙垸-1，3-二胺己二酸鹽。在本文公開的鹽中，許多性質(zhì)將更理想的鹽與不太理想的鹽區(qū)分開來。一種這樣的性質(zhì)是用其形成或純化鹽的便捷性(readiness)。另一這樣的性質(zhì)是給定的鹽化合物隨時(shí)間的穩(wěn)定性；即其對降解、氧化、聚合等的抗性。吸濕性是化合物隨時(shí)間的穩(wěn)定性的一個(gè)有用的早期指示。另一這樣的性質(zhì)是給定鹽的溶解度。通常，理想的鹽會易于溶解在模擬血漿或其他生理?xiàng)l件的緩沖液或水溶液中。本發(fā)明還提供了本文公開的化合物的鹽，其被配制用于局部給藥。本發(fā)明還提供了本文公開的化合物的鹽，其用作藥物。本發(fā)明還提供了本文公開的化合物的鹽，其可以用于治療或預(yù)防iNOS介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明還提供了在患者中獲得效應(yīng)的方法，其包括向患者給藥本文公開的治療有效量的化合物的鹽，其中所述效應(yīng)選自抑制iNOS和治療iNOS-介導(dǎo)的疾病。在某些實(shí)施方案中，所述疾病選自炎癥、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后疼痛和眼部疾病。本發(fā)明還提供了iNOS抑制劑的鹽。本發(fā)明提供了式I至V的任意化合物的特定藥學(xué)可接受的鹽、NOS特別是iNOS的有效抑制劑，其對于治療或預(yù)防與炎癥和疼痛相關(guān)的病癥和紊亂具有特別的效用。本發(fā)明的鹽可用于治療一氧化氮合酶介導(dǎo)的疾病、紊亂和病癥，特別適于作為一氧化氮合酶二聚化的抑制劑。本發(fā)明的鹽用于治療患有神經(jīng)病或炎性疼痛的患者，例如反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良/灼痛(神經(jīng)損傷)、外周神經(jīng)病(包括糖尿病性神經(jīng)病)、頑固性癌痛、復(fù)雜的區(qū)域疼痛綜合征和受壓性神經(jīng)病變(腕管綜合征)。這些鹽還用于治療與急性帶狀皰疹(帶狀皰疹)相關(guān)的疼痛、皰疹后神經(jīng)痛(PHN)，以及相關(guān)的疼痛綜合征例如眼部疼痛。這些鹽還用作治療疼痛如手術(shù)止痛的止痛藥，或者作為治療發(fā)燒的解熱藥。疼痛適應(yīng)證包括但不限于包括心臟手術(shù)在內(nèi)的各種手術(shù)方法的術(shù)后疼痛、牙痛/拔牙、癌癥引起的疼痛、肌肉痛、乳腺痛、皮膚損傷引起的疼痛、下腰痛、多種病因的頭痛包括偏頭痛等。所述鹽還用于治療疼痛相關(guān)的紊亂例如觸覺異常性疼痛和痛覺過敏。疼痛可以是體因性的(傷害性的或神經(jīng)病的)、急性的和/或慢性的。本發(fā)明的一氧化氮二聚化抑制劑還用于傳統(tǒng)上要給藥NSAID、嗎啡或芬太尼鴉片制劑和/或其他阿片類鎮(zhèn)痛藥的病癥。此外，本發(fā)明的鹽可以用于治療或預(yù)防需要延長鴉片制劑鎮(zhèn)痛藥的患者中的鴉片制劑耐受性，和服用苯并二氮草的患者中的苯并二氮草耐受性以及其他成癮性行為，例如尼古丁成癮、酒精成癮和飲食紊亂。而且，本發(fā)明的鹽和方法用于治療或預(yù)防藥物戒斷綜合征，例如治療或預(yù)防鴉片制劑、酒精或煙草成癮的戒斷綜合征。此外，本發(fā)明的鹽可用于治療胰島素抵抗以及通常與放大的炎癥信號相關(guān)的其他代謝紊亂如動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明包括使用新的選擇性iNOS抑制劑來治療或預(yù)防呼吸性疾病或病癥的治療方法，其包括應(yīng)用于預(yù)防和治療呼吸性疾病或病癥的藥物的治療方法，所述呼吸性疾病或病癥包括包括過敏原誘導(dǎo)的哮喘、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的哮喘、污染誘導(dǎo)的哮喘、感冒誘導(dǎo)的哮喘以及病毒誘導(dǎo)的哮喘的哮喘病癥；包括氣流正常的慢性支氣管炎、氣道阻滯的慢性支氣管炎(慢性阻滯性支氣管炎)、肺氣腫、哮喘性支氣管炎以及大皰病的慢性阻滯性肺病；以及其他涉及炎癥的肺病，包括細(xì)支氣管擴(kuò)張性囊纖維化、飼鴿者疾病(pigeonfancier'sdisease)、農(nóng)民肺、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、吸出性或吸入性損傷、肺部內(nèi)的脂肪栓塞、肺部的酸中毒炎癥、急性肺水腫、急性高山病、急性肺性高血壓、新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、圍產(chǎn)期吸入綜合征、肺透明膜病、急性肺血栓栓塞、肝素-精蛋白反應(yīng)、敗血癥、哮喘持續(xù)狀態(tài)(statusasthamticus)禾口缺氧。本發(fā)明的鹽還用于治療炎癥和相關(guān)病癥。本發(fā)明的鹽用作抗炎藥，其額外的益處是具有顯著較少的有害副作用。所述鹽用于治療關(guān)節(jié)炎，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年型關(guān)節(jié)炎、急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸病性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和化膿性關(guān)節(jié)炎。所述鹽還用于治療骨質(zhì)疏松以及其他相關(guān)的骨疾。這些鹽還可以用于治療胃腸道病癥例如反流性食管炎、腹瀉、炎性腸病、克羅恩氏病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎。所述鹽還可以用于治療肺部炎癥，例如與病毒感染和囊性纖維化有關(guān)的。此外，本發(fā)明的鹽還單獨(dú)或與傳統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)劑組合用于器官移植患者。而且，本發(fā)明的鹽用于治療瘙癢和白癜風(fēng)(vitaligo)。本發(fā)明的鹽還用于治療諸如下列疾病中的組織損傷血管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、霍奇金病、硬皮病(sderodoma)、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、包括重癥肌無力的神經(jīng)肌肉接頭病、白質(zhì)疾病(whitematterdisease)包括多發(fā)性硬化癥、結(jié)節(jié)病、腎炎、腎病綜合征、白塞氏綜合征(Behcet'ssyndrome)、多肌炎、牙齦炎、牙周炎(periodontist超敏感性、創(chuàng)傷后出現(xiàn)的腫脹、包括心肌缺血、心血管缺血和心臟停搏繼發(fā)的缺血等局部缺血。本發(fā)明的鹽還用于治療神經(jīng)系統(tǒng)的某些疾病和紊亂。其中一氧化氮抑制是有用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括包括阿爾茨海默氏病的皮質(zhì)性癡呆、中風(fēng)導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，局部缺血包括大腦缺血(局灶性缺血、血栓性中風(fēng)和全心缺血(例如繼發(fā)于心臟停搏的))，以及創(chuàng)傷。其中一氧化氮抑制是有用的神經(jīng)變性疾病包括疾病例如缺氧、低血糖癥、癲癇癥以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)創(chuàng)傷(如脊髓和頭部損傷)的情況、高壓氧驚厥和中毒中的祌經(jīng)變性或神經(jīng)壞死、癡呆例如早老性癡呆和AIDS相關(guān)的癡呆、惡病質(zhì)、西登哈姆舞蹈病、亨廷頓病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、科爾薩科夫病(Korsakoff'sdisease)、與腦血管病變相關(guān)的癡愚、睡眠障礙、精神分裂癥、抑郁癥、與經(jīng)前綜合征(PMS)相關(guān)的抑郁癥或其他癥狀，以及焦慮癥。此外，本發(fā)明的鹽也用于抑制從L-精氨酸生產(chǎn)NO，包括與多種藥物誘導(dǎo)的與膿毒性的和/或中毒的出血性休克相關(guān)的全身性低血壓；使用細(xì)胞因子如TNF、IL-l和IL-2進(jìn)行的治療；以及作為在移植治療中的短期免疫抑制的佐劑。這些鹽也可用于治療變應(yīng)性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內(nèi)毒素性休克綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明的鹽還有利地治療其他疾病或病癥，包括預(yù)防或治療癌癥，所述癌癥諸如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、宮頸癌和皮膚癌。本發(fā)明的鹽可以用于治療或預(yù)防瘤形成，所述瘤包括但不限于腦癌、骨癌、白血病、淋巴瘤，例如基底細(xì)胞癌的上皮細(xì)胞衍生的瘤(上皮癌)、腺癌、例如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌和胃癌等的胃腸癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌和例如扁平細(xì)胞和基底細(xì)胞癌等皮膚癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌以及其他已知影響全身上皮細(xì)胞的癌癥。所述腫瘤的形成可以選自胃腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌以及例如鱗狀細(xì)胞和基底細(xì)胞癌等的皮膚癌。所述鹽和方法還可用于治療放射療法產(chǎn)生的纖維化。所述鹽和方法可用于治療患有腺瘤性息肉的個(gè)體包括患有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的個(gè)體。此外，所述鹽和方法可用于預(yù)防在有FAP風(fēng)險(xiǎn)的患者中形成息肉。本發(fā)明的這些鹽可以用于治療眼部疾病例如青光眼、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)退化、眼缺血、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、眼恐光癥以及與眼組織急性損傷相關(guān)的炎癥和疼痛。具體地，所述鹽可用于治療青光眼視網(wǎng)膜病和/或糖尿病視網(wǎng)膜病。所述鹽可用于治療術(shù)后炎癥或疼痛例如源自諸如白內(nèi)障手術(shù)和屈光手術(shù)的眼科手術(shù)。而且，本發(fā)明的鹽可以用于治療經(jīng)期痙攣、痛經(jīng)、早產(chǎn)分娩、肌腱炎、滑囊炎、如銀屑病、濕疹、燒傷、曬斑、皮炎等的皮膚相關(guān)的病癥、胰腺炎、肝炎等。本發(fā)明的鹽通過抑制一氧化氮而提供優(yōu)點(diǎn)的其他病癥包括糖尿病(I型或II型)、充血性心力衰竭、心肌炎、動(dòng)脈粥樣硬化和主動(dòng)脈瘤。本發(fā)明的鹽也可用于綜合療法，部分或全部地替代其他常規(guī)的抗炎療法，例如與類固醇、NSAIDs、COX-2選擇性抑制劑、5-脂加氧酶抑制齊U、LTB4拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑合用。當(dāng)與抗菌劑或抗病毒劑聯(lián)合治療時(shí)，本發(fā)明的鹽也可用于防止組織損傷。除了用于人類治療外，這些鹽也用于獸用治療伴侶動(dòng)物、外來動(dòng)物(exoticanimal)和農(nóng)場動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物、嚙齒類動(dòng)物等。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗和貓。本發(fā)明的鹽，既可以未加工的化學(xué)品給藥，也可作為藥物制劑提供。33因此，本發(fā)明提供了一種藥物制劑，其包含式I至V的任意化合物的鹽或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，以及其一種或多種藥學(xué)可接受的載體和任選的一種或多種其他治療成分。所述載體必須是"可接受的"，從意思上說是與制劑的其他成分相容并對其接受者無害的。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選的給藥途徑。任何已知的技術(shù)、載體和賦形劑都可作為合適的和作為本領(lǐng)域已知的來使用；例如在Remington'sPharmaceuticalSciences中的。本發(fā)明的藥物組合物可按其自身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、包糖衣、研磨、乳化、包囊、包封或壓制方法。所述制劑包括那些適宜口服、非經(jīng)腸的(包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和髓內(nèi))、腹膜內(nèi)、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、直腸和局部(包括皮膚、口腔、舌下和眼內(nèi))給藥，但最適宜的途徑取決于例如接受者的病癥和疾病。所述制劑可方便地呈現(xiàn)為單位劑型，并可通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。所有的方法都包括將本發(fā)明的鹽或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物("活性成分")與組成一種或多種助劑的載體相結(jié)合的步驟。一般而言，所述制劑是這樣制備的通過將活性成分與液體載體或精細(xì)分散的固體載體或者兩者均勻地且緊密地結(jié)合，然后，必要時(shí)將產(chǎn)品成型為期望的制劑。適于口服給藥的本發(fā)明的制劑可作為分散單元如膠囊、扁囊劑或片劑，每種都含有預(yù)定量的活性成分；作為散劑或顆粒劑；作為含水或不含水液體中的溶液劑或混懸劑；作為或者水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑呈現(xiàn)?；钚猿煞忠部沙尸F(xiàn)為丸劑、藥糖劑或糊劑?？煽诜褂玫乃幬镏苿┌ㄆ瑒?、明膠制成的推入配合式(push-fit)膠囊劑、以及明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的軟密封膠囊劑?？扇芜x地與一種或多種助劑通過壓制或成模來制備片劑?？赏ㄟ^在適宜的機(jī)器中壓制任選地與粘合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動(dòng)形式如散劑或顆粒劑的活性成分來制備壓制片?？赏ㄟ^在合適的機(jī)器中將惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀鹽的混合物模塑來制備模制片。所述片劑可任選地被包衣或壓痕，并可為提供其中活性成分緩慢或控制釋放進(jìn)行配制。所有口服給藥的制劑都應(yīng)當(dāng)以適于這樣給藥的劑量。所述推入配合式膠囊劑可含有活性成分，其與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂，以及任選的穩(wěn)定劑進(jìn)行混合。在軟膠囊劑中，活性鹽可溶解或懸浮于適宜的液體中，例如脂肪油、液體石蠟或液態(tài)聚乙二醇。此外，可添加穩(wěn)定劑。為錠芯提供適宜的包衣。為此，可使用濃縮的糖溶液，其可任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯垸酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液以及適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？蓪ζ瑒┗蝈V劑包衣添加染料或顏料，以鑒別或表征不同劑量。所述鹽可被配制以用于通過注射如推注或連續(xù)輸注非經(jīng)腸給藥。用于注射的制劑可按單位劑型存在，例如添加有防腐劑的安瓿瓶或多劑量容器。所述組合物可采用例如在含油或含水載體中的混懸液、溶液或乳液形式，且可含有制劑用物質(zhì)(formulatoryagents)如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。所述制劑可存在于單位劑量或多劑量的容器中，例如密封的安瓿和藥瓶中，且可按粉末形式或在冷凍干燥(凍干)條件下貯藏，僅需要在使用前即刻添加無菌液體載體，例如鹽水或無菌無熱原水?？蓮纳鲜龇N類的散劑、顆粒劑和片劑制備即用型注射溶液劑和混懸劑。用于非經(jīng)腸給藥的制劑包括活性鹽的含水和非水(油性)無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使所述制劑與打算接受者的血液等滲的溶質(zhì)；含水和非水無菌混懸劑，其可包含助懸劑和增稠劑。適宜的親脂溶劑或載體包括脂肪油如芝麻油，或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酸酯)，或脂質(zhì)體。含水注射混懸劑可含增加所述混懸劑粘度的物質(zhì)例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，所述混懸劑也可含有適宜的穩(wěn)定劑或增加所述鹽的溶解度以制備高濃度溶液劑的試劑。除了上述制劑外，所述鹽也可被配制成儲庫(depot)制劑。這樣的長效制劑可通過植入(例如皮下或肌內(nèi)植入)或通過肌內(nèi)注射進(jìn)行給藥。因此，例如，所述鹽可用適宜的聚合或疏水材料(例如在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂、或難溶性衍生物例如作為難溶性鹽進(jìn)行配制。對于口腔或舌下給藥，所述組合物可以采用常規(guī)方式制備的片劑、錠劑、軟錠劑或凝膠劑。這樣的組合物可包含調(diào)味基如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性成分。所述鹽也可配制成直腸用組合物如栓劑或滯留型灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯類。本發(fā)明的鹽也可局部給藥，即非全身給藥。這包括將本發(fā)明的式I至V的任意化合物的鹽外用于表皮或口腔以及將這樣的鹽滴入耳、眼和鼻，以使得所述鹽不會顯著地進(jìn)入血流中。相反，全身給藥是指口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和肌內(nèi)給藥。