囊泡制劑、用途和方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于局部施用生物活性劑的囊泡制劑、施用生物活性劑的方法、包含囊泡制劑的組合制劑以及包含囊泡制劑的試劑盒。
【專利說明】囊泡制劑、用途和方法
[0001] 本發(fā)明涉及用于局部施用生物活性劑的囊泡制劑、施用生物活性劑的方法、包含 囊泡制劑的組合制劑以及包含囊泡制劑的試劑盒。
[0002] 囊泡制劑為已知的。本發(fā)明提供用于通過對囊泡制劑和生物活性劑的應用進行分 層來局部施用所述活性劑的囊泡制劑?？蛇B續(xù)地或同時地應用所述制劑和活性劑。它們形 成試劑盒或組合制劑的部分。
[0003]美國專利號6, 165, 500描述一種用于應用提供有膜狀結構的藥劑的制劑，所述膜 狀結構由一個或若干個兩親性分子層或兩親性載體物質(zhì)組成，以具體地用于將所述藥劑運 輸?shù)教烊黄琳先缙つw和類似物質(zhì)中并且運輸通過這些天然屏障。這些Transfersomes?由 一種或若干種組分組成，最常見的為堿性物質(zhì)、一種或若干種邊緣活性物質(zhì)以及藥劑的混 合物。
[0004] 美國專利申請公布號US2004/0071767描述基于具有懸浮于藥學上可接受的介 質(zhì)中的至少三種兩親性組分的復合聚集物的非留體抗炎藥（NSAID)的制劑。
[0005]美國專利申請公布號US2004/0105881描述展開面聚集物，所述聚集物可懸浮于 適合液體介質(zhì)中并且包含至少三種兩親物（兩親性組分）并且能夠提高活性物通過半滲透 屏障如皮膚的運輸，特別是對于通過此類聚集物穿透屏障所進行的體內(nèi)侵襲性藥物應用。 W02010/140061描述用于治療深部組織疼痛的"空白"囊泡制劑的用途。WO2011/022707描 述相同"空白"囊泡用于治療與脂肪酸不足有關的病癥以及尤其是與炎癥有關的病癥的用 途。
[0006]這些文件沒有公開或教授用于局部施用生物活性劑的囊狀制劑。
[0007]在此申請部分中引用的任何參考文獻并不承認該參考文獻為本發(fā)明的現(xiàn)有技術。 以上所述公布以引用的方式整體并入本文。
[0008]本發(fā)明涉及一種包含磷脂或硫脂和表面活性劑的囊泡制劑，以用于通過局部應用 生物活性劑并且局部應用所述囊泡制劑來局部施用所述活性劑。在應用所述囊泡制劑層之 前將所述生物活性劑作為一層局部應用于皮膚。發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在應用所述活性劑的 同時或之后應用所述囊泡制劑增加活性劑到動物皮膚中的吸收?？稍谒龌钚詣┲皯?所述囊泡制劑。然而，在此情況下，在所述囊泡制劑吸收之前應用所述活性劑，以便可以在 皮膚上混合兩種藥劑并且因此所述囊泡制劑驅(qū)動所述活性劑通過真皮層。如果在所述囊泡 制劑之前應用所述囊泡制劑，則可在應用所述活性劑之后60分鐘應用所述囊泡制劑。所述 囊泡制劑可不包含生物活性劑并且囊泡制劑可包含1:30至30:1的比率的磷脂或硫脂和表 面活性劑。
[0009]將所述囊泡制劑與活性劑分層的益處涉及活性劑穿透皮膚的速度、深度和數(shù)量， 在所述囊泡制劑之前局部應用所述活性劑的情況下，在局部應用所述藥劑之后60分鐘可 將囊泡制劑應用于所述藥劑上。所述活性劑可為防腐劑、抗生素、麻醉劑、止痛劑、皮膚光 亮劑、以及抗組胺劑、類固醇、抗炎劑、抗病毒劑、防曬乳、潤濕劑、煙堿、抗真菌劑、抗微生物 齊LU營養(yǎng)品、精油、激素。
[0010] 另外，可通過應用于皮膚的已應用的活性劑上的條帶、石膏、繃帶、貼片應用所述 囊泡制劑?；蛘?，可以凝膠、乳膏、噴霧劑或液體的形式應用所述囊泡制劑，并且將其應用于 所述活性劑上。當應用并且與所述活性劑同時應用時，可在皮膚上混合這些產(chǎn)品，以便囊泡 制劑可以驅(qū)動活性劑通過皮膚，以增加吸收的速度、深度和有效性。
[0011] 適合的囊泡制劑描述于W02011/022707和W02010/140061以及整個本申請中。所 述制劑可為乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、噴霧劑、漆或成膜溶液。