適于局部給藥的制劑包括適于通過皮膚滲透至炎癥部位的液體或半液體制劑，例如搽劑、洗劑、乳膏劑、軟膏劑或糊劑，和適于向眼、耳和鼻給藥的滴劑。對于局部給藥，所述活性成分可占制劑重量的0.001%至10%(W/W)，例如占制劑重量的1%至2%(W/W)。然而，其可占制劑的高達(dá)10%(w/w)，但優(yōu)選小于5%(w/w)，更優(yōu)選0.1%至1%(w/w)。根據(jù)本發(fā)明的洗劑包括那些適合向皮膚和眼施用的。洗眼劑可包含任選地含有殺菌劑的無菌水溶液，并可通過類似于制備滴劑的那些方法來制備。施用至皮膚的洗劑或搽劑還可包含快速干燥和冷卻皮膚的試劑(例如乙醇或丙酮)和/或例如甘油的保濕劑，或者如蓖麻油或花生油等油。根據(jù)本發(fā)明的乳膏劑、軟膏劑或糊劑是活性成分的半固體制劑，其用于外用。它們可通過借助合適的機(jī)器，將活性成分以精細(xì)分散的或粉末化的形式，單獨(dú)地或者在含水或非水流體的溶液或懸浮液中與油脂或非油脂基質(zhì)混合制得。所述基質(zhì)可包括烴類，如硬石蠟、軟石蠟或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿劑；天然來源的油，如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如硬脂酸或油酸，以及醇如丙二醇或大粒凝膠。所述制劑可結(jié)合任何適宜的表面活性劑，例如陰離子型、陽離子型或非離子型表面活性劑，如山梨聚糖酯或其聚氧乙烯衍生物。還可以包括助懸劑，例如天然樹膠、纖維素衍生物或者無機(jī)材料如硅石(silicaceoussilcas)，以及還可包括其他成分如羊毛脂。根據(jù)本發(fā)明的滴劑可包括無菌含水溶液或懸浮液或者油性溶液或懸浮液，并可通過將活性成分溶于適宜的殺菌劑和/或殺真菌劑和/或任何其他適宜的防腐劑的水溶液中制備，并優(yōu)選包括表面活性劑。然后可通過過濾澄清所得溶液，將其轉(zhuǎn)移至合適的容器，所述容器隨后密封并用高壓蒸汽滅菌或維持在98100'C半小時(shí)進(jìn)行滅菌。或者，可通過過濾對所述溶液滅菌，并通過無菌技術(shù)轉(zhuǎn)移至容器。適于滴劑中包含的殺菌劑和殺真菌劑的實(shí)例是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002%)、苯扎氯銨(0.01%)和醋酸氯己定(0.01%)。用于制備油性溶液的適宜溶劑包括甘油、稀乙醇和丙二醇。36用于口內(nèi)局部給藥例如含服或舌下給藥的制劑包括錠劑，其包含在例如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠等調(diào)味基中的活性成分；和軟錠劑，其包含在例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的基質(zhì)中的活性成分。對于吸入給藥，根據(jù)本發(fā)明的鹽可方便地從吹入器、加壓噴霧包或其他遞送氣霧噴霧的常規(guī)方式遞送。加壓包可包括適宜的推進(jìn)劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙垸、二氧化碳或其他適宜的氣體。對于加壓氣霧劑，可通過提供閥遞送計(jì)量量來確定單位劑量?；蛘?，對于吸入或吹入給藥，根據(jù)本發(fā)明的鹽可采用干粉組合物的形式，例如鹽與適宜的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。所述粉末組合物可按單位劑量形式，例如以膠囊劑、藥罐(cartridge)、明膠包裝或泡罩包裝(blisterpack)的形式，借助吸入器或吹入器來給藥粉末。優(yōu)選的單位劑量制劑是指含有活性成分的有效劑量或者其適當(dāng)部分的那些，如下所述。應(yīng)當(dāng)理解的是，除了上述特別提到的成分外，考慮到所述制劑的類型，本發(fā)明的制劑可包含現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)的其他物質(zhì)，例如適于口服給藥的物質(zhì)可包括調(diào)味劑。本發(fā)明的化合物可按每日0.1mg/kg至500mg/kg的劑量口服或注射給藥。成人的劑量范圍通常為5mg/日至2g/日。片劑或者以離散單元提供的其他劑型可以方便地含有在這樣的劑量或多個(gè)這樣的劑量下有效的本發(fā)明的鹽的量，例如含有5mg至500mg，通常大約10mg至200mg的單元?？膳c載體材料結(jié)合以生成單劑型的活性成分的量會根據(jù)治療的宿主和特定的給藥模式而變化。本發(fā)明的鹽可按不同模式給藥，例如口服、局部或通過注射。對患者給藥的精確量是巡診醫(yī)生的職責(zé)。對任何特定患者的具體劑量水平取決于許多因素，包括所用特定鹽的活性、患者的年齡、體重、基本健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)問、給藥途徑、排泄率、聯(lián)合用藥、待治療的明確疾病，以及適應(yīng)證或待治療病癥的嚴(yán)重性。給藥途徑還可根據(jù)病癥及其嚴(yán)重性而改變。在某些情況下，可適當(dāng)?shù)貙⒅辽僖环N本文描述的鹽與另一治療劑聯(lián)合給藥。僅作為舉例，如果接受本文所述鹽中的一種后，患者所經(jīng)歷的副作用之一是高血壓，那么將抗高血壓藥與初始治療劑聯(lián)合給藥可能是合適的。或者，僅作為舉例，本文所述鹽中的一種的治療功效可通過給藥輔劑(即:輔劑本身僅具有非常小的治療益處，但是與另一治療劑聯(lián)合時(shí)，提高了對患者的整體治療益處)而提高?；蛘撸瑑H作為舉例，通過將本文所述鹽中的一種與另一種也具有治療益處的治療劑(也包括治療方案)聯(lián)合給藥，可提高患者所經(jīng)歷的益處。僅作為舉例，在涉及給藥本文所述鹽中的一種來治療糖尿病時(shí)，也對患者提供用于糖尿病的另一種治療劑，這樣可導(dǎo)致提高治療益處。在任何情況下，無論正被治療的是何種疾病、紊亂或疾患，患者所經(jīng)歷的整體益處可簡單地為兩種治療劑的加和，或者患者可能經(jīng)歷協(xié)同的益處?？赡艿穆?lián)合治療的特定的、非限制性的實(shí)例包括使用本發(fā)明的鹽以及:a)皮質(zhì)類甾醇，包括二丙酸倍他米松(增強(qiáng)型和非增強(qiáng)型)、倍他米松戊酸酯、丙酸氯倍他索、雙醋二氟拉松、丙酸鹵倍他索、安西奈德、地塞米松(dexosimethasone)、月夫輕松(fluocinoloneacetononide)、酉昔酸氟輕松、卣輕松(halocinonide)、氟可托龍新戊酸酉旨(clocortalonepivalate)、去羥米松(dexosimetasone)和氟氫縮松(flurandrenalide);b)非甾體抗炎藥，包括雙氯芬酸、酮洛芬和吡羅昔康；c)肌松劑及其與其他藥物(包括環(huán)苯扎林、巴氯芬、環(huán)苯扎林/利多卡因、巴氯芬/環(huán)苯扎林，以及環(huán)苯扎林/利多卡因/酮洛芬)的組合；d)麻醉劑及其與其他藥物(包括利多卡因、利多卡因/脫氧-D-葡萄糖(抗病毒藥)、丙胺卡因和EMLA乳膏劑[局部麻醉藥的低共熔混合物(利多卡因2.5%和丙胺卡因2.5%;—種乳劑，其中油相是l:l重量比的利多卡因與丙胺卡因的低共熔混合物。這種共熔混合物具有低于室溫的熔點(diǎn)，因這此兩種局部麻醉藥是以液態(tài)油而以非晶體存在)])的組合；e)祛痰藥及其與其他藥物(包括愈創(chuàng)甘油醚以及愈創(chuàng)甘油醚/酮洛芬/環(huán)苯扎林)的組合；f)抗抑郁藥，包括三環(huán)類抗抑郁藥(例如阿米替林、多慮平、地昔帕明、丙咪嗪、阿莫沙平、氯米帕明、去甲替林和普羅替林)、選擇性5-羥色胺/去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑包括(例如度洛西汀和米氮平)，以及選擇性去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(例如尼索西汀、馬普替林和瑞波西汀)、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(例如氟西汀和氟伏沙明)；g)抗驚厥藥及其組合，包括加巴噴丁、卡馬西平、非爾氨酯、拉莫三嗪、托吡酯、噻加賓、奧卡西平、卡馬西平(carbamezipine)、唑尼沙胺、美西律、加巴噴丁/可樂定、加巴噴丁/卡馬西平和卡馬西平/環(huán)苯扎林；h)抗高血壓藥，包括可樂定；i)阿片樣物質(zhì)，包括洛哌丁胺、曲馬多、嗎啡、芬太尼、羥可酮、左啡諾和布托啡諾；j)局部抗刺激藥，包括薄荷醇、冬青油、樟腦、桉樹油和松節(jié)油；k)局部用大麻酚類物質(zhì)，包括選擇性和非選擇性CB1/CB2配體；以及其他藥物如辣椒辣素。在任何情況下，多種治療劑(其中至少一種是本文所述的式I至V的化合物的鹽)可按任何順序或者甚至同時(shí)給藥。如果是同時(shí)給藥，所述多種治療劑可按單個(gè)、一體的形式、或者以多倍形式(僅作為舉例，以單個(gè)藥丸或以兩個(gè)分開的藥丸)。治療劑之一可按多個(gè)劑量給出，或者兩種治療劑均可按多個(gè)劑量給出。如果不是同時(shí)給藥，則多個(gè)劑量之間的時(shí)間可以是從幾分鐘至四周范圍內(nèi)的任何時(shí)間。在本說明書中使用的下列術(shù)語具有所指示的含義本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"?；?是指連接到烯基、垸基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)或者連接到羰基的原子是碳的任何其他基團(tuán)的羰基。"乙酰基"是指-C(0)CH3基團(tuán)。?；睦影柞；?、垸酰基和芳?；Ｐg(shù)語"酰氨基"包括用?；〈陌被?。"酰氨基"的實(shí)例是乙酰氨基(CH3C(0)NH-)。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"烯基"是指直鏈或支鏈烴基，其具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵且含有2至20個(gè)碳原子，優(yōu)選2至6個(gè)碳原子。亞烯基是指在兩個(gè)或更多個(gè)位置連接的碳碳雙鍵系統(tǒng)，例如亞乙烯基IX-aH^CH-:)，(-C::C-)]。適當(dāng)?shù)南┗膶?shí)例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"烷氧基"是指烷基醚基團(tuán)，其中術(shù)語烷基如下文所定義。適當(dāng)?shù)嫩鸦鶊F(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"烷氧基烷氧基"是指通過另一烷氧基連接到母體分子基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)烷氧基。實(shí)例包括乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基乙氧基、乙氧基戊氧基乙氧基乙氧基等。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"垸氧基烷基"是指通過烷基連接到母體分子基團(tuán)的烷氧基。術(shù)語"垸氧基垸基"還包括具有連接到垸基的一個(gè)或多個(gè)烷氧基的烷氧基烷基，即形成單烷氧基烷基和雙烷氧基垸基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"烷氧基羰基"是指通過羰基連接到母體分子基團(tuán)的烷氧基。這樣的"烷氧基羰基"的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。術(shù)語"垸氧基羰基烷基"包括具有取代至垸基的如上文定義的"垸氧基羰基"的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷氧基羰基烷基是"低級垸氧基羰基垸基"，其具有連接至1至6個(gè)碳原子的如上文定義的低級烷氧基羰基。這樣的低級烷氧基羰基烷基的實(shí)例包括甲氧基羰基甲基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"烷基"是指直鏈或支鏈烷基，其含有1至20(包括20)個(gè)碳原子，優(yōu)選1至10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子。如本文所定義，垸基可任選地被取代。垸基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基(noyl)等。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"亞垸基(alkylene)"是指衍生自直鏈或支鏈飽和烴類、在兩個(gè)或多個(gè)位置連接的飽和脂肪族基團(tuán)，如亞甲基(-CH2-)。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"垸基氨基"是指通過垸基連接到母體分子基團(tuán)的氨基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"烷基氨基羰基"是指通過羰基連接到母體分子基團(tuán)的烷基氨基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括N-甲氨基羰基和N,N-二甲基羰基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"烷基羰基"和"烷?；?是指通過羰基連接到母體分子基團(tuán)的烷基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括甲基羰基和乙基羰基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"亞烷基(alkylidene)"是指烯基，其中碳碳雙鍵的一個(gè)碳原子屬于該烯基所連接的基團(tuán)。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"烷基亞磺酰基"是指通過亞磺?；B接到母體分子基團(tuán)的烷基。烷基亞磺酰基的實(shí)例包括甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、丁基亞磺?；图夯鶃喕酋；?。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"烷基磺酰基"是指通過磺?；B接到母體分子基團(tuán)的烷基。烷基亞磺酰基的實(shí)例包括甲磺?；?、乙磺?；?、叔丁基磺?；取１疚膯为?dú)或組合使用的術(shù)語"烷硫基"是指烷基硫醚(R-S-)基團(tuán)，其中術(shù)語烷基如上所定義。適宜的烷基硫醚基團(tuán)的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、乙氧基乙硫基、甲氧基丙氧基乙硫基、乙氧基戊氧基乙氧基乙硫基等。術(shù)語"垸硫基垸基"包括連接到烷基的垸硫基。烷硫基垸基包括"低級烷硫基烷基"基團(tuán)，其具有1至6個(gè)碳原子的烷基和如上所述的烷硫基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括甲硫基甲基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"炔基"是指直鏈或支鏈烴基，其具有一個(gè)或多個(gè)三鍵并含有2至20個(gè)碳原子、優(yōu)選2至6個(gè)碳原子、更優(yōu)選地2至4個(gè)碳原子。"亞炔基"是指在兩個(gè)位置連接的碳碳三鍵，例如(-C:::C-，-OC-)。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔-l-基、丁炔-2-基、戊炔-l-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-l-基、己炔-l-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-1-基等。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"酰氨基"是指通過羰基連接到母體分子基團(tuán)的如下文所述的氨基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"C-酰氨基"是指具有如本文所定義的R的-C(-0)-NR2。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"N-酰氨基"是指具有如本文所定義的R的RC(-O)NH-。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"氨基"是指-NRR，，其中R和R，獨(dú)立地選自氫、烯基、垸氧基、烷氧基烷基、垸氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳烯基、芳垸基、環(huán)烷基、鹵代烷基羰基、雜芳基、雜芳基烯基、雜芳基垸基、雜環(huán)基(heterocycle)、雜環(huán)烯基和雜環(huán)烷基，其中所述芳基、所述芳烯基、所述芳烷基和所述雜芳基的芳基部分、所述雜芳基烯基和所述雜芳基烷基的雜芳基部分、所述雜環(huán)、以及所述雜環(huán)烯基和所述雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分可任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立地選自烯基、垸氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基-垸基、硝基和氧代的取代基取代。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"氨基烷基"是指通過垸基連接到母體分子基團(tuán)的氨基。實(shí)例包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丁基。術(shù)語"烷基氨基"表示已經(jīng)被一個(gè)或兩個(gè)垸基取代的氨基。適合的"烷基氨基"可為單烷基化或二垸基化的，形成比如例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基等基團(tuán)。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"氨基羰基"和"氨甲?；?是指被氨基取代的羰基，其中所述氨基可以是含有選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等取代基的伯氨基或仲氨基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"氨基羰基烷基"，如上所述，是指連接至烷基的氨基羰基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例是氨基羰基甲基。術(shù)語"脒基"表示-(:(^1)^12基團(tuán)。術(shù)語"氰基脒基"表示-C(N-CN)NH2基團(tuán)。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳烯基"或"芳基烯基"是指通過烯基連接到母體分子基團(tuán)的芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳垸氧基"或"芳基垸氧基"是指通過烷氧基連接到母體分子基團(tuán)的芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳烷基"或"芳基垸基"是指通過烷基連接到母體分子基團(tuán)的芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳烷基氨基"或"芳基烷基氨基"是指通過氮原子連接到母體分子基團(tuán)的芳基垸基，其中氮原子被氫取代。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳亞烷基"或"芳基亞烷基"是指通過亞垸基連接到母體分子基團(tuán)的芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳烷硫基"或"芳基烷硫基"是指通過硫原子連接到母體分子基團(tuán)的芳基烷基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳炔基"或"芳基炔基"是指通過炔基連接到母體分子基團(tuán)的芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳垸氧基羰基"是指式芳烷基-O-C(O)-的基團(tuán)，其中術(shù)語"芳垸基"具有上述含義。芳烷氧基羰基的實(shí)例是芐氧基羰基(Z或Cbz)和4-甲氧基苯基甲氧基羰基(MOS)。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳烷?；?是指?；?，其衍生自芳基被取代的烷基羧酸，例如苯甲酰基、苯乙?；?、3-苯基丙?；?氫化肉桂?；?、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氫化肉桂?；?、4-氨基氫化肉桂?；?-甲氧基氫化肉桂?；?。術(shù)語"芳?；?是指衍生自芳基羧酸的?；?，"芳基"具有下文給出的含義。這樣的芳?；膶?shí)例包括被取代的和未被取代的苯甲酰基或萘甲?；绫郊柞；?、4-氯苯甲?；?、4-羧基苯甲?；?-(芐氧羰萄苯甲?；?、l-萘甲酰基、2-萘甲?；?-羧基-2-萘甲?；?、6_(節(jié)氧羰基>2-萘甲酰基、3-芐氧基-2-萘甲?；?、3-羥基-2-萘甲酰基、3-(芐氧基甲酰胺基)-2-萘甲?；?。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳基"是指碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)，其中這種環(huán)可按側(cè)鏈的方式連接在一起或者稠合在一起。術(shù)語"芳基"包括芳族基團(tuán)，例如芐基、苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、輪烯基、奧基、四氫萘基以及聯(lián)苯基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳基氨基"是指通過氨基連接到母體部分的芳基，例如甲氨基、N-苯基氨基等。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳基羰基"和"芳?；?是指通過羰基連接到母體分子基團(tuán)的芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳氧基"是指通過氧原子連接到母體分子基團(tuán)的芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳基磺酰基"是指通過磺?；B接到母體分子基團(tuán)的芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"芳硫基"是指通過硫原子連接到母體分子基團(tuán)的芳基。無論單獨(dú)使用或與其他術(shù)語如"羧基烷基"組合使用的術(shù)語"羧"或"羧基"表示-C02H。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"苯并"和"苯"是指衍生自苯的二價(jià)基團(tuán)C6H4=。實(shí)例包括苯并噻吩和苯并咪唑。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"O-氨基甲?；?是指具有如本文所定義的R的-OC(O)NR基團(tuán)。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語'N-氨基甲?；?是指具有如本文所定義的R的ROC(O)NH-基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"羰基"，單獨(dú)使用時(shí)包括甲?；鵞-C(O)H]，組合使用時(shí)為-C(O)-基。本文所用的術(shù)語"羧基"是指-C(O)OH或者相應(yīng)的"羧酸根"陰離子，例如在羧酸鹽中。"O-羧基"是指具有如本文所定義的R的RC(O)O-基團(tuán)。"C-羧基"是指具有如本文所定義的R的-C(O)OR基團(tuán)。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"氰基"是指-CN。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指飽和的或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烷基，其中每個(gè)環(huán)基團(tuán)含有3至12個(gè)碳原子、優(yōu)選5至7個(gè)碳原子環(huán)成員，且其任選地為苯并稠環(huán)系統(tǒng)，如本文所定義，該系統(tǒng)可被任選地取代。這樣的環(huán)垸基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、八氫萘基、2，3-二氫-lH-茚基、金剛垸基等。本文使用的"雙環(huán)"和"三環(huán)"意在既包括例如十氫萘(decahydonapthalene)和八氫萘的稠環(huán)系統(tǒng)，還包括多環(huán)(多中心)的飽和或部分飽和的類型。后一類型異構(gòu)體的實(shí)例一般為雙環(huán)[2,2,2]辛烷、雙環(huán)[2，2，2]辛垸、雙環(huán)[l，l,l]戊烷、樟腦和雙環(huán)[3,2，1]辛烷。術(shù)語"環(huán)垸基"包括具有3至IO個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"酯"是指橋接連接在碳原子上的兩部分的羰基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"醚"是指橋接連接在碳原子上的兩部分的氧基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"鹵代(halo)"或"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"鹵代垸氧基"是指通過氧原子連接到母體分子基團(tuán)的鹵代垸基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"鹵代烷基"是指具有上文定義的含義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫被鹵素代替。具體包括單鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基。舉個(gè)例子，單鹵代烷基可在該基團(tuán)內(nèi)具有一個(gè)碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。二鹵代和多鹵代基團(tuán)可具有兩個(gè)或更多個(gè)相同的鹵素原子或者不同鹵代基團(tuán)的組合。鹵代烷基的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。"鹵代亞垸基"是指在兩個(gè)或更多個(gè)位置連接的鹵代烴基。實(shí)例包括氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CF2-)、氯亞甲基(-CHCl-)等。這樣的鹵代垸基的實(shí)例包括氯甲基、l-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、l,l，l-44三氟乙基、全氟癸基等。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜烷基"是指完全飽和的或者含有1至3個(gè)不飽和度的穩(wěn)定的直鏈或支鏈，或環(huán)烴基或者它們的組合，所述雜垸基由所述數(shù)目的碳原子和選自O(shè)、N和S的1至3個(gè)雜原子組成，其中氮原子和硫原子可任選地被氧化且氮雜原子可任選地被季銨化。雜原子O、N和S可置于雜烷基內(nèi)部的任意位置。最多兩個(gè)雜原子可以是連續(xù)的，例如-CH2-NH-0-CH3。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜芳基"是指其中至少1個(gè)原子選自O(shè)、S和N的三元至七元，優(yōu)選地五元至七元的不飽和雜環(huán)。雜芳基的實(shí)例為含有1至4個(gè)氮原子的不飽和三元至七元雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、口比唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如4H-1，2,4-三唑基、lH-l,2,3-三唑基，2H-l，2，3-三唑基等]、四唑基[例如1H-四唑基，2H-四唑基等]等；含有1至5個(gè)氮原子的不飽和的縮合雜環(huán)基團(tuán)，例如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基[如四唑并[l，5-b]噠嗪基等]等；含有氧原子的不飽和三元至六元雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡喃基、呋喃基等；含有硫原子的不飽和三元至六元雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻吩基等；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和三元至六元雜單環(huán)基團(tuán)，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等]等；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和的縮合雜環(huán)基團(tuán)[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等];含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和三元至六元雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻唑基、噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基，1，3,4-噻二唑基，1,2，5-噻二唑基等]以及異噻唑基；含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和的縮合雜環(huán)基團(tuán)[例如苯并噻唑基，苯并噻二唑基等]等。該術(shù)語也包括雜環(huán)基團(tuán)與芳基稠合的基團(tuán)。這樣的稠合雙環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基等。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜芳烯基"或者"雜芳基烯基"是指通過烯基連接到母體分子基團(tuán)的雜芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜芳烷氧基"或者"雜芳基烷氧基"是指通過烷氧基連接到母體分子基團(tuán)的雜芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜芳垸基"或者"雜芳基烷基"是指通過垸基連接到母體分子基團(tuán)的雜芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜芳亞烷基"或者"雜芳基亞垸基"是指通過亞垸基連接到母體分子基團(tuán)的雜芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜芳氧基"是指通過氧原子連接到母體分子基團(tuán)的雜芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜芳基磺?；?是指通過磺?；B接到母體分子基團(tuán)的雜芳基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"以及可互換的"雜環(huán)"，各自都是指飽和、部分飽和或者完全不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，其含有至少一個(gè)，優(yōu)選1至4，更優(yōu)選1至2個(gè)雜原子作為環(huán)成員，其中每個(gè)所述雜原子可獨(dú)立地選自氮、氧和硫，而且其中在每個(gè)環(huán)中優(yōu)選有3至8個(gè)環(huán)成員，更優(yōu)選在每個(gè)環(huán)中有3至7個(gè)環(huán)成員，且最優(yōu)選地在每個(gè)環(huán)中有5至6個(gè)環(huán)成員。"雜環(huán)烷基"和"雜環(huán)"意在包括砜、亞砜、叔氮環(huán)成員的N-氧化物，以及碳環(huán)稠合和苯并稠合的環(huán)系統(tǒng)；此外，兩個(gè)術(shù)語還都包括雜環(huán)被稠合到本文所定義的芳基、或者其他雜環(huán)基團(tuán)的系統(tǒng)。本發(fā)明的雜環(huán)基例示為氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫噌啉基、二氫苯并二噁英基(dihydrobenzodioxinyl)、二氫[l，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1,3-間二氧雜環(huán)戊烯基、異二氫吲哚基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫吡啶基、哌啶基、硫代嗎啉基等。所述的雜環(huán)可選擇地被取代，明確禁止的除外。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜環(huán)烯基"是指通過烯基連接到母體分子基團(tuán)的雜環(huán)。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜環(huán)垸氧基"是指通過氧原子連接到母體分子基團(tuán)的雜環(huán)。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指如上文定義的垸基，其中至少一個(gè)氫原子被如上文定義的雜環(huán)基團(tuán)替代，例如吡咯烷基甲基、四氫噻吩基甲基、吡啶基甲基等。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"雜環(huán)亞烷基"是指通過亞垸基連接到母體分子基團(tuán)的雜環(huán)。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"肼基"是指兩個(gè)氨基通過單鍵相連，艮P:-N畫N-o本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"羥基"是指-OH。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"羥烷基"是指直鏈或支鏈的、具有1至約10個(gè)碳原子的垸基，其中任意一個(gè)碳原子可被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基和羥己基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"羥垸基"是指通過烷基連接到母體分子基團(tuán)的羥基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"亞氨基"是指二N-。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"亞氨基羥基"是指:N(OH)和-N-O-。術(shù)語"異氰酸基"是指-NCO基團(tuán)。術(shù)語"異硫氰酸基"是指-NCS基團(tuán)。短語"直鏈原子鏈"是指原子的最長直鏈，所述原子獨(dú)立地選自碳、氮、氧和硫。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"低級"是指含有從1至6(包括6)個(gè)碳原子。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"巰基烷基"是指R'SR-基團(tuán)，其中R和R，為如本文所定義。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"巰基巰基"是指RSR'S.基團(tuán)，其中R為如本文所定義。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"巰基"是指RS-基團(tuán)，其中R為如本文所定義。術(shù)語"不存在(rmll)"是指孤電子對。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"硝基"是指-N02。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"氧基"或"氧雜"是指-O-。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"氧代"是指=0。