[0012] 囊泡制劑可不包含任何已知的生物活性成分/藥劑。
[0013] 本發(fā)明涵蓋包含一種或多種磷脂或硫脂和有效于遞送活性劑的一種或多種表面 活性劑的囊泡制劑，所述活性劑單獨地應用于皮膚。這些囊泡制劑適用于與活性劑一起應 用或者在應用活性劑之后應用。表面活性劑可為非離子型的。
[0014] 優(yōu)選在任何藥物活性劑、即任何非脂質(zhì)非表面活性劑藥物活性劑缺乏下配制用于 本發(fā)明的囊泡制劑。
[0015] 如本文所用術語"制劑"并不意味著暗指所述成分或組分與已受到法規(guī)批準的藥 物活性劑、即任何非脂質(zhì)非表面活性劑的活性劑組合。
[0016] 藥物活性劑在此被定義為具有藥理學活性、代謝活性或免疫活性的藥劑。這可被 定義為具有生物活性的。這可包括營養(yǎng)物、化妝劑或藥物。
[0017] 本發(fā)明的囊泡制劑能夠（不希望受到理論約束）通過獨特的囊泡特性實現(xiàn)其功 能，所述囊泡為由表面活性劑和脂質(zhì)如大豆磷脂酰膽堿組成的雙層囊泡。囊泡的獨特性源 于特定量的非離子型表面活性劑在制劑中的包含，這在一定程度上改變磷脂膜，使得所得 的囊泡處于固定的液晶態(tài)，并且由于這些表面活性劑還賦予膜穩(wěn)定性，所以所述囊泡為可 極端變形的和穩(wěn)定的（具有減小的硬度而不會破裂）。
[0018] 囊泡制劑形成為懸浮于例如局部應用的含水緩沖液的囊泡。所述囊泡為高度親水 性的，并且此特征與其極端可變形性一起成為其運輸穿過皮膚的能力的關鍵。當本發(fā)明的 制劑應用于皮膚并且允許干燥時，囊泡的再水化驅(qū)動力與其可變形性組合引起囊泡移動到 在皮膚穿透性屏障上方和下方的較高水含量的區(qū)域中。這驅(qū)動它們移動通過毛孔和細胞內(nèi) 間隙。表面活性劑與非離子型表面活性劑的特定比率有助于經(jīng)皮遞送囊泡。所述囊泡通過 毛孔和細胞內(nèi)間隙的移動攜帶著存在于皮膚上（在所述囊泡制劑之前或與之同時應用）的 生物活性劑。
[0019] 一旦它們穿過皮膚，本發(fā)明的囊泡最終作為完整囊泡存在。囊泡的有效清除由于 其相對大的尺寸而不會通過皮膚微血管（毛細血管）進行，但是假設它們隨著間隙液體運 輸?shù)狡つw應用部位下方的其它組織和/或更深組織。使用用標志物分子（酪洛芬）標記的 本發(fā)明的囊泡進行的臨床前研究顯示，囊泡不會進入血管，因為在局部應用之后，在最小全 身吸收的情況下（在檢測水平下或接近檢測水平）局部觀察到高濃度的標志物分子。
[0020] 所述活性劑也可包括在本發(fā)明中，還包括一種施用生物活性劑的方法，所述方法 包括局部應用活性劑并且局部應用包含磷脂或硫脂和表面活性劑的囊泡制劑。第一方面的 所有特征也應用于第二方面。所述制劑可一起或單獨地應用。如果首先應用囊泡制劑，那么 應在囊泡制劑完全吸收之前例如5分鐘之內(nèi)應用所述活性劑。如果首先應用生物活性劑， 則可在應用所述活性劑之后60分鐘應用囊泡制劑。優(yōu)選地，在所述囊泡制劑之前應用生物 活性劑。
[0021] 作為第三方面，本發(fā)明包括一種用于應用于動物皮膚的組合制劑，其包括支撐層、 生物活性劑層和包含磷脂或硫脂和表面活性劑的囊泡制劑層。所述組合制劑被布置為使得 在將組合制劑應用于皮膚時，所述活性劑與皮膚接觸。囊泡制劑處于活性劑層上并且與其 相鄰，并且所述支撐層為最上面的外層。支撐層可保持在皮膚上，持續(xù)設定的時間段，例如 1小時至3天。可選地，可去除所述支撐層并且使囊泡制劑層和活性劑層與皮膚保持接觸。 所述支撐層可為由任何適合材料如織物、硅樹脂等制成的貼片、石膏或條帶。
[0022] 作為第四方面，本發(fā)明還包括一種試劑盒，其包括含有不同組合物的兩個或更多 個隔室，所述組合物選自：a)包含一種或多種磷脂或硫脂或一種或多種表面活性劑的囊泡 制劑以及b)生物活性劑。
[0023] 本發(fā)明的試劑盒包括如第一方面所述的囊泡制劑。
[0024] 所述試劑盒可格式化為使得兩個或更多個隔室鄰接或不鄰接并且包裝在一起。試 劑盒可包括三個或更多個隔室。隔室可包含不同于關于a)和b)所列出的那些的另外的組 合物。