術(shù)語"全鹵代烷氧基"是指全部氫原子都被鹵素原子替代的垸氧基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"全鹵代垸基"是指全部氫原子都被卣素原子替代的烷基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"氧代"是指雙鍵氧。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"磺酸根"、"磺酸"和"磺酸的"是指-S03H基團(tuán)及磺酸用于成鹽時(shí)，它的陰離子。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"硫烷基"是指-s和-s-。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"亞磺?；?是指-s(o)-。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"磺酰基"是指-SCV。術(shù)語"N-氨磺酰"是指RS^O)2NH-基團(tuán)，其中R如本文所定義。術(shù)語"S-氨磺酰"是指-S(二0)2NR2基團(tuán)，其中R如本文所定義。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"硫雜"和"硫基(thio)"是指-S-基團(tuán)或者其中氧被硫替代的醚。硫基的氧化衍生物，即亞磺酰基和磺?；?，包括在對硫雜和硫代的定義中。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"硫醚"是指在碳原子處連接的橋接兩個(gè)基團(tuán)的硫基。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"硫醇"是指-SH基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"硫代羰基"，當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)包括硫代甲?；?C(S)H，當(dāng)組合使用時(shí)是-C(S)-基團(tuán)。術(shù)語"N-硫代氨甲?；?是指ROC(S)NH-基團(tuán)，其中R如本文所定義。術(shù)語"O-硫代氨甲?；?是指-OC(S)NR基團(tuán)，其中R如本文所定義。術(shù)語"氰硫基"是指-CNS基團(tuán)。術(shù)語"三鹵代甲磺酰胺基"是指X3CS(0)2NR-基團(tuán)，其中X是鹵素，R如本文所定義。術(shù)語"三鹵代甲磺酰基"是指X3CS(0)2-，其中X是鹵素。術(shù)語"三鹵代甲氧基"是指X3CO-基團(tuán)，其中X是鹵素。本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"三取代的甲硅烷基"是指在其三個(gè)自由價(jià)被本文在取代氨基的定義下所列的基團(tuán)取代的硅酮基。實(shí)例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、三苯基甲硅烷基等。不對稱中心存在于本發(fā)明的鹽中。根據(jù)在手性碳原子周圍的取代基構(gòu)型，這些中心被指定為符號"R"或"S"。要理解，本發(fā)明包括所有的立體化學(xué)異構(gòu)形式，包含非對映異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和差向異構(gòu)形式或者它們的混合物?；衔锏母鱾€(gè)立體異構(gòu)體可從可商購的含有手性中心的原料合成制備，或者通過制備對映異構(gòu)產(chǎn)物的混合物，然后分離例如轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體的混合物，接著分離或重結(jié)晶、通過色譜技術(shù)，在手性色譜柱上直接分離對映異構(gòu)體，或者現(xiàn)有技術(shù)中己知的任何其他合適方法進(jìn)行分離。具有特定立體化學(xué)的起始化合物是可商購的，或者可以通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)制得并拆分。此外，本發(fā)明的鹽可以作為幾何異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所有的順式(cis)、反式(trans)、順(syn)、反(anti)、反型(entgegeng)(E)以及同型(zusammen)(Z)異構(gòu)體，以及它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩４送?，這些鹽也可作為互變異構(gòu)體存在；本發(fā)明提供了所有的互變異構(gòu)體。此外，本發(fā)明的鹽可按非溶劑化的形式以及與藥學(xué)可接受的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式存在。對于本發(fā)明的目的而言，一般認(rèn)為溶劑化形式與非溶劑化形式等價(jià)。術(shù)語"任選取代的"表示前述基團(tuán)可被取代或未被取代。當(dāng)被取代時(shí)，"任選取代的"基團(tuán)的取代基可單獨(dú)或組合地包括但不限于一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)或其指定子集的取代基低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷酰基、低級雜烷基、低級雜環(huán)烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烯基、低級鹵代炔基、低級全鹵代垸基、低級全鹵代垸氧基、低級環(huán)垸基、苯基、芳基、芳氧基、低級垸氧基、低級鹵代烷氧基、氧代、低級酰氧基、羰基、羧基、低級烷基羰基、低級羧酸酯、低級甲酰氨基、氰基、氫、鹵素、羥基、氨基、低級烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫醇、低級垸硫基、芳硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺?；⒎蓟鶃喕酋；⒎蓟酋；⒎剂蚧?、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、C(0)CH3、C02CH3、C02H、C(0)NH2、吡啶基、噻吩基(thiophene)、呋喃基、低級氨基甲酸酯和低級脲。兩個(gè)取代基可連接在一起以形成含有0至3個(gè)雜原子的稠合的五元、六元或七元碳環(huán)或者雜環(huán)，例如形成亞甲基二氧基或者亞乙基二氧基。任選取代的基團(tuán)可以是未取代的(例如-CH2CH3)、全部取代的(例如-CF2CF3)、單取代的(例如-CH2CH2F)或者在介于全部取代與單取代之間的任意水平取代的(例如-CH2CF3)。當(dāng)所述取代基未限定為被取代時(shí)，則包括取代和未取代形式。當(dāng)取代基限定為"取代的"時(shí)，則具體是指被取代的形式。除非另有說明，術(shù)語R或術(shù)語R'本身出現(xiàn)且未指定數(shù)字時(shí)，是指選自烷基、環(huán)烷基、雜烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)垸基的任選取代的基團(tuán)。應(yīng)當(dāng)將這樣的R和R'理解為如本文定義的被任選取代。無論R基團(tuán)是否指定數(shù)字，每個(gè)R基團(tuán)都包括R、R'禾BRn，其中『(1,2,3，...，n)，在選擇基團(tuán)時(shí)，每個(gè)取代基和每個(gè)術(shù)語都應(yīng)當(dāng)理解為獨(dú)立于所有其他的。如果任何變量、取代基或者術(shù)語(例如芳基、雜環(huán)、R等)在化學(xué)式或通式結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上，則其定義在每次出現(xiàn)中都是獨(dú)立于所有其他出現(xiàn)的定義。術(shù)語"鍵"是指兩個(gè)原子間的共價(jià)連接，或當(dāng)鍵連接的原子被認(rèn)為是較大亞結(jié)構(gòu)的一部分時(shí)是指兩個(gè)基團(tuán)間的共價(jià)連接。除非另有說明，鍵可以是單鍵、雙鍵或者三鍵。本文的術(shù)語"多晶型物"和"多晶型形式"以及相關(guān)術(shù)語是指相同分子的晶形，作為晶格中分子的排列或構(gòu)象的結(jié)果，不同的多晶型物可能具有不同的物理性能比如例如熔融溫度、熔化熱、溶解度、溶出速率和/或振動(dòng)光譜。多晶型物所表現(xiàn)出的物理性質(zhì)差別影響藥物參數(shù)，例如儲存穩(wěn)定性、壓縮性和密度(在制劑和產(chǎn)品制備中是重要的)，以及溶出速率(生物利用度中的重要因子)。穩(wěn)定性的差別可能來自化學(xué)反應(yīng)性的變化(例如不同的氧化，使得由一種多晶型物組成的劑型比另一種多晶型物組成的劑型褪色更快)或機(jī)械變化(例如在存儲中作為動(dòng)力學(xué)有利的多晶型物的片劑轉(zhuǎn)化成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的多晶型物)或者兩者(例如一種多晶型物的片劑更易于在高濕度下崩解)。作為溶解度/溶出度差別的結(jié)果，在極端的情況中，某些多晶型的轉(zhuǎn)化可以導(dǎo)致效能的缺乏，或者另一個(gè)極端是導(dǎo)致毒性。另外，晶體的物理性質(zhì)在加工中可能是重要的，例如一種多晶型物或許更可能形成溶劑合物，或者可能難以過濾或者洗去雜質(zhì)(即在多晶型物間，顆粒形狀和粒度分布可能不同)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中已知的許多方法得到分子的多晶型物。這樣的方法包括但不限于熔化重結(jié)晶(mdtrecrystallization)、熔化冷卻、溶劑重結(jié)晶、去溶劑化、快速蒸發(fā)、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸汽擴(kuò)散和升華。表征多晶型物的技術(shù)包括但不限于差示掃描量熱法(DSC)、X射線粉末衍射法(XRPD)、單晶X射線衍射法、振動(dòng)光譜例如IR和拉曼光譜、固相NMR、熱臺光學(xué)顯微鏡檢査(hotstageopticalmicroscopy)、掃描電子顯微鏡檢查(SEM)、電子晶體學(xué)和定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度硏究和溶出度研究。本文使用的術(shù)語"溶劑合物"是指含有溶劑的物質(zhì)晶體形式。術(shù)語"水合物"是指溶劑是水的溶劑合物。本文使用的術(shù)語"去溶劑化的溶劑合物"是指物質(zhì)的晶形，其可僅通過從溶劑合物除去溶劑制得。本文使用的術(shù)語"無定形形式"是指物質(zhì)的非晶體形式。術(shù)語"溶解度"通常意在與術(shù)語"水溶解度"同義，指化合物溶解在水或含水溶劑或緩沖液(如同可以在生理?xiàng)l件下找到的)中的能力及能力的程度。水溶解度本質(zhì)上是有用的定量檢測，但其另外的作用作為口服生物利用度的相關(guān)性和預(yù)測具有某些本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的限制。實(shí)際上，可溶的化合物通常是期望的，且越可溶越好。值得注意的例外是例如意在作為儲庫注射液給藥的某些化合物如果隨時(shí)間穩(wěn)定的話，可能實(shí)際上得利于低溶解度，因?yàn)檫@可以幫助從注射部位緩慢釋放至血漿中。溶解度通常以mg/mL報(bào)告，也可以使用其他測量單位，如g/g。通常認(rèn)為可接受的溶解度可以在lmg/mL至數(shù)百或數(shù)千mg/mL的范圍內(nèi)。術(shù)語"前藥"是指在體內(nèi)更有活性的化合物。本發(fā)明的化合物也可作為前藥存在。本文所述化合物的前藥是所述化合物的結(jié)構(gòu)修飾的形式，其在生理?xiàng)l件下易于經(jīng)歷化學(xué)變化以提供所述化合物。此外，前藥可通過化學(xué)或生物化學(xué)的方法在先體外后體內(nèi)(exvivo)的環(huán)境中轉(zhuǎn)化為所述化合物。例如當(dāng)被置于具有合適的酶或化學(xué)試劑的透皮貼劑儲庫中時(shí)，前藥可緩慢轉(zhuǎn)化為所述化合物。前藥常常是有用的，因?yàn)樵谟行┣闆r下它們比所述化合物或母體藥物更易于給藥。例如通過口服給藥它們是可以生物利用的，而母體藥物卻不是。前藥也可比其母體藥物提高在藥物組合物中的溶解度?，F(xiàn)有技術(shù)中已知多種前藥衍生物，例如依賴水解斷裂或者氧化活化的那些前藥。前藥的實(shí)例可以是但不限于作為酯("前藥")給藥，但隨后被水解代謝為羧酸(活性實(shí)體)的化合物。另外的實(shí)例包括化合物的肽基衍生物。術(shù)語"治療上可接受的前藥"是指那些適合用于接觸患者的組織而沒有不當(dāng)?shù)亩拘?、剌激和過敏反應(yīng)，并與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱，而且對于預(yù)期用途有效的前藥或兩性離子。術(shù)語"聯(lián)合治療"是指給藥兩種或更多種治療劑以治療本公開所描述的病癥或疾病。這樣的給藥包括以基本上同時(shí)的方式共同給藥這些治療劑，例如以具有固定比率的活性成分的單個(gè)膠囊，或者以對于每種活性成分的多個(gè)單獨(dú)的膠囊。此外，這種給藥也包括以順序的方式使用每種類型的治療劑。在任何情況下，治療方案在治療本文所述的病癥或疾病方面會提供藥物組合的有益效果。短語"治療有效的"意在限定聯(lián)合治療中活性成分的組合量。這種組合量會實(shí)現(xiàn)減少或消除高脂血病癥的目標(biāo)。如本文使用的，對患者進(jìn)行"治療"的提及包括了預(yù)防。術(shù)語"患者"是指所有哺乳動(dòng)物，包括人類?；颊叩膶?shí)例包括人類、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和家兔。優(yōu)選地，所述患者是人類。通常，根據(jù)下面的路線可以制得與適當(dāng)?shù)钠胶怆x子結(jié)合來生成本發(fā)明的鹽的某些化合物。本文使用的所有IUPAC名稱都是使用CambridgeSoft'sChemDraw10.0產(chǎn)生的。制備化合物的通用合成方法路線I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>路線m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>路線IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>路線vn<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>路線xnv.《R'12路線XIII260<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在上述路線I至XIV中R基團(tuán)只是為了便利，意在表示通用合成路線上下文中在不同位置上的變異性，而不是為了對應(yīng)式I至V中所定義的那些。類似地，在上述路線中，被RH和RU取代的芐基所表示的基團(tuán)，應(yīng)當(dāng)理解為任何本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為在這樣的位置是適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀或非環(huán)狀的、含有雜原子或不含雜原子的通用基團(tuán)。這符合在上述路線中僅為便利的緣故。對于本發(fā)明提供的結(jié)構(gòu)式的全面描述以及在各種位置上允許的基團(tuán)，參見上文的發(fā)明概述和發(fā)明詳述。通過下列實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明。步驟1制備化合物la:2-氯羰基-吡咯烷-l-羧酸芐酯在氮?dú)庵?，將草酰?707g，5.60mol)滴加(1小時(shí))至W-芐氧羰酰-D,L-脯氨酸(l.OOkg，4.01mol)、二甲基甲酰胺(0.10mL)和二氯甲烷(4.00L)的3'C溶液中。將該混合物暖至室溫并攪拌14小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮得到1.07kg(100%)為琥珀色油的2-氯羰基-吡咯烷-l-羧酸芐酯。步驟2制備化合物lb:2-(2-叔丁氧羰基-3-氧代-丁酰)-吡咯垸-l-羧酸芐酯將甲基氯化鎂(163mL在THF中的3.00M的溶液，489mmol)滴加到乙酰乙酸叔丁酯(79.0g，500mmo1)禾口THF(500ml)的4。C溶液中，同時(shí)保持4i:l(rC的內(nèi)溫。將該反應(yīng)混合物升溫到15°C，并經(jīng)過l小時(shí)滴加2-氯羰基-卩比咯垸-l-羧酸芐酯(66.0g，250mmo1)。將該混合物暖至室溫，并攪拌12小時(shí)。加入NH4C1(300ml的飽和水溶液)，并分離各相。在真空下濃縮有機(jī)層以得到97.4g(100%)為黃色油的2-(2-叔丁氧羰基-3-氧代-丁酰)-吡咯烷-l-羧酸芐酯。步驟3制備化合物lc:2-(3-氧代-丁酰)-吡咯垸-l-羧酸節(jié)酯將2-(2-叔丁氧羰基-3-氧代-丁酰)-吡咯烷-l-羧酸芐酯(97.4g，250mmol)溶解在甲苯(400ml)中，并用1NHC1(2x500mL)洗滌。將對甲苯磺酸一水合物(10.0g，50.Ommo1)加入到有機(jī)層，并在氮?dú)庵袑⒃撊芤杭訜岬?(TC保持4小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫并加入水(3xlL)。分離各相，并將有機(jī)層濃縮以提供68.7g(95%)為琥珀色油的2-(3-氧代-丁酰)-吡咯垸-l-羧酸芐酯。[M+H]+290.03。步驟4制備化合物ld:2-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-羧酸節(jié)酯在室溫下于氮?dú)庵?，將鈉(5.50g，250mmo1)分批加至無水乙醇(300mL)的攪拌溶液中。加入鹽酸胍(22.8g,250mmo1)的乙醇懸浮液(200mL)，并將得到的混合物攪拌20分鐘。通過真空過濾去除沉淀，并將2-(3-氧代-丁酰)-吡咯烷-l-羧酸芐酯(68.7g，237mmo1)加入到過濾物中。將該溶液轉(zhuǎn)移到配有迪安-斯達(dá)克分離器(Dean-Starktrap)的燒瓶中，并將該反應(yīng)混合物加熱到80°C。在氮?dú)庵袑⒃撊芤涸?