[0025] 所述試劑盒可格式化為使得標記所述隔室中的一個或多個以指示剩余的或分配 的組合物的量。
[0026] 所述試劑盒可包括組件，在所述組件上或內(nèi)可混合來自兩個或更多個隔室的組合 物。兩個或更多個隔室可形成多腔管。
[0027] 所述隔室可為管、囊、盆的形式，并且此分配裝置可包括泵、噴嘴、測量杯或刮刀。
[0028] 本發(fā)明的第一至第三方面的所有優(yōu)選特征也適用于第三方面。
[0029] 本發(fā)明的第五方面涉及一種將化妝劑應用于動物皮膚的方法，所述方法包括局部 應用化妝劑并且局部應用包含磷脂或硫脂和表面活性劑的囊泡制劑。
[0030] 本發(fā)明可用于將主要的活性劑或化妝劑施用于動物皮膚?？砂ㄈ魏蝿游?，包括 人、狗、貓、牛、食用動物以及寵物。
[0031] 生物活性劑或化妝劑可通過在皮膚上與囊泡制劑混合或者緊接著在應用于皮膚 之前與囊泡制劑混合或者通過依次應用于皮膚（首先或第二次應用囊泡制劑）來應用。如 果首先應用囊泡制劑，則在五分鐘之內(nèi)應用生物活性劑或化妝品。
[0032] 在一些實施方案，囊泡制劑中的脂質(zhì)為磷脂。在一些實施方案中，第二脂質(zhì)可為溶 血磷脂。在一些實施方案中，脂質(zhì)為硫脂。在一些實施方案，表面活性劑為非離子型表面活 性劑。
[0033] 在一些實施方案，本發(fā)明的組合物形成囊泡或其他展開面聚集物（ESA)，其中囊泡 制劑具有提高的通過半滲透屏障如皮膚的滲透能力。囊泡的適應性和可變形性允許所述囊 泡穿透皮膚下方，穿透至肌肉和關節(jié)本身，然而，囊泡尺寸防止穿透到血管中并因此防止全 身遞送。雖然不限于任何作用機制，但是本發(fā)明的制劑能夠形成特征在于其可變形性和/ 或適應性的囊泡。囊泡的適應性或可變形性可通過囊泡穿透具有孔的屏障的能力來確定， 所述屏障的平均孔直徑在穿透之前比平均囊泡直徑小至少50%。
[0034] 通常，本文所用的命名法以及本文所述的有機化學、藥物化學和藥理學的實驗程 序為已熟知的那些并且通常用于本領域。除非另外定義，否則本文所用的所有技術和科學 術語通常均具有與本公開所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同的意思。
[0035] 如本文所用的，"實現(xiàn)特定結果的足夠的量"、"有效于實現(xiàn)特定結果的量"或"足以 實現(xiàn)特定結果的量"是指本發(fā)明的制劑的量有效于產(chǎn)生所希望的作用，所述作用任選地為 治療作用（即，通過施用治療有效量）。換言之，"治療有效的"量是提供至少一種臨床癥狀 的一些緩和、減輕和/或減少的量。與可通過本發(fā)明的方法治療的病癥有關的臨床癥狀為 本領域技術人員已熟知的。此外，本領域技術人員將了解，治療作用不需要為完全的或根治 的，只要向受試者提供一些益處。
[0036] 如本文所用的，術語"治療（treat) "、"治療（treating) "或"治療（treatment)意 指受試者病狀的嚴重性減輕或至少部分改善或緩解和/或?qū)崿F(xiàn)至少一種臨床癥狀的一些 緩和、減輕和/或減少和/或存在病狀進展的抑制或延遲和/或病或疾病發(fā)作進展的延遲。 術語"治療（treat) "、"治療（treating)"或"治療（treatment)意指管理疾病狀態(tài)。
[0037] 如本文所用的，術語"藥學上可接受的"當關于本發(fā)明的制劑使用時，是指制劑不 會在制劑所施用的受試者體內(nèi)引起不可接受的刺激水平。優(yōu)選地，此水平將為足夠低的，以 提供適合于通過監(jiān)管機構批準的制劑。
[0038] 如本文關于數(shù)值所用的術語"約"意指圍繞著特定數(shù)值的范圍，所述特定數(shù)值包 括預期由進行測量的正常實驗誤差所引起的數(shù)值。例如，在某些實施方案中，術語"約"當 與特定數(shù)值結合使用時意指+-20%，除非特別說明為數(shù)值的+-1%、+_2%、+-3%、+-4%、 +-5 %、+-10 %、+-15 % 或 +-20 %。