(TC下加熱12小時(shí)，同時(shí)去除200mL蒸餾物。將該混合物冷卻到室溫，并逐步冷卻到-5。C。通過過濾收集得到的固體，并進(jìn)行空氣干燥以提供33.7g(46%)為乳色晶體的2-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-羧酸芐酯。[M+H]+312.88。步驟5制備化合物le:2-(2-咪唑-l-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯垸-l-羧酸芐酯室溫下，將H3P04(470^L)加入到2-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-羧酸芐酯(2.65g，8.48mmo1)、二噁垸(31.2mL)和水(4.24mL)的澄清溶液中以得到黃色的懸浮液。將乙二醛(40wt%，在水中，1.23g，8.48mmo1)、多聚甲醛(254mg，8.48mmo1)和水(8.48mL)加入到該懸浮液中，并加熱到80。C。8(TC下將飽和的NH4C1(453mg，2.40mL水中，8.48mol)滴加到該溶液中，接著加熱到10(TC持續(xù)2小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫，并使用4MNaOH調(diào)整到pH12，接著使用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，并在真空下進(jìn)行濃縮。通過柱色譜法(5:1乙酸乙酉旨/已垸)對產(chǎn)物進(jìn)行純化以得到1.98g(64%)為白色固體的2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-羧酸芐酯。[M+H]+363.78。步驟6制備化合物lf:2-咪唑-l-基-4-甲基-卩比咯烷-2-基-嘧啶室溫下將10%Pd/C(12mg)加入到2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-羧酸芐酯(112mg，0.308mmol)和乙醇(3mL)的溶液中。使用氮?dú)鈱υ撊芤哼M(jìn)行沖洗，接著在氫氣氛中攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土過濾并真空濃縮。通過柱色譜法(DCM~20%MeOH/DCM)對產(chǎn)物進(jìn)行純化以得到63mg(89%)的2-咪唑-1-基-4-甲基-6-吡咯烷-2-基-嘧啶。[M+H]+230.16;!H-NMR(400MHz，CD3OD)S8.74(s,lH)，8.05(s，lH),7.31(s,lH)，7.14(s,lH),4.95(s，2H),4.25(t,lH)，3.25(m，lH),3.05(m，lH),2.59(s,3H),2.35(m,lH)，1.90(m，2H);13C-NMR(100MHz,CD30D)S173.4,170,4，153.9,136.0，128.9，116.8,116.0,62.1,46.5,32.7,25.3，22.7。步驟7制備化合物lg:2-(苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-氨萄-乙醇在氮?dú)庵杏?78"下，將2-(甲氨基)乙醇(22.0g，290mmo1)加入到3,4-亞甲基二氧基芐基氯(25.0g,147mmo1)在DCM(45mL)中的攪拌溶液中。在-78'C下將該溶液攪拌15分鐘，接著暖至室溫，并攪拌16小時(shí)。加入1.2MNaOH(100mL)，并分離各相。使用水(2xl50mL)對有機(jī)層進(jìn)行洗滌，并真空濃縮以提供25.3g(83%)為澄清油的2-(苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-氨基)-乙醇。步驟8制備化合物lh:苯并[1，31間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(2-氯-乙基)-甲基-胺鹽酸鹽在氮?dú)庵?，?jīng)30分鐘，將亞硫酰氯(60mL)滴加到2-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-氨基)-乙醇(22.2g，110mmol)的DCM(250mL)0°C溶液中。將溶液暖至室溫，并攪拌16小時(shí)。在真空下將該懸浮液濃縮，并加入鹽水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)。通過真空過濾收集沉淀，并用乙酸乙酯(IOOmL)進(jìn)行洗滌。在真空下將固體干燥過夜以得到26.5g(9P/0)為白色粉末的苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(2-氯-乙基)-甲基-胺鹽酸±卜im。步驟9制備化合物1:苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-{2-[2-(2-咪挫-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯垸-1-基-乙基}-胺在氮?dú)庵?，室溫下，?-咪唑-l-基-4-甲基-6-吡咯烷-2-基-嘧啶(2.1g，9.2mmo1)的DMF(15mL)溶液加入到苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(2-氯-乙基)-甲基-胺鹽酸鹽(2.2g，8.1mmo1)、DMF(10mL)和二異丙基乙基胺(2.5mL)的攪拌混合物中。加入碘化鉀(340mg，2.0mmo1)，并將混合物加熱到8(TC持續(xù)3小時(shí)。將該溶液冷卻到室溫，并加入1N磷酸氫二鉀溶液(200mL)。使用乙酸乙酯對該溶液進(jìn)行萃取，并分離各相。將有機(jī)層濃縮，并通過柱色譜法對產(chǎn)物進(jìn)行純化(DCM至4:1DCM/MeOH)以得到2.(^(52%)為紅色油的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑_1_基_6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺。[M+H]+421.30;!H-NMR(400MHz，CDCl3)S8.60(s,lH)，7.89(s，lH),7.30(s,lH)，7.10(s,lH),6.78(s,lH),6.67(m,2H)，5.88(s，2H),3.52(t，lH)，3.6(m,3H)，2.77(m,lH),2.2-2.6(m,8H),235(s，3H),1.62-1.95(m,3H);13C-NMR(100MHz，CDCl3)S175.7,169.6,154.0,147.6,146.5,136.2，132.8，130.1，121.9,116.6，115,0，109,2,107.8，100.8，69.8,62.3,56.0，54.3,53.1,42.5,33.2，24.2，23.4。實(shí)施例265制備化合物1對映異構(gòu)體1:苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基-乙基}-胺是根據(jù)在實(shí)施例1的制備中描述的方法制備的。通過手性HPLC(chiralpakADRH，4.6x150mm，10mMNH4OAc/EtOH4:6(v/v)，流速0.5mL/分鐘)分離獲得實(shí)施例1的單個(gè)對映異構(gòu)體。分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同。實(shí)施例3制備化合物1對映異構(gòu)體2:苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基-乙基}-胺是根據(jù)在實(shí)施例1的制備中描述的方法制備的。通過手性HPLC(chiralpakADRH，4.6xl50mm,10mMNH4OAC/EtOH4:6(v/v)，流速0.5mL/分鐘)分離獲得實(shí)施例1的單個(gè)對映異構(gòu)體。分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同。實(shí)施例4化合物2的制備〈+Br^v^NH2.HBr_^〈0^J^^^^Br制備化合物2a:苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(3-溴-丙基)-胺。氮?dú)庵?，?2。C下，將三乙胺(1.30L,9.30mol)加入到3-溴丙垸-1-胺氫溴酸化物(2.00kg，9.10mol)在CH2Cl2(16.0L)中的懸浮液中。將溶液攪拌15分鐘，接著加入胡椒醛(1.30kg,8.70md)。將該混合物加熱到40。C保持2.5小時(shí)，并冷卻到室溫。將水(9.00L)加入到懸浮液中，并攪拌混合物20分鐘。分離各層，并在真空中將有機(jī)層濃縮至黃色油。將異丙醇(16.0L)和乙酸(1.50L)加入到該油中。在氮?dú)庵?，將該溶液冷卻到15°C，并分50g次經(jīng)1小時(shí)加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.20kg，10.4mol)。在室溫下將該混合物攪拌14小時(shí)，接著冷卻到15"C。加入水(6L)，同時(shí)保持內(nèi)溫低于26'C。使用飽和K2C03水溶液將pH調(diào)節(jié)到7至8，接著加入鹽水(IO.OL)。通過真空過濾收集沉淀，并使用水進(jìn)行洗滌(IO.OL)。將固體在真空下干燥過夜以得到1.24kg(53%)為白色固體的苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(3-溴丙基)-胺。[M+H]+271.90,273.94;'H-NMR(400MHz,DMSO)S7.25(s,lH),7.04(d,lH),6.96(d,lH)，6.05(s,2H),4.04(s，2H),3.61(t,2H)，2.94(t,2H)，2.24(t，2H);13C-NMR(100MHz，DMSO)S148.1,147.7:126.1，124.6,110.8,108.7,101.8,50.1，45.2，31.9,29.1。步驟2制備化合物2b:苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁酯。在氮?dú)庵校?0。C24。C下，經(jīng)過45分鐘，將三乙胺(1.24L，8.90mol)加入到苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(3-溴丙基)-胺(2.20kg，8.10mol)和二碳酸二叔丁酯(1.94kg，8.90mol)在MeOH(20.0L)中的混合物中。在室溫下，將該溶液攪拌l小時(shí)。在真空中(7015托)，32t下對混合物進(jìn)行濃縮，接著加入乙酸乙酯(5.00L)和水(3.00L)。將各層進(jìn)行分離，并使用乙酸乙酯(l.OOL)反萃取含水層。在真空中(70至5托)，32。C下將組合的有機(jī)層進(jìn)行濃縮以提供2.93kg(97%)為琥珀色油的苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(3-溴丙萄-氨基甲酸叔丁酯。步驟3制備化合物2c:苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。經(jīng)過3小時(shí)，將甲胺(33wt0/0，在乙醇中，30.0L，240mol)加入到苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.93kg，7.90mol)在乙醇(4.00L)中的溶液中，同時(shí)保持內(nèi)溫為14。C17。C。將反應(yīng)混合物暖至室溫，并攪拌14小時(shí)。在真空(70至15托)中，32'C下，濃縮該溶液，接著在乙酸乙酯(5.00L)和水(3.00L)之間進(jìn)行分配。分離各相，并使用乙酸乙酯(2.00L)反萃取含水層。在真空中(70至5托)，32'C下將組合的有機(jī)層進(jìn)行濃縮以提供2.59kg(100。/。)為清澈油的苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+323.70。步驟4制備化合物2d:苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-{3-[(3-氯-[1,2,4]噻二唑_5—基)_甲基_氨基]_丙基}_氨基甲酸叔丁酯。在氮?dú)庵校瑢⒈讲U]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(3-甲胺基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.59kg,7.90mol)在CH2C12(20.0L)中的溶液冷卻至7.5°C。加入三乙胺(2.20L,15.8mo1)，并將溶液冷卻到0.5°C。經(jīng)過2小時(shí)，加入3，5-二氯-l，2，4-噻二唑(1.22kg，7.90mo1)，同時(shí)保持內(nèi)溫為0至2°C。將反應(yīng)混合物熱至室溫，并攪拌15小時(shí)。加入水(9.00L)，并分離有機(jī)層。在真空中(220至10托)于32"C下，濃縮溶液，得到3.26kg(94y。)為琥珀色油的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-{3-[(3-氯-[1，2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+441.37;'H-NMR(400MHz，CD3OD)56.77(m,3H),5.96(s，2H),4.35(s,2H),3.4-3.0(m，6H)，1.84(brs，3H),1.50(s,9H)。步驟5制備化合物2e:苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基{3-[(3-咪唑-1-基-[1，2，4噻二唑-5-基)-甲基-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。在氮?dú)庵杏?2'C下，將咪唑鈉(2.10kg,23.1mol)加入到苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-{3-[(3-氯-[1，2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.00kg，6.80mol)在DMSO(8.00L)中的溶液中。將該溶液加熱到74'C持續(xù)13小時(shí)，接著冷卻到室溫，并攪拌7小時(shí)。經(jīng)8小時(shí)，加入檸檬酸(10L，5%的水溶液)，并用乙酸乙酯(10.0L)萃取該溶液。分離各層，并濃縮有機(jī)層以提供3.18kg(99%)為綠色油的苯射l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-{3-[(3-咪唑-1-基-[1，2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+473.06;'H-NMR(400MHz,CD3OD)S8.32(s,lH)，7.68(s,lH),7.12(s,lH)，6.62-6.80(m,3H)，5.96(s,2H)，4.38(s,2H),3.0-3.6(m,6H),1.88(brs,3H),1.52(s，9H)。步驟6制備化合物2:7V，-苯并l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-7V-(3-咪唑-l-基-[1，2，41噻二唑-5-基)-^-甲基-丙烷-1，3-二胺。將苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(10.6g，22.4mmol)在TFA/DCM混合物(70mL，l:l混合物)中的溶液室溫?cái)嚢?0分鐘。在真空下濃縮該溶液，并加入K2C03(50mL的飽和水溶液)。用乙酸乙酯(2x200mL)對該混合物進(jìn)行萃取，并在真空下對合并的有機(jī)層進(jìn)行濃縮以提供8.30g(99%)為無色油的,-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-AH3-咪唑-l-基畫[l,2，4]噻二唑-5-基)-W-甲基-丙烷-l,3-二胺。[M+H]+373.26;!H-NMR(400MHz，CD3OD)S8.28(s,lH),7.63(s,lH),7.07(s,lH),6.79(s，lH)，6.72(s，2H),5.92(s，2H)，3.67(s,3H)，3.60(brs,lH),3.10(brs,2H),2.66(t，2H)，2.0(brs，2H),1.87(q,2H)。實(shí)施例5化合物2的鹽酸鹽的制備制備化合物3:iV，-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l-基-[1，2，41噻二唑-5-基)-^-甲基-丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽。將l(11.4g，30.6mmo1)在乙醇(60mL)中的懸浮液加熱到55。C持續(xù)15分鐘以得到澄清溶液。濃HC1(2.63mL,31.5mmo1)的加入立即引起沉淀。在55'C下，再將該懸浮液攪拌15分鐘，接著加入正己垸(110mL)，并將混合物冷卻到室溫。通過真空過濾收集沉淀，并用正己烷(30mL)洗滌，得到11.19g(90。/o)為白色固體的2。[M+H]+373.13;'H-固R(400MHz,DMSO)59.59(s,2H)，8.14(s，1H),7.67(s,1H),7.20(s，1H),6.98(d，1H),6.87(d，1H)，6.01(s,2H),4.00(t，2H)，3.82-3.68(brs,2H),3.20-3,00(brs,3H)，2.86(m，2H)，2.09(quint，2H);所發(fā)現(xiàn)的元素(計(jì)算值)C49.70(49.93),H5.17(5.18)，N20,36(20.55)，S7.78(7.84),Cl8.89(8.67)。實(shí)施例6化合物2的乙酸鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>步驟l制備化合物4a:苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(3-溴丙萄-胺。將異丙醇(24.0L)加入到氮?dú)鉀_洗的反應(yīng)器中，該反應(yīng)器被裝入胡椒醛(3.018kg，20.12mol)和3-溴丙烷-l-胺氫溴酸鹽(4.3995kg，20.10mol)。將得到的懸浮液進(jìn)行攪拌，直至觀察到完全溶解(30分鐘)，接著通過進(jìn)料管加入三乙胺(2.0357kg，20.12mol)。使用異丙醇(0.800L)洗滌進(jìn)料管，并加入到反應(yīng)混合物中。在2(TC下，將混合物攪拌43分鐘，過濾得到的懸浮液。