[0039] 術語"烷基"是指線性或支化飽和一價烴基，其中所述烷基任選地被一個或多個如 本文所述的取代基Q取代。術語"烷基"還包括線性或支化烷基，除非另外指定。在某些 實施方案中，烷基為具有1至20 (υ、1至15 (U、1至12 (U、1至IO(CVltl)或1至 6 (CV6)個碳原子的線性飽和一價烴基或者3至20 (C3_J、3至15 (C3_15)、3至12 (C3_12)、3至 10(C3_1(I)或3至6(C3_6)個碳原子的支化飽和一價烴基。如本文所用的線性Cp6和支化C3_6 烷基還被稱為"低級烷基"。烷基的實例包括但不限于，甲基、乙基、丙基（包括所有同分異 構形式）、正丙基、異丙基、丁基（包括所有同分異構形式）、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基（包括所有同分異構形式）以及己基（包括所有同分異構結構）。例如，CV6烷基 是指1至6個碳原子的線性飽和一價烴基或者3至6個碳原子的支化飽和一價烴基。應理 解，在化學領域，本文所述的較長鏈的使用可為適當?shù)幕蛘邇H以分子內(nèi)的有限量為適當?shù)模?以使得所得的分子的特性（如溶解度）對于使用為適當?shù)摹Ｒ虼?，雖然本領域技術人員可 使用以上較長長度的烷基取代基，但它們將僅在適合于提供所希望的功能時使用。
[0040] 術語"芳基"是指包含至少一個芳族烴環(huán)的單環(huán)芳族基和/或多環(huán)一價芳族 基。在某些實施方案中，所述芳基具有6至20(C6_2(I)、6至15(C6_15)或6至10(C6_1(I)環(huán)原 子。芳基的實例包括但不限于，苯基、萘基、芴基、甘菊環(huán)基（azulenyl)、蒽基、菲基、芘基、 聯(lián)苯基以及三聯(lián)苯基。芳基還是指雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其中這些環(huán)中的一個為芳族的并且 其它的環(huán)可為飽和的、部分飽和的或者芳族的，例如二氫萘基、茚基、二氫茚基或四氫萘基 (tetrahydronaphthyl)(四氫萘基（tetralinyl))。在某些實施方案中，芳基還可任選地被 一個或多個如本文所述的取代基Q取代。
[0041] 術語"雜芳基"是指包含至少一個芳族環(huán)的單環(huán)芳族基和/或多環(huán)芳族基，其中至 少一個芳族環(huán)包含獨立地選自0、s和N的一個或多個雜原子。雜芳基的每個環(huán)可包含一個 或兩個〇原子、一個或兩個S原子和/或一個或四個N原子，條件是每個環(huán)中的雜原子總數(shù) 為四個或更少的，并且每個環(huán)包含至少一個碳原子。雜芳基可在引起形成穩(wěn)定化合物的任 何雜原子或碳原子處連接至主結構。在某些實施方案中，雜芳基具有5至20、5至15或5至 IO個環(huán)原子。單環(huán)雜芳基的實例包括但不限于，吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、 異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 噠嗪基以及三嗪基。雙環(huán)雜芳基的實例包括但不限于，吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、 苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃 基、異苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋 喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫異吲哚基以及四氫喹啉基。三環(huán)雜芳基的實例包括但不限 于，咔唑基、苯并吲哚、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基以及咕噸基。在某些實施方案中，雜芳基還 可任選地被一個或多個如本文所述的取代基Z取代。
[0042] 如本文所用術語"烯?；?是指-C(O)-烯基。術語"烯基"是指包含一個或多個、 (在一個實施方案中）一個至五個碳碳雙鍵的線性或支化一價烴基。所述烯基可任選被一 個或多個如本文所述的取代基Z取代。術語"烯基"還包括具有"順式"和"反式"構型或者 可選地"Z"和"E"構型的基團，如本領域普通技術人員所了解的。如本文所用術語"烯基"包 括線性或支化烯基，除非另外指定。例如，c2_6烯基是指2至6個碳原子的線性不飽和一價烴 基或者3至6個碳原子的支化不飽和一價烴基。在某些實施方案中，烯基為2至30 (C2_3(l)、 2 至 24 (C2_24)、2 至 20 (C2_2Q)、2 至 15 (C2_15)、2 至 12 (C2_12)、2 至 10 (C2_1Q)或 2 至 6 (C2_6)個 碳原子的線性一價烴基或者3至30 (3_3(|)、3至24 (C3_24)、3至20 (C3_J、3至15 (C3_15)、3至 12(C3_12)、3至10(C3_1(I)或3至6(C3_6)個碳原子的支化一價烴基。烯基的實例包括但不限 于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基以及4-甲基丁烯基。在某些實施方案 中，烯?；鶠榘粋€碳碳雙鍵的單-烯?；?。在某些實施方案中，烯酰基為包含兩個碳碳 雙鍵的二-烯?；?。在某些實施方案中，烯?；鶠榘嘤趦蓚€碳碳雙鍵的聚-烯?；?。 [0043] 術語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"是指包含單環(huán)非芳族環(huán)系統(tǒng)和/或包含至少一個非芳 族環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中非芳族環(huán)原子中的一個或多個為獨立地選自〇、S或N的雜原子；并 且其余環(huán)原子為碳原子。在某些實施方案，雜環(huán)基或雜環(huán)基團具有3至20個、3至15個、3 至10個、3至8個、4至7個或5至6個環(huán)原子。在某些實施方案中，雜環(huán)基為單環(huán)、雙環(huán)、 三環(huán)或四環(huán)系統(tǒng)，它可包括稠合或橋連環(huán)系統(tǒng)，并且其中氮或硫原子可任選地被氧化，氮原 子可任選地被季銨化，并且一些環(huán)可為部分或完全飽和的或者為芳族的。雜環(huán)基可在引起 形成穩(wěn)定化合物的任何雜原子或碳原子處連接至主結構。此類雜環(huán)基團的實例包括但不 限于，吖啶基、吖庚因基（azepinyl)、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并異噁唑基、苯并異噁嗪 基（benzisoxazinyl)、苯并二燒基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯萘 并呋喃基、苯并批喃酮基、苯并批喃基、苯并四氫呋喃、苯并四氫噻吩、苯并噻二唑基、苯并 噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻喃基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、[β]-咔 啉基、咔唑基、苯并二氫批喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二苯并呋喃基、 二氫苯并異噻嗪、二氫苯并異噁嗪、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氫吡嗪、二氫 吡啶基、二氫吡唑基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基、呋喃酮基、呋 喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲 哚嗪基、 