使用異丙醇(2x7.500L)將導(dǎo)管和濾餅進(jìn)行洗滌，并與母液進(jìn)行合并。將該溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器，冷卻到5。C，接著加入乙酸(3.622kg,60.34mol)。通過米勒筒，經(jīng)過51分鐘，分10次加入NaHB(0Ac)3(5.3670kg，25.32mol)，同時(shí)維持5.2。C9.6t:的內(nèi)溫。將該混合物升溫到22.0°C，攪拌35分鐘，接著冷卻到14.6'C。緩慢地將水(75.0L)加入到該混合物中，同時(shí)維持14.6。C21.rC的內(nèi)溫。在內(nèi)溫為21.rC時(shí)，使用K2C03(18.0L，19.4%的水溶液)將溶液的pH調(diào)節(jié)到7至8。加氯化鈉(37.0L，23.1%的水溶液)的入引起大量沉淀。將該混合物攪拌30分鐘，接著將沉淀過濾。使用水(2x30.0L)將導(dǎo)管和濾餅進(jìn)行洗滌。在氮?dú)庵校瑢V餅進(jìn)行干燥，并轉(zhuǎn)移到涂焦油的燒瓶中。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在40。C的水浴溫度和8mbar的壓力下，將固體干燥44.25小時(shí)以提供3.778kg(69n/。)為類白色固體的苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(3-溴丙基)-胺。[M+H]+271.90，273.94;'H-NMR(400MHz,DMSO)S7.25(s，1H),7.04(d,1H),6.96(d，1H)，6,05(s,2H)，4.04(s,2H),3.61(t,2H),2.94(t,2H)，2.24(t，2H);13C-NMR(100MHz，DMSO)S148.1,147.7,126.1,124.6,110.8,108.7,101.8，50.1,45,2,31.9，29.1。步驟2制備化合物4e:苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-{3-(3-咪唑-1-基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。將la(4.05kg，14.9mol)和Boc20(3.26kg,14.9mol)加入到氮?dú)鉀_洗的160L反應(yīng)器中，接著通過進(jìn)料管加入甲醇(45.0L)。經(jīng)過21分鐘，將三乙胺(1.51kg，14.9mol)和甲醇(ll.OL)的溶液加入到反應(yīng)混合物中，將得到的溶液的內(nèi)溫保持在2(TC2rC下45分鐘。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至進(jìn)料管，并使用甲醇(11.0L)對反應(yīng)器進(jìn)行洗滌，與反應(yīng)混合物進(jìn)行河北。將配有6N硫酸填充的洗滌器的反應(yīng)器供給乙醇中甲胺的溶液(8N,55.5L，444mol)，并緩慢地從進(jìn)料管經(jīng)2.1小時(shí)加入反應(yīng)混合物，同時(shí)保持內(nèi)溫為20'C2rC。將溶液的內(nèi)溫保持在2(TC達(dá)到37.5小時(shí)，接著通過真空蒸餾除去溶劑，其使用連接到洗滌器的外部真空泵，壓力為27145mbar，夾套溫度為49。C，以得到油。將DCM(16.0L)和Na2C03的水溶液(9.5。/。，32.4L)加入到油中，并在19'C2rC下攪拌13分鐘。使用DCM(16.0L)對分離的含水層進(jìn)行反萃取，并使用水(16.0L)對組合的有機(jī)層進(jìn)行洗滌。通過恒沸蒸餾將所分離的有機(jī)物進(jìn)行濃縮，其內(nèi)溫為22°C~23°C，壓力為503mbar501mbar，以產(chǎn)生淡棕色的溶液。將溶液和TEA(4.74kg,46.8mol)供給到氮?dú)鉀_洗的160L反應(yīng)器中。將3，5-二氯-1，2,4-噻二唑(2.49kg，16.1mol)在DCM(20.0L)中的溶液通過進(jìn)料管經(jīng)過48分鐘，加入到反應(yīng)混合物中，同時(shí)維持內(nèi)溫為18°C22°C。將反應(yīng)混合物保持在18°020°。下16.4小時(shí)，接著加入水(40L)，將得到的混合物在2(TC的內(nèi)溫下攪拌7分鐘。向所分離的有機(jī)層加入NaCl的水溶液(半飽和，20L)。在2(TC的內(nèi)溫下，將得到的混合物攪拌6分鐘，接著將有機(jī)層轉(zhuǎn)入反應(yīng)導(dǎo)管中，并在19"C28"C的內(nèi)溫，500mbar300mbar的壓力下，通過蒸餾去除55L溶劑。加入DMSO(35L)，并去除真空，得到溶液。加入咪唑鈉(4.22kg，46.9mo1)，將得到的混合物經(jīng)過2.13小時(shí)加熱到8(TC的內(nèi)溫。接著將反應(yīng)冷卻到2(TC，接著在2(rC23"C的內(nèi)溫下經(jīng)過l小時(shí)加入水(35L)。加入iprOAc(35L)，并將混合物攪拌6分鐘。使用iprOAc(17L)對所分離的水層進(jìn)行萃取，并依次使用鹽水(34L)、擰檬酸(34L，5。/。的水溶液)和鹽水(18L)對合并的有機(jī)層進(jìn)行洗滌。通過在19。C27。C的內(nèi)溫和195mbar64mbar的壓力下進(jìn)行蒸餾，而對有機(jī)層進(jìn)行濃縮。在2(TC40。C的內(nèi)溫和53mbar8mbar的壓力下，對油進(jìn)行干燥71.5小時(shí)，接著手動(dòng)除去石蠟油(0.341kg)以得到6.55kg(93%)為淡棕色油的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2，4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+473.06;^-NMR(400MHz,CD3OD)58.32(s，1H)，7.68(s,1H),7.12(s，1H),6,62-6.80(m，3H)，5,96(s,2H),4.38(s:2H),3.0-3.6(m，6H),1.88(brs,3H)，1.52(s,9H)。步驟3制備化合物4:7V，-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-7V-(3-咪唑-l-基-[l，2，4噻二唑-5-基)-;V-甲基-丙烷-l，3-二胺乙酸鹽將le(6.69kg,14.2mol)溶解在異丙醇(1.34L)和TBME(5.5L)中。將得到的溶液加入到氮?dú)鉀_洗的160L反應(yīng)器中，該反應(yīng)器配備了洗滌器，其被充入水(40.0L)，并使用TBME(48.0L)對進(jìn)料管進(jìn)行清洗。將清洗溶劑加入到反應(yīng)器中，并經(jīng)過22分鐘，將溶液加熱到35°C。將HC1(8.07kg,221mol)的水溶液(2.0L)經(jīng)過32分鐘在34°〇~37°。的內(nèi)溫下加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物保持在34i:37-Cl小時(shí)，接著冷卻到19'C。去除有機(jī)層，并使用甲醇(8.0L)和TBME(72.0L)對含水層進(jìn)行處理。經(jīng)過20分鐘，在20。C23。C的內(nèi)溫下加入K2C03的水溶液(250/0，53,5L)，并在20。C23。C下攪拌該混合物1小時(shí)。分離各層，并使用甲醇(2.8L)和TBME(24.0L)的混合物對含水層進(jìn)行反萃取。將組合的有機(jī)層加入到到固體Na2CO"0.838kg，9.97mol)中，并攪拌12分鐘。過濾得到的懸浮液，并使用TBME(6.0L)對濾餅進(jìn)行洗滌。將過濾物轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器，并通過在2(TC36'C的內(nèi)溫下和304mbar203mbar的壓力下蒸餾而除去99.0L溶劑。加入異丙醇(27.0L)，并通過在32°C~40°C的內(nèi)溫下和94mbar44mbar的壓力下進(jìn)行蒸餾而除去27.5L溶劑。另外加入異丙醇(25.5L)，經(jīng)過在線過濾器(inlinefilter)過濾溶液兩次，并加熱到55。C。通過在線過濾依次加入乙酸(0.871kg,14.5mol)和異丙醇(0.350L)，將得到的懸浮液在55'C的內(nèi)溫下攪拌30分鐘，接著在51。C56。C的內(nèi)溫下，通過在線過濾加入庚垸(51.0L)。經(jīng)過4.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物緩慢地冷卻到2(TC，并將內(nèi)溫保持在2(TC下9.67小時(shí)。將得到的懸浮液過濾，并使用在線過濾的庚垸(2xl6.0L)洗滌反應(yīng)器和濾餅，使用氮?dú)庹龤鈱V餅進(jìn)行干燥3小時(shí)。在35。C45。C的溫度下和53mbar-8mbar的壓力下，將固體干燥20小時(shí)，得到4.38kg(72%)為白色到類白色的固體。[M+H]+373.40;'H陽NMR(400MHz,DMSO)58.28(s,1H),7.70(s,1H),7.06(s,1H),6.90(d，1H),6.80(d,1H)，6.76(d，1H),5.95(s，2H),3.65(s，2H),3.70-3.54(brs,1H)，3.20-3.04(brs，4H),2.56(t,2H),2.47(m，2H),1.89(s，3H)，1.81(quint,2H);所發(fā)現(xiàn)的元素(計(jì)算值)C52.80(52.76),H5.58(5.59):N19.40(19.43)，S7.37(7.41)。實(shí)施例7化合物2的己二酸鹽的制備、JLJH丄o"^^s、、.1/2N制備化合物5:iV，-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l畫基-l，:2，41噻二唑-5-萄-7V-甲基-丙烷-l，3二胺己二酸鹽。將4(15.3g，41.08mmol)在乙醇(82mL)中的溶液加熱到55°C，持續(xù)15分鐘，以得到澄清溶液。加入己二酸(3.06g,20.95mmol)，立刻引起沉淀。將懸浮液在55。C下再攪拌15分鐘，接著加入正庚烷(164mL)，并將混合物冷卻到室溫。通過真空過濾收集固體，并使用正庚烷(200mL)進(jìn)行洗滌以得至U15.62g(85%)為白色固體的5。[M+H]+373.23;，H-NMR(400MHz，CD3OD)S8.36(t，1H),7.75(t，1H)，7.08(t，1H)，6.88(d，1H),6.83(dd,1H),6.75(d,1H)，5.94(s,2H)，3.93(s，2H),3.80-3.64(brs，2H),3.14(brs，3H)，2.90(m,2H)，2.22(m,2H),2.05(quint,2H)，1.62(m,2H);所發(fā)現(xiàn)的元素(計(jì)算值)C53.73(53.92),H5.61(5.66),N18.62(18.86)，S7.11(7.20)。實(shí)施例8小規(guī)模實(shí)驗(yàn)以產(chǎn)生化合物1的鹽分別進(jìn)行小規(guī)模實(shí)驗(yàn)，并通常包括制備含有等摩爾量的苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯垸-1-基]-乙基}-胺(化合物2，來自甲醇或其油性殘留物中的125mg/ml貯液)和適當(dāng)溶劑(甲醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯及它們的混合物)中的酸的溶液，接著加入適當(dāng)?shù)牡诙軇┗蚍慈軇┮源龠M(jìn)沉淀，和/或蒸發(fā)(慢速、快速或瞬間)，任選一起通過超聲處理。在慢速或快速蒸發(fā)的模式中，使用被戳了一個(gè)小孔或大孔(分別)的鋁箔紙蓋住樣品瓶，并在周圍溫度下進(jìn)行緩慢蒸發(fā)；在快速蒸發(fā)的模式中，使用被戳了一個(gè)大孔的鋁箔紙蓋住樣品瓶，并在周圍溫度下進(jìn)行快速蒸發(fā)，接著旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(rotovapped)。在不同時(shí)間后(沉淀和域蒸發(fā)后從立刻到三天)，回收固體，并使用本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行鑒定。使用W，-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l-基-[l,2,4]噻二唑-5-基)-iV-甲基-丙烷-l,3-二胺進(jìn)行的篩選將期待產(chǎn)生相似的結(jié)果。鹽酸鹽在將化合物1和鹽酸以等摩爾量在乙酸乙酯中混合后，固體發(fā)生沉淀，通過快速蒸發(fā)去除溶劑并進(jìn)行分析。在將化合物1和鹽酸以等摩爾量在甲醇和乙酸乙酯中混合后，在大約3(TC下進(jìn)行快速蒸發(fā)，生成油。將油再次溶解在乙酸乙酯中。在室溫下快速蒸發(fā)產(chǎn)生了油，將油溶解在甲醇和乙酸乙酯中，并快速從大約7(TC冷卻到室溫，得到固體，并將其在室溫下攪拌過夜，之后回收固體并進(jìn)行分析。在將化合物1和鹽酸以等摩爾量在甲醇和乙酸乙酯中混合后，在室溫下的緩慢蒸發(fā)和大約3(TC下的快速蒸發(fā)都生成了黑色的油。在將化合物l和鹽酸以等摩爾量在l:4的乙醇乙酸乙酯中混合后，使用來自甲醇/乙酸乙酯實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品晶體對48.4mg/mL的溶液種晶體，并攪拌過夜。通過過濾回收固體，在真空電爐中進(jìn)行干燥，并分析。氫溴酸鹽在將化合物1和氫溴酸以等摩爾量在甲醇和乙酸乙酯中混合后，在大約3(TC下進(jìn)行快速蒸發(fā)產(chǎn)生固體和油。通過加入乙酸乙酯并隨著超聲誘導(dǎo)沉淀，立即回收固體并進(jìn)行分析。在將化合物1和氫溴酸以等摩爾量在甲醇中混合后，在室溫下緩慢蒸發(fā)產(chǎn)生油和固體。伴隨超聲通過加入乙酸乙酯誘導(dǎo)沉淀，在溶劑中一天之后回收固體并進(jìn)行分析。在將化合物1和氫溴酸以等摩爾量在甲醇和甲基叔丁基醚中混合后，在室溫下快速蒸發(fā)產(chǎn)生油和固體。通過隨著超生加入乙酸乙酯誘導(dǎo)沉淀，在溶劑中3天后回收固體。草酸鹽在將化合物1和草酸以等摩爾量在異丙醇中混合后，在大約3(TC下進(jìn)行快速蒸發(fā)產(chǎn)生了油，將其重新溶解在相同的溶劑中。在室溫下快速蒸發(fā)仍產(chǎn)生了油。類似地，將化合物1和草酸以等摩爾量在甲醇中混合，接著在室溫下緩慢蒸發(fā)，產(chǎn)生了油。在將化合物1和草酸以等摩爾量在10:1的甲基叔丁醚甲醇中混合后，通過在大約60'C下加入溶劑-反溶劑影響沉淀。緩慢蒸發(fā)產(chǎn)生了油和固體(太少不能進(jìn)行分析)。乙酸鹽在將化合物1和乙酸以等摩爾量在異丙醇中混合后，在大約3(TC下進(jìn)行快速蒸發(fā)產(chǎn)生了油，將其重新溶解在相同的溶劑中。在室溫下快速蒸發(fā)仍產(chǎn)生了油。類似地，將化合物1和乙酸以等摩爾量在甲醇中混合，接著在室溫下緩慢蒸發(fā)，產(chǎn)生了油。類似地，將化合物1和草酸以等摩爾量在15:l的甲基叔丁醚甲醇中混合產(chǎn)生了油。磷酸鹽在將化合物1和磷酸以等摩爾量在甲醇和異丙醇中混合后，加入溶劑-反溶劑得到在過濾中損失的固體。在將化合物1和磷酸以等摩爾量在甲醇中混合后，在室溫下的緩慢蒸發(fā)得到油。在將化合物1和磷酸以等摩爾量在10:3的甲苯甲醇中混合后，緩慢從大約8(TC冷卻到室溫得到油。接著在大約4(TC進(jìn)行快速蒸發(fā)也得到油。在將化合物1和磷酸以等摩爾量在15:4的二氯甲烷甲醇中混合后，在大約5(TC出現(xiàn)沉淀。在室溫下緩慢蒸發(fā)得到油。馬尿酸鹽在將化合物1和馬尿酸以等摩爾量在乙腈中混合后，在大約3(TC進(jìn)行快速蒸發(fā)，產(chǎn)生了油，將其重新溶解在相同的溶劑中。在室溫下快速蒸發(fā)仍產(chǎn)生了油。類似地，將化合物1和馬尿酸以等摩爾量在甲醇中混合，接著在室溫下緩慢蒸發(fā)，產(chǎn)生了油。將化合物1和馬尿酸以等摩爾量在15:1的甲基叔丁醚甲醇中混合產(chǎn)生混濁的溶液。在室溫下快速蒸發(fā)產(chǎn)生了油。將化合物1和馬尿酸以等摩爾量在10:l的硝基甲烷甲醇中混合后，打開瓶子從大約9(TC緩慢冷卻到室溫產(chǎn)生了橙色溶液。在室溫下快速蒸發(fā)仍在進(jìn)行。實(shí)施例9微孔板實(shí)驗(yàn)以制備化合物2的鹽在96孔的聚丙烯底的微孔板中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將50pL等分試樣的大約40mg/mL,-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l-基-[l，2，4]噻二唑-5-基)1甲基-丙烷-1，3-二胺(化合物1)在甲醇中的儲液加入到微孔板的孔中，離心濃縮大約2分鐘以除去過量甲醇，留下大約2mg游離堿化合物。向每個(gè)孔中加入15甲醇，接著加入55.9nL的0.1M的給定羧酸在甲醇中的溶液，將微孔板進(jìn)行蒸發(fā)過夜。接著加入50pL部分的每種甲醇、95:5/乙醇H20、異丙醇和二氯甲垸。封住微孔板，并保持在大約55。C下大約3小時(shí)，并冷卻到室溫。接著將溶劑在通風(fēng)櫥中蒸發(fā)。然后回收樣品，并使用本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)基數(shù)進(jìn)行檢測。制備額外量的化合物2的鹽酸鹽、乙酸鹽和己二酸鹽用于本領(lǐng)域已知技術(shù)(包括XPRD)的鑒定。鹽酸鹽將化合物2游離堿(157.49mg)與0.1MHC1(4360L)溶液在55。C下于無水乙醇中進(jìn)行反應(yīng)。在55'C，隨著攪拌將等體積的反溶劑(庚垸)加入到反應(yīng)溶液中。將溶液達(dá)到室溫，并接著過濾固體并回收(36%產(chǎn)率)。第2種嘗試是將化合物2游離堿(136.46mg)在無水乙醇中升溫到55°C。在溶液達(dá)到室溫后，加入稍過量的二乙醚中的l.OMHCl溶液(405L)。在室溫下，隨著攪拌，將等量的反溶劑(二乙醚)加入到反應(yīng)溶液中。過濾固體并回收(68%產(chǎn)率)。第3種嘗試是取化合物2游離堿(246.45mg)并升溫到55。C，溶解在異丙醇中制得的。在溶液達(dá)室溫后，加入稍過量的二乙醚中的1.0MHC1溶液(730L)。在室溫下，隨著攪拌將兩倍體積的反溶劑(己烷)加入到反應(yīng)溶液中。過濾固體并回收(87.1%產(chǎn)率)。乙酸鹽在55。C下，將化合物2游離堿(121.15mg)與稍過量的0.1M乙酸溶液(3354L)進(jìn)行反應(yīng)。將該溶液達(dá)到室溫，并進(jìn)行緩慢蒸發(fā)過夜。將剩余的溶液快速蒸發(fā)。在55。