11引哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩、異苯并噻吩、異苯并二氫批喃基、異 香豆素基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異唑烷基、異唑基、 嗎啉基、萘啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、二唑基、唑烷酮基、唑烷基、啶基、唑基、環(huán)氧乙 烷基、哂啶基（perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基（phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪 基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑 基、噠嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基.喹啉 基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩 基、四唑基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑基、硫嗎啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基三嗪基、三唑 基以及1，3, 5-三噻烷基。在某些實施方案中，雜環(huán)也可任選地被一個或多個如本文所述的 取代基Z取代。術語"鹵素"、"鹵化物"或"鹵代"是指氟、氯、溴和/或碘。
[0044] 術語"任選取代的"意圖意指，包括燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、芳基、芳燒基、雜芳 基、以及雜環(huán)基的基團可被一個或多個取代基Z取代，在一個實施方案中，為一個、兩個、 三個或四個取代基Z，其中每個Z獨立地選自由以下組成的組：氰基、鹵代、0X0、硝基、CV6 烷基、鹵代-CV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_7環(huán)烷基、c6_14芳基、c7_14芳烷基、雜芳基、 雜環(huán)基、-C(0)Re、-C(0)0Re、C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-0Re、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-OC(O) NRfRg.-OC( =NRe)NRfRg,-OS(0)R%-OS(0) 2R%-OS(0)NRfRg,-OS(0) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC(0) Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(0)NRfRg、-NReC( =NRh)NRfRg、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NRcS(O) NRfRg、-NReS(0) 2NRfRg、-SR%-S(0)R% 以及-S(0) 2R% 以及S(0) 2NRfRg，其中Re、Rf、Rg 和Rh 各 自獨立地為氫、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、C6_14芳基、C7_14烷芳基、雜芳基或 雜環(huán)基；或者Rf和Rg與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)基。
[0045] 術語"溶劑合物"是指本文所提供的化合物或其鹽，其進一步包括由分子內(nèi)非共價 力結合的化學計量或非化學計量量的溶劑。在溶劑為水的情況下，溶劑合物為水合物。