C下，隨著攪拌，將固體材料溶解在乙醇中，并將等體積的反溶劑(庚烷)加入到溶液中。使溶液達(dá)到室溫，接著過濾固體并回收(18%產(chǎn)率)。第2種嘗試是取化合物2游離堿，并升溫到55。C，溶解在乙醇中。加入稍過量的O.lM乙酸。在55。C下，隨著攪拌，將兩倍體積的反溶劑(庚烷)加入到溶液中。沒有固體從溶液中沉淀出。第3種嘗試是取化合物2游離堿(161.01mg)并升溫到55'C，溶解在異丙醇中。加入稍過量的O.lM乙酸在異丙醇中的溶液。在55X:下，隨著攪拌，將兩倍體積的反溶劑(己垸)加入到溶液中。使溶液達(dá)到室溫，接著過濾固體并回收(89.4%產(chǎn)率)。己二酸鹽在無水乙醇中，55'C下，隨著攪拌，將化合物2游離堿(174.13mg)與稍過量的0.1M己二酸溶液(4821L)發(fā)生反應(yīng)。使溶液冷卻到室溫，并緩慢蒸發(fā)一整天。將剩余的溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(rotovapped)至干燥。在55'C下，將固體材料溶解在乙醇中，并加入等體積的反溶劑。使該溶液達(dá)到室溫。回收并過濾這些固體(49.7%產(chǎn)率)。在無水乙醇中，55。C下，隨著攪拌，將化合物2游離堿與一半當(dāng)量的0.1M己二酸(1700iL)溶液反應(yīng)。在55。C下，將兩倍體積的反溶劑(庚烷)加入到溶液中。接著將該溶液緩慢冷卻到室溫。回收從溶液中沉淀出的固體，并過濾(99.9%產(chǎn)率)。實(shí)施例10對化合物1和2的X射線粉末衍射分析使用BrukerD匿8Discover衍射儀禾口Bruker'sGeneralAreaDiffractionDetectionSystem(GADDS,v.4丄14)對微孔板進(jìn)行兩次X射線粉末衍射(XRPD)分析。CuKa射線的入射電子束是使用精確聚焦試管(40kV,40mA)G6bd鏡和0.5mm雙孔準(zhǔn)直儀產(chǎn)生的。通過將樣品保護(hù)到平移階段(translationstage),并將樣品移動(dòng)至與入射電子束交叉處，對樣品進(jìn)行定位，以進(jìn)行分析。以透射的模式分析樣品，其使用入射電子束角度(e,)為7°，以及恒定檢測角(constantdetectorangle)(20)為20°。在分析過程中，相對于孔底部標(biāo)準(zhǔn)士6。掃描入射電子束，并被光柵分束到(rasteredover)樣品0.4mmx0.4mm的區(qū)域內(nèi)。掃描和光柵分束入射電子束優(yōu)化方向數(shù)據(jù)，并使衍射信號最大化。光束截捕器(beam-stop)被用于使空氣散射最小化和以小角度與入射電子束發(fā)生干涉。使用定位于距離樣品14.94cm的Hi-Star檢測器在50秒內(nèi)收集衍射圖譜，并使用GADDS進(jìn)行處理。衍射圖譜的GADDS圖像中的強(qiáng)度2°至37°29的積分，以及從-167°至-13°的積分，其使用0.04°20的步長。積分的圖譜顯示衍射強(qiáng)度為20的函數(shù)。在分析之前，MST硅SRM640c標(biāo)準(zhǔn)被用于校驗(yàn)Si，111峰位是在NIST-鑒定的值，26.441°20的±0.05°2e范圍內(nèi)。入射光束強(qiáng)度被校驗(yàn)為大于新安裝的管所產(chǎn)生的強(qiáng)度的30%。在非cGMP條件下進(jìn)行這些分析。使用ShimadzuXRD-6000X射線粉末衍射儀利用CuKa射線對按比例增大的鹽進(jìn)行X射線粉末衍射(XRPD)分析。該設(shè)備配備有長精確聚焦的X射線管。該管的電壓和電流強(qiáng)度被分別設(shè)定為40kV和40mA。發(fā)散與散射狹縫設(shè)定在1。，接受狹縫設(shè)定在0.15mm。通過NaI閃光檢測儀檢測衍射的射線。使用以3°/分鐘(0.4秒/0.02°步)進(jìn)行e-26連續(xù)掃描，使用2.5~40°20。分析硅標(biāo)準(zhǔn)以檢測設(shè)備校準(zhǔn)。收集數(shù)據(jù)，并使用XRD-6000v.4.1進(jìn)行分析。通過將樣品置于樣品架上而為分析準(zhǔn)備樣品。圖2比較了對來自放大嘗試的鹽酸鹽的材料得到的XRPD圖譜與在微孔板中使用相同溶劑得到的圖譜進(jìn)行比較。盡管在微孔板中還觀察到其他的圖譜，但這些圖譜的相似性表示制備了相同固體形式。實(shí)施例11使用X射線結(jié)晶學(xué)對化合物2進(jìn)行結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)解析本實(shí)驗(yàn)使用化合物2的鹽酸鹽，而不是使用化合物2，因?yàn)榛衔?晶體不適合用于X射線結(jié)構(gòu)確定。用于分析的樣品含有許多大的明確形成的矩形塊。將一個(gè)這樣的塊精修(trimmed)成0.4x0.4x0.3mm3的三維結(jié)構(gòu)，其被覆蓋礦物油，用尼龍環(huán)收集，并在Broker三軸平臺衍射儀的測角器階段冷卻到100K，其中所述Broker三軸平臺衍射儀配置有APEX檢測儀和Krvoflex低溫設(shè)備。用于后續(xù)數(shù)據(jù)收集、處理和改進(jìn)的所有軟件都包含在Bruker-AXS.Madison,WI所擁有的庫中。從60個(gè)隨機(jī)選擇的照射中，可以唯一地以所報(bào)告的晶胞大小將晶體分配到三斜晶體體系，其中所述60個(gè)隨機(jī)選擇的照射是在三種順序的20個(gè)暴露以0.3角度間隔進(jìn)行的。一開始選擇中心對稱的空間基團(tuán)P-i，其基于E-值的統(tǒng)計(jì)分布并根據(jù)進(jìn)一步數(shù)據(jù)處理的結(jié)果進(jìn)行校驗(yàn)。晶胞的體積顯示其含有兩個(gè)分子。在100K收集完整的半球數(shù)據(jù)，其產(chǎn)生6.357反射，其中3.795在三斜晶體對稱下是結(jié)晶學(xué)上獨(dú)立的，其提供了最高達(dá)到兩倍的覆蓋冗余，以及非常低的融合R因子。首先通過SAINT對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，該程序整合1,800單獨(dú)的照射，并準(zhǔn)備了反射和強(qiáng)度的列表。使用SADABS對吸收、偏振和羅倫茲失真進(jìn)行校正。使用直接的方法(TREF)對結(jié)構(gòu)進(jìn)行解決，并使用后續(xù)的差異圖譜定位非氫原子。使用SHELXTL程序的精細(xì)化達(dá)到了具有非常低殘余的最終結(jié)構(gòu)和esd的鍵參數(shù)，其中所述SHELXTL程序用于將所有非氫原子的各向異性熱參數(shù)和被認(rèn)為各向同性貢獻(xiàn)的氫原子進(jìn)行結(jié)合的模型。表1提供了化合物2的鹽酸鹽的晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精細(xì)化。表2提供了化合物2的鹽酸鹽的原子坐標(biāo)(xl0"和等價(jià)的同向性置換參數(shù)(A、103)。U(eq)被定義為正交化Ui張量殘余的三分之一。表3提供了化合物2的鍵角。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>實(shí)施例12化合物2吸水性的吸附濕氣/去吸附分析吸附濕氣/去吸附數(shù)據(jù)(圖3)說明經(jīng)過在5%RH下的平衡，化合物2有大約0.16%的初始重量損失。該重量通過大約75%RH而恢復(fù)，其中在95。/。RH下獲得大約0.64%的總重量。在具有較少滯后的去吸附過程中損失稍微更多的重量。這種行為說明該材料不是吸水性的。生物活性檢驗(yàn)酶來源一氧化氮合酶(NOS)的來源可以產(chǎn)自于幾種方法，包括如在現(xiàn)有技術(shù)中已知的各種細(xì)胞類型中應(yīng)用細(xì)胞因子和減脂多糖(LPS)誘導(dǎo)內(nèi)源性iNOS。另外，如現(xiàn)有技術(shù)中己知，可以克隆編碼酶的基因，并且通過從具有適宜蛋白表達(dá)特征的、瞬時(shí)或穩(wěn)定表達(dá)質(zhì)粒的異種表達(dá)可在細(xì)胞中產(chǎn)生所述酶。如現(xiàn)有技術(shù)中熟知的，酶的活性(產(chǎn)生一氧化氮)對于iNOS而言是非鈣依賴性的，而組成型NOS同工型nNOS和eNOS會隨著被添加到細(xì)胞培養(yǎng)基或提取物的各種輔因子的加入而變成具有活性。表1中所限定的酶是在用被標(biāo)示的NOS同工型瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中表達(dá)的。DAN檢驗(yàn)一氧化氮的主要代謝途徑是成為硝酸鹽和亞硝酸鹽，它們在組織培養(yǎng)物、組織、血漿和尿中是穩(wěn)定的代謝物(SMoncada，AHiggs，NEngJMed329，2002(1993)。在人類中進(jìn)行的示蹤劑實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，全身可能50%的硝酸鹽/亞硝酸鹽源自NO合成的底物、L-精氨酸(PMRhodes,AMLeone，PLFrancis,ADStmthers，SMoncada，BiomedBiophysRes.Commun.209，590(1995);L.Castillo等人，ProcNatlAcadSciUSA90，193(1993)。盡管硝酸鹽和亞硝酸鹽不是生物學(xué)活性NO的測量標(biāo)準(zhǔn)，但是在合適的一段時(shí)間的禁食之后，以及任選地進(jìn)行控制飲食的給藥(低硝酸鹽/低精氨酸)之后，從個(gè)體中獲得的血漿和尿液樣品允許硝酸鹽和亞硝酸鹽用作NO活性的系數(shù)(CBaylis，PVallance,CurrOpinNephrolHypertens7，59(1998))。樣品中硝酸鹽或亞硝酸鹽的水平可用現(xiàn)有技術(shù)中己知提供適當(dāng)靈敏度和重現(xiàn)性的任何方法進(jìn)行定量。也已經(jīng)描述了通過離子色譜法(例如，SAEverett等人，J.Chromatogr.706，437(1995);JMMonaghan等人，J.Chromatogr.770，143(1997))、高效液相色譜法(如，MKelm等人，Cardiovasc.Res.41，765(1999))以及毛細(xì)管電泳法(MAFriedberg等人，J.Chromatogr.781，491(1997))用于檢測和定量在生物流體中亞硝酸鹽和硝酸鹽水平的各種方案。例如，2，3-二氨基萘與從NO自發(fā)形成的亞硝鏠離子(nitrosoniumcation)反應(yīng)，形成熒光產(chǎn)物1^-萘并三唑。使用2,3-二氨基萘("DAN")，研究人員已開發(fā)了一種快速、定量的熒光檢驗(yàn)法，可檢測10nM~10^M亞硝酸鹽，并且與多孔微孔板格式兼容。DAN是Se和亞硝酸根離子的高度選擇性光檢測和熒光檢測的試劑。DAN與亞硝酸根離子發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生熒光性的萘并三唑(MCCarre等人，Analusis27，835-838(1999))。表1提供了應(yīng)用DAN檢驗(yàn)的本發(fā)明各種化合物的檢測結(jié)果。如各種定量方法所要求的、或者為了改進(jìn)結(jié)果、或者為了研究者的便利，可以先處理樣品，然后檢測硝酸鹽或亞硝酸鹽。例如，處理可包括對樣品進(jìn)行離心、過濾或者勻漿。如果樣品是全血，可將血液離心以除去細(xì)胞，并在血漿或者血清部分中進(jìn)行硝酸鹽或者亞硝酸鹽的檢驗(yàn)。如果樣品是組織，那么在測定硝酸鹽或亞硝酸鹽之前，可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法對該組織進(jìn)行分散或者勻漿。優(yōu)選地，用離心或另一種方法來除去細(xì)胞和其他碎片，僅使用樣品流體的部分或者樣品細(xì)胞外流體部分來測定硝酸鹽或亞硝酸鹽水平。也可以將樣品保存用于以后的檢測，例如冷凍尿或血漿樣品。適當(dāng)時(shí)，可向樣品中加入添加劑以保存或者改善其用于硝酸鹽或亞硝酸鹽檢驗(yàn)的特征。硝酸鹽、亞硝酸鹽或其他NO相關(guān)產(chǎn)物的"水平"通常是指樣品中或者樣品的流體部分中硝酸鹽或亞硝酸鹽的濃度(以摩爾每升、微摩爾每升或者其他合適的單位)。但是，也可以使用其他的計(jì)量單位來表示硝酸鹽或亞硝酸鹽的水平。例如，可使用絕對量(以微克、毫克、納摩爾、摩爾或者其他合適的單位)，尤其是當(dāng)所述數(shù)量是指所涉及樣品的常量(例如，克、千克、毫升、升或者其他適宜的單位)?？墒褂迷S多商業(yè)上可獲得的試劑盒。下表4顯示了結(jié)果。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>該表改編自美國申請第US2005/0116525A1號公布文本中的表1，本文將該公布文本全部引入作為參考。體內(nèi)測定法角叉萊膠實(shí)驗(yàn)將角叉菜膠皮下注射至大鼠后足(爪)誘導(dǎo)牢固的炎癥和疼痛。炎性反應(yīng)開始于角叉菜膠注射后的1至2小時(shí)并在接種后持續(xù)至少5小時(shí)。此外，與對側(cè)的后足相比，大鼠發(fā)炎的后足對有害的(痛覺過敏)或者無害的(痛覺超敏)刺激敏感。可在這個(gè)模型中評價(jià)化合物的抗疼痛過敏和抗炎的活性。給藥后，在給藥后的反應(yīng)的閾值或時(shí)間普遍提高表明具有止痛的功效。給藥后，足腫脹的普遍降低表明具有抗炎的功效?？赡苡行┗衔镒饔糜诎l(fā)炎足而對對側(cè)足沒有作用。實(shí)現(xiàn)角叉菜膠足水腫實(shí)驗(yàn)的實(shí)施方案所用的材料、試劑以及方法基本上如Winter等所描述的(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))。每組中都選用了雄性Sprague-Dawley大鼠，以便平均體重盡可能相近(175~200g)。評價(jià)這些大鼠對有害的(足夾緊、足跖實(shí)驗(yàn))或者無害的(低溫板，vonFrey細(xì)絲(vonFreyfilament))刺激的反應(yīng)性。在預(yù)防性實(shí)施方案中，在測定"角叉菜膠前"反應(yīng)后，經(jīng)足跖(subplantar)注射給藥實(shí)驗(yàn)化合物或安慰劑。在測定"角叉菜膠前"反應(yīng)后，將大鼠的左后足用毛巾包裹，這樣它的右后足伸出來。1小時(shí)后，同樣地，皮下注射100|iL1%的角叉菜膠/無菌生理鹽水溶液至右后足的足跖。角叉菜膠注射3小時(shí)(以及任選5小時(shí))后，評價(jià)大鼠對有害或無害刺激的反應(yīng)性，并且再次測量足的體積。將藥物治療組動(dòng)物的收足閾值和平均足腫脹與安慰劑治療組動(dòng)物的那些相比較，并且測定抑制疼痛和/或水腫的百分?jǐn)?shù)(Ottemess和Bliven，LaboratoryModelsforTestingNSAIDs,inNon-steroidalAnti-InflammatoryDrugs,(J.Lombardino,ed.1985》。在治療性實(shí)施方案中，測定"角叉菜膠前"反應(yīng)之后，經(jīng)足跖注射給藥1001%角叉菜膠/無菌生理鹽水溶液。在注射角叉菜膠后2小時(shí)，評價(jià)大鼠對有害的或無害的刺激的反應(yīng)性，并且測量足的體積。該檢測后，給藥實(shí)驗(yàn)化合物或安慰劑的足跖注射液。在角叉菜膠注射3小時(shí)和5小時(shí)(在化合物/安慰劑注射1和3小時(shí))后，評價(jià)大鼠對有害的或無害的刺激的反應(yīng)性，而且再次測量足的體積。將藥物治療組動(dòng)物的收足閾值和平均足腫脹與安慰劑治療組動(dòng)物的那些相比較，并且測定抑制疼痛和/或水腫的百分?jǐn)?shù)。福爾馬林實(shí)驗(yàn)皮下注射稀釋福爾馬林至大鼠的后足來誘導(dǎo)慢性疼痛。為了檢驗(yàn)預(yù)防和治療藥物的有效性，在給藥后觀測一段時(shí)間的疼痛相關(guān)行為。測量咬后足、抓后足以及縮后足行為，以確定對實(shí)驗(yàn)化合物的反應(yīng)。通常，注射福爾馬林后，可觀察到大量的咬和縮后足行為("急性期")，隨后一段時(shí)間的無動(dòng)作(10至15分鐘，"中期")，隨后檢驗(yàn)后期的疼痛行為復(fù)發(fā)(15至60分鐘，"慢性期")。與生理鹽水治療的大鼠相比，用典型的止痛劑如嗎啡治療的大鼠表現(xiàn)更少的這些疼痛相關(guān)的行為。大鼠的重量必須為250至300g,并且如果是未實(shí)驗(yàn)過的大鼠，使用前應(yīng)當(dāng)處理一次?？捎脤?shí)驗(yàn)過的大鼠，條件是它們已有至少5天的恢復(fù)，沒有以前操作的殘留影響，并且屬于這種體重范圍內(nèi)。在8:00至2:00使用個(gè)體以最小化實(shí)驗(yàn)中白天時(shí)間的影響。在預(yù)防性實(shí)施方案中，經(jīng)足跖注射給藥實(shí)驗(yàn)化合物或安慰劑。1小時(shí)后，皮下注射給藥50pL、5%福爾馬林/無菌鹽水。然后如上所述，評價(jià)疼痛相關(guān)的行為。在治療性實(shí)施方案中，皮下注射給藥50pL5o/。福爾馬林/無菌鹽水。15分鐘后(即，"中期"之中)，經(jīng)足跖注射給藥檢驗(yàn)的化合物或者安慰劑。然后如上所述，評價(jià)疼痛相關(guān)的行為。辣椒素實(shí)驗(yàn)皮下注射稀釋的辣椒素至大鼠后足，產(chǎn)生暫時(shí)性但是顯著性的痛覺過敏、痛覺超敏以及疼痛。這種影響可通過以適當(dāng)?shù)乃幬锶缇植柯樽韯┗蛑雇磩╊A(yù)處理而減輕，而且通過評價(jià)響應(yīng)于上述有害的或無害的刺激的疼痛相關(guān)行為可定量化這種減輕的程度；用已知止痛劑預(yù)處理的大鼠表現(xiàn)為比對照更少的疼痛和痛覺超敏相關(guān)行為。也可以以這種方式評價(jià)化合物作為潛在止痛劑的功效。使用體重為180至250克之間的雄性Lewis大鼠。將大鼠的右后足浸入載體(100%丙酮)或在載體中的化合物內(nèi)30秒，然后使其風(fēng)干30秒。為了防止動(dòng)物將化合物從足舔掉，用濕紙巾將足擦拭兩次。在應(yīng)用載體或化合物后15分鐘，將0.1mg的10辣椒素注射至右后足。在注射辣椒素后0.5至1小時(shí)，進(jìn)行痛覺超敏的測量。一種定量痛覺超敏的方法是可測量大鼠響應(yīng)于存在的直徑增加的vonFrey細(xì)絲的行為。將每只大鼠放置于在可升降篩上的小透明籠中。開始于4.31vonFrey細(xì)絲垂直于右中部足跖后足6至8秒，力量足以產(chǎn)生輕輕的扣緊。如果演示提高了后足，那么不予考慮，原因是它改變了刺激的性質(zhì)。如果足在刺激開始或初級階段急劇地收縮，那么記錄為陽性的反應(yīng)。移動(dòng)被認(rèn)為是模糊的反應(yīng)，因此重復(fù)演示。刺激可以連續(xù)的方式而演示。陽性反應(yīng)需要接著立刻演示更低重量的細(xì)絲；同樣地，無反應(yīng)則需要更強(qiáng)的。