[0046] 根據(jù)本公開，術語"包括"為內(nèi)含性的或開放式的，并且不排除另外的未列出的元 件或方法步驟；術語"由…組成"排除未指定的任何元件、步驟或成分；并且術語"基本上 由…組成"排除實質(zhì)上改變本發(fā)明的基本特征的任何元件、步驟或成分。
[0047] 在一些實施方案中，本文所提供的本發(fā)明的制劑包含懸浮于藥學上可接受的介質(zhì) 中的至少一種脂質(zhì)（優(yōu)選為磷脂或硫脂）、至少一種表面活性劑（優(yōu)選地為非離子型表面活 性劑），所述介質(zhì)優(yōu)選地為含水溶液，其優(yōu)選具有范圍為3. 5至9. 0、優(yōu)選4至7. 5的pH。本 發(fā)明的制劑可任選地包含緩沖液、抗氧化劑、防腐劑、殺微生物劑、抗微生物劑、潤膚劑、助 溶劑和/或增稠劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的制劑包含多于一種脂質(zhì)，優(yōu)選多于一種磷 脂的混合物。在一些實施方案中，本發(fā)明的制劑基本上由至少一種脂質(zhì)（優(yōu)選地為磷脂）、 至少一種表面活性劑（優(yōu)選地非離子型表面活性劑）、藥學上可接受的載體以及任選地緩 沖液、抗氧化劑、防腐劑、殺微生物劑、抗微生物劑、潤膚劑、助溶劑和/或增稠劑組成。在一 些實施方案中，本發(fā)明的制劑由至少一種脂質(zhì)（優(yōu)選地為磷脂）、至少一種表面活性劑（優(yōu) 選地非離子型表面活性劑）、藥學上可接受的載體以及以下一種或多種組成：緩沖液、抗氧 化劑、防腐劑、殺微生物劑、抗微生物劑、潤膚劑、助溶劑和/或增稠劑。
[0048] 就本公開而言，"脂質(zhì)"為具有類似于脂肪脂質(zhì)的特性的任何物質(zhì)。通常，它具有擴 展的非極性基團（"鏈"，X)并且通常還具有水溶性極性親水部分"頭部"基團（Y)，并且具 有堿性式I:
[0049] X-Yn ⑴
[0050] 其中η等于或大于零。
[0051] 具有η= 0的脂質(zhì)被稱為非極性脂質(zhì)，并且具有η>1的脂質(zhì)被稱為極性脂質(zhì)。在這 個意義上，包括但不限于甘油酯、甘油磷脂、甘油磷酸鞘脂（glycerophosphinolipids)、甘 油磷酸脂（glycerophosphonolipids)、硫脂、鞘脂、類異戊二烯脂質(zhì)、類固醇或留醇以及含 碳水化合物的脂質(zhì)的所有兩親性物質(zhì)通?？杀环Q為脂質(zhì)，并且像這樣被包括在本公開中。 在EP0 475 160Al(參見，例如第4頁1.8至第6頁1.3)和美國專利號6, 165,500(參見， 例如第6欄1. 10至第7欄1. 58)中提供相關脂質(zhì)和脂質(zhì)有關的定義的列表，每份專利均以 引用的方式整體并入本文。
[0052] 在不同實施方案中磷脂可包含（I)源于甘油或鞘氨醇的部分、（2)磷酸基團和/或 (3)簡單的有機分子如膽堿。如本文所用的磷脂可以例如為式II化合物：
[0053] Ri-CH2-CHR2-CR3H-O-PHO2-O-R4 (II)
[0054] 其中R1和R2為氫、0H、烷基、脂肪鏈、源于脂肪酸或脂肪醇的脂肪鏈：然而，條件在 于R1和R2二者不能均為氫、OH或C1-C3烷基；在一些實施方案中，R1和R2獨立地為脂肪鏈， 大部分通常源于脂肪酸或脂肪醇；R3通常為氫。
[0055] 磷酸酯的OH基團為羥基或羥基負離子（即，氫氧根）形式，這依賴于基團離子化 的程度。此外，R4可為通過三-短鏈烷基銨基（如三甲基銨基）或者氨基取代的短鏈烷基 (如2-三甲基銨乙基（膽堿基）或2-二甲基銨短烷基取代的質(zhì)子或短鏈烷基。
[0056]鞘磷脂為例如式IIB化合物：
[0057] R1-鞘氨醇-O-PHO2-O-R4 (IIB)
[0058] 其中R1為通過酰胺鍵脂肪酸連接至鞘氨醇的氮，并且R4具有在式II下所給出的 含義。
[0059] 脂質(zhì)優(yōu)選地為式II或式HB的物質(zhì)，其中R1和/或R2為?；蛲榛?、正羥基酰基 或正羥基烷基，但是也可為支化的，其具有在鏈的幾乎任何點處連接的一個或多個甲基；通 常甲基靠近鏈的一端（異或反異）。而且，基團R1和R2可為飽和或不飽和的（單_、二-或 多-未飽和的）。R3為氫并且R4為2-三甲基銨乙基（后者與磷脂酰膽堿頭部基團相對應）、 2-二甲基銨乙基、2-甲基銨乙基或2-氨基乙基（與磷脂酰乙醇胺頭部基團相對應）。如 果選擇使用天然發(fā)生的甘油磷脂，R4還可為質(zhì)子（得到磷脂酸）、絲氨酸（得到磷脂酰絲氨 酸）、甘油（得到磷脂酰甘油）、肌醇（得到磷脂酰肌醇）或者烷基氨基（在乙胺的情況下 得到磷脂酰乙醇胺）。另外，使得將形成脂質(zhì)雙層的任何其它足夠極性的磷脂可被認為也用 于制備本公開的制劑。
[0060] 磷脂為例如如W02011/022707所述的式IIC化合物，其中R1和R2獨立地為酰基、 烷基、正羥基?；蛘u基烷基，它們通常大部分源于脂肪酸或脂肪醇，其中R1和R2還可為 支化的，其具有在所述鏈的幾乎任何點處連接的一個或多個甲基：通常，甲基靠近所述鏈的 一端（異或反異）。其中R1和R2二者不能均為氫、OH或C1-C3烷基。而且，基團R1和R2可 為飽和或不飽和的（單-、二-或多-未飽和的）。R3通常為氫。磷酸酯的OH基團為羥基 或羥基負離子（即，氫氧化物）形式，這依賴于基團離子化的程度。此外，R可為質(zhì)子或者通 過三-短鏈烷基銨基（如三甲基銨基）或氨基取代的短鏈烷基（如2-三甲基銨乙基（膽 堿基）或2-二甲基銨短烷基取代的短鏈烷基。R4可為2-三甲基銨乙基（后者與磷脂酰膽 堿頭部基團相對應）、2_二甲基銨乙基、2-甲基銨乙基或2-氨基乙基（與磷脂酰乙醇胺頭 部基團相對應）。如果選擇使用天然發(fā)生的甘油磷脂，R4還可為質(zhì)子（得到磷脂酸）、絲氨 酸（得到磷脂酰絲氨酸）、甘油（得到磷脂酰甘油）、肌醇（得到磷脂酰肌醇）或者烷基氨 基（在乙胺的情況下得到磷脂酰乙醇胺）。另外，使得將形成脂質(zhì)雙層的任何其它足夠極性 的磷脂可被認為也用于制備本公開的制劑。
[0061] 表1根據(jù)本公開的一個實施方案列出優(yōu)選的磷脂。
[0062] 表 1 :
[0063]
【權利要求】
1. 一種包含磷脂和表面活性劑的囊泡制劑，以用于通過局部應用生物活性劑并且局部 應用所述囊泡制劑來局部施用所述生物活性劑。
2. 根據(jù)權利要求1所述使用的囊泡制劑，其中所述活性劑在所述囊泡制劑之前應用。
3. 根據(jù)任一項以上權利要求所述使用的囊泡制劑，其中所述囊泡制劑不包含生物活性 劑。
4. 根據(jù)任一項以上權利要求所述使用的囊泡制劑，其中所述囊泡制劑包含1:3至30:1 的比率的磷脂和表面活性劑。
5. 根據(jù)任一項以上權利要求所述使用的囊泡制劑，其中所述囊泡制劑在局部應用所述 活性劑之后60分鐘應用于所述活性劑上。
6. 根據(jù)任一項以上權利要求所述使用的囊泡制劑，其中所述生物活性劑為防腐劑、抗 生素、麻醉齊IJ、止痛齊IJ、皮膚光亮劑、以及抗組胺齊IJ、類固醇、抗炎齊IJ、抗病毒劑、防曬乳、潤濕 齊IJ、煙堿、抗真菌劑、抗微生物劑、營養(yǎng)品、精油或激素。
7. 根據(jù)權利要求1所述使用的囊泡制劑，其中所述囊泡制劑為凝膠、乳膏、噴霧劑、液 體的形式和/或應用于條帶、石膏、綁帶、貼片，其應用于皮膚的所述活性劑上。
8. -種施用生物活性劑的方法，其包括局部應用所述活性劑并且在所述活性劑上局部 應用包含磷脂和表面活性劑的囊泡制劑。
9. 一種應用于動物皮膚的組合制劑，所述組合制劑包括支撐層和生物活性劑層以及包 含磷脂和表面活性劑的囊泡制劑層。
10. 根據(jù)權利要求9所述的組合制劑，其中所述層被布置為使得在所述組合制劑應用 于所述皮膚時，所述活性劑與所述皮膚接觸并且所述囊泡制劑處于所述活性劑層上并且與 其相鄰。
11. 根據(jù)權利要求9所述的組合制劑，其中所述支撐層在應用之后立即去除并且所述 活性劑和所述囊泡制劑保留在所述皮膚上。
12. 根據(jù)權利要求9所述的組合制劑，其中所述制劑持續(xù)應用至少1小時。
13. -種包括兩個隔室的試劑盒，其中第一隔室包含生物活性劑，并且第二隔室包含含 有磷脂和表面活性劑的囊泡制劑。
14. 一種應用化妝品的方法，所述方法包括局部應用化妝品并且局部應用囊泡制劑。
【文檔編號】A61K9/127GK104411298