演示繼續(xù)直至一系列六個(gè)連續(xù)的反應(yīng)，從記錄的第一個(gè)變化計(jì)。然后實(shí)驗(yàn)下一個(gè)大鼠。這種方法是現(xiàn)有技術(shù)中用于測量痛覺超敏的標(biāo)準(zhǔn)，但是也可以使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的可提供合適的靈敏度和重現(xiàn)性的任何其他方法來代替。脊椎神經(jīng)結(jié)扎手術(shù)在大鼠中可誘導(dǎo)脊神經(jīng)后根L5和L6的神經(jīng)病。KimS.H.和Chung，W鮮w//g加',力^亂Pain50:355.363(1992)。這些神經(jīng)根的緊密結(jié)扎產(chǎn)生慢性神經(jīng)性疼痛癥狀，表現(xiàn)為痛覺超敏和痛覺過敏。在大鼠中可以評估潛在止痛劑對痛覺超敏和痛覺過敏的功效，其方案和步驟描述于并改編自Yaksh.YakshT.等人，PhysiologyandPharmacologyOfNeuropathicPain，AnesthesiologyClinicsofNorthAmerica,Vol.14，Number2(1997)，334至352頁。測量足的體積(水腫)當(dāng)注射刺激物如CFAi.pl.導(dǎo)致與未注射的足相比足的體積增加，則可通過測量足的體積(以ml為單位)定量化炎癥或水腫。因此，足體積的測量是可用于定量在給藥炎性劑后減輕炎癥的治療能力的方法。利用UGOBasile器官血流測定儀以ml測量足體積來進(jìn)行這種操作。起始工作包括將溶液充入儀器，然后校準(zhǔn)設(shè)備。每2至3天必須改變?nèi)芤海M(jìn)行每次實(shí)驗(yàn)時(shí)均應(yīng)當(dāng)確定校準(zhǔn)。涉及設(shè)備操作的詳細(xì)說明包括在手冊中，這里不予描述。足體積測量的操作比較簡單。對于每只動(dòng)物，設(shè)備應(yīng)當(dāng)首先調(diào)至零處。然后，將動(dòng)物的被刺激的足放入測量儀接受器，這樣上至踝的整個(gè)足都被浸入。當(dāng)足被正確地浸入并且限制活動(dòng)時(shí)，壓下足踏板。這種踏板用作此刻設(shè)備測量在測量室內(nèi)(和因此足體積)的體積變化。將動(dòng)物放回其原來的籠中，然后實(shí)驗(yàn)下一個(gè)動(dòng)物。有時(shí)，測量接受器必須重新填充至最高線，因?yàn)橹貜?fù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)使溶液離開接受器到動(dòng)物的足上，從而逐漸地消耗了設(shè)備中溶液的量。現(xiàn)在可以將設(shè)備調(diào)至零并且可準(zhǔn)備再次使用。一般地在炎性誘導(dǎo)之前(基線)以及發(fā)炎后幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)獲得足體積測量值?？梢允褂眠@些物質(zhì)，例如CFA、角叉菜膠和辣椒素，但是，這些物質(zhì)產(chǎn)生的炎癥發(fā)生于不同的時(shí)間。LPS激發(fā)用LPS激發(fā)可以定量iNOS誘導(dǎo)的抑制。在注射脂多糖(LPS)(—種革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的物質(zhì))之后，可以觀測到發(fā)炎、水腫以及膿血癥發(fā)生。已表明注射LPS誘導(dǎo)iNOS轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致可檢測的iNOS和NO提高。(IuvoneT等人，EvidencethatindtlciblenitricoxidesynthaseisinvolvedinLPS-mediatedplasmaleakageinratskinthroughtheactivationofnuclearfactor-kB，BrJPharlm1998:1231325-1330)。如上所述，樣品中一氧化氮的水平可通過與由化學(xué)發(fā)光、熒光、光度法分析測定的血漿硝酸鹽或亞硝酸鹽水平的相關(guān)性定量化，或者應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)中已知的、可提供合適靈敏度和重現(xiàn)性的所有方法，包括上面描述的方法定量化。在實(shí)驗(yàn)中使用重量為150至250g的雄性Lewis大鼠。在給藥LPS之前，可將大鼠禁食最多16小時(shí)。保持可自由獲得水。與LPS—同或者單獨(dú)地給藥測試化合物。將化合物溶于用于口服給藥的0.5%methycele/0.025%非離子活性劑(Tween)20或者20%encapsin的載體中。對于靜脈內(nèi)用藥，將化合物溶于生理鹽水或者0.5~3%DMSO/20%encapsin中。用藥的體積為口月艮l2ml、靜脈內(nèi)給藥0.3~1ml。將在無菌生理鹽水中的LPS(麻醉下)靜脈內(nèi)或者腹膜內(nèi)注射，劑量為0.1~10mg/kg、體積不超過lml。針頭為26-30規(guī)格。在LPS注射之后，大鼠通常表現(xiàn)為流感樣癥狀，主要包括缺乏活動(dòng)以及腹污。在常規(guī)的篩選實(shí)驗(yàn)中，在LPS注射1.5至6小時(shí)后處死大鼠，在麻醉下進(jìn)行肢端放血從而收集l-3ml血樣，然后將動(dòng)物以C02實(shí)施安樂死。下面的表5列舉了根據(jù)上述檢驗(yàn)測試的本發(fā)明的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>該表改編自美國申請公開US2005/0116525A1中的表2，這里將其全部引入作為參考。在選定溶劑中的溶解度研究化合物2的乙酸鹽針關(guān)于可能的處理以及配方溶劑的溶解度。通過在選定的溶劑中制備化合物2的乙酸鹽的飽和溶液，過濾樣品(0.22pm)、稀釋并使用快速分析檢驗(yàn)通過外部標(biāo)準(zhǔn)HPLC確定濃度來評估化合物2的溶解度。表6中表示了化合物2的乙酸鹽在不同溶劑和溶劑混合物中的溶解度。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>吸水性表7表示了化合物2的鹽酸鹽、化合物2的乙酸鹽和化合物2的己二酸鹽的吸附濕氣/去吸附特征。首先在5%的相對濕度下使化合物達(dá)到平衡，某些顯示出了最初的重量損失。接著提高相對濕度，并在規(guī)則的間隔測量重量。按照起始樣品的百分比提供變化值?；衔?的鹽酸鹽在大約5%RH下平衡顯示出大約<1%的重量損失。通過大約75%RH逐步恢復(fù)了該重量，在95°/。RH下的總重量增加為大約<5%。在具有較少滯后的去吸附過程中損失稍微更多的重量。這種行為說明該材料不是吸水性的。在5%~85%相對濕度(RH)的范圍內(nèi)，化合物2的乙酸鹽顯示出最小的重量增加。在85。/。RH以上，KD7040乙酸鹽增重明顯，說明該化合物在高RH下是顯著吸水的。在具有較少滯后的去吸附過程中損失大部分重量。經(jīng)過在5%RH下達(dá)到平衡，化合物2的己二酸鹽表現(xiàn)出低于1%的起始重量損失。通過大約45。/。的RH逐步恢復(fù)了該重量，其中在95。/。RH下總重量增加超過6%。在無滯后的去吸附過程中這些重量損失。這種行為說明該材料是吸水性的，特別是在提高的濕度下。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>從以上的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易確定本發(fā)明的基本特征，并且在不離開本發(fā)明的主旨和范圍的情況下，能夠?qū)Ρ景l(fā)明做出各種改變和修飾，使其適應(yīng)多種用途和情況。權(quán)利要求1.iNOS抑制劑的乙酸鹽。2.式n的化合物的鹽n-W'。R5~^m力廠&趙O、N(O)、S(O)q和C(O);《NYn其中T、V、X和Y獨(dú)立地選自CR4和N;Z選自CR,N;W和W，獨(dú)立地選自CH2、CR7R8、NR9-n、m和p獨(dú)立地是0至5的整數(shù)；q是0、1或2;R3、R4、R10、R14、R15、R16、R'7和R"獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的鹵代垸基、鹵代烷氧基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的鍵；R5、R6、R7、RS和W獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、鹵代垸基、鹵代垸氧基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-(O)N(R")R12、-P(0)[N(R")R12]2、-S02NHC(0)R"、-l^R^SC^R12,-S02N(Ru)R12、-NS02N(Ru)R12、-C(0)NHS02Ru、-CNOR11、匿OR11、-S(OX-R11、畫N(RH)R12、-単")(:(0河1112)1113、-N(R")C(0)OR12、-N(R")C(0)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[QF/WCXOPR11、-[C(R")R"]r-[C(0)OR11]2、-[QR^R'^CXC^N"11^12、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>-[CXR^R^r-l^R11)!^2、-[CXR^R^r-NCRUHGXR14)!^5]^12、-[C(R14)R15]r-OR"、-NCR^HaR'^R^r-R12、-NeR^QOMRnHeWWR12、畫C(0)隱[C(R4)R"]r-N(R")R12、-NCR^CCOH^R1,12、-順")-[(:(1114)1115]々1112、-NCR^CCGONCRUHCXR^R^r-L-R12、-[C(R")R15]r-L-R12和-L-CCC^l^R^R12;或者W和W可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)垸基；t是0至2的整數(shù)；r是0至5的整數(shù)；L選自任選取代的三元至七元碳環(huán)基、任選取代的三元至七元雜環(huán)基、任選取代的六元芳基和任選取代的六元雜芳基；R11、R"和R"獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(0)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(0)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R")R"]r-N(R")C(0)R'8;或者R11或R12可以由選自的結(jié)構(gòu)來限定；其中U和V獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；且^和x^蟲立地選自氫、鹵素、羥基、低級酰氧基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、低級鹵代垸基、低級鹵代烷氧基和低級全鹵代垸基；或者^和^可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)垸基；或者式IV的化合物的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中T、X和Y獨(dú)立地選自CR4、N、NR4、S禾口0;u是cr"或n;V是CR4或N;R'和I^獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的垸基、任選取代的烷氧基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-(0)N(R")R12、-PCOXNCR1')!^、陽S02麗C(0)R11、、-S02N(R")R12、掘02順，12、.C(0)NHS02R11、-CH:NOR'1、-OR11、陽S(O)t-R11、-N^11)!^2、-NfR^CXCON^12^13、-NfRUXXCOOR12、陽N(R")C(0)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[(XR^R^r-CCCOOR11、畫[C(R!4)R'5]r-[C(0)OR11]2、-[CXR^R'SLCCCONCR11)!^2、-[C(R")R"]r-N(R")R12、-[CXR^R^r-NCRUHCXR^R15]^12、-[C(R")R'Vn(rU)陽C(0)N(R")R12、-[c(r")r"]r-n(r")s(0)「c(0)n(r")r12、-[C(R14)R15]r-OR"、-N(R"HC(R14)R15]r-R12、-N(rU)C(0)N(R'3)醫(yī)[C(RWR12、-CCOHCXR^R^r-ncr1,12、-N(R13)C(0)-L-(R")R12、-N(R"HC(R")R"]廣L-R12、陽N(R")C(0)N(R")-[C(R")R"]廣L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-C(0)N(Ru)R12;或者RS和RS可共同形成任逸取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)垸基或任選取代的雜環(huán)烷基；t是0至2的整數(shù)；r是0至5的整數(shù)；L選自任選取代的三元至七元碳環(huán)基、任選取代的三元至七元雜環(huán)基、任選取代的六元芳基和任選取代的六元雜芳基；R4、R10、R14、R15、R16、1117和1118獨(dú)立地選自氫、卣素、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的鍵；R11、R^和R"獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的烷基、鹵代烷基、鹵代垸氧基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-OR17、-S(0)tR17、-[C(R14)R15]r-C(0)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)RI5]r-N(R16)C(0)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)OR18、-[CXR^R'^-R'^IHCXR^R'l-NCR^CCCOR18;或者R11或R12可以由選自的結(jié)構(gòu)來限定；其中U和V獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；且x'和x^蟲立地選自氫、鹵素、羥基、低級酰氧基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代垸氧基和低級全鹵代垸基；或者《和乂2可共同形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽，其中所述式是式II。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽，其中所述化合物是化合物l。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽，其中所述式是式IV。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽，其中所述鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、己二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽和馬尿酸鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽，其中所述鹽選自鹽酸鹽、乙酸鹽和己二酸鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽，其中所述鹽是乙酸鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽，其中所述化合物是化合物l。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽，其中所述化合物是化合物2。11.,-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-AH3-咪唑-l-基-[l，2，4]噻二唑—5-萄l甲基-丙垸",3二胺的鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求ll所述的鹽，其中所述鹽選自鹽酸鹽、乙酸鹽和己二酸鹽。13.iV'-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l-基-[l，2,4]噻二唑-5-基)-7^甲基-丙烷",3二胺乙酸鹽。14.AT-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l-基-[l,2,4]噻二唑-5-基)-7V-甲基-丙垸-l,3-二胺鹽酸鹽。15.AT-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-iV-(3-咪唑-l-基-[l，2,4]噻二唑一5-基)-AL甲基-丙烷-1,3-二胺己二酸鹽。16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽，其被配制用于局部給藥。17.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽，其用作藥物。18.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽，其用于治療或預(yù)防iNOS介導(dǎo)的疾病。19.用于在患者中獲得效應(yīng)的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求2所述的鹽向患者給藥，其中所述效應(yīng)選自抑制iNOS和治療iNOS介導(dǎo)的疾病。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述疾病選自炎癥、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后疼痛和眼部疾病。全文摘要本發(fā)明涉及式(II)和式(IV)的化合物的鹽及用作一氧化氮合酶抑制劑的方法。文檔編號C07D405/14GK101454317SQ200680044610公開日2009年6月10日申請日期2006年11月25日優(yōu)先權(quán)日2005年11月28日發(fā)明者B·A·考恩斯,M·R·赫伯特,P·E·惠勒,P·穆然-安德烈斯,T·C·加曼申請人:凱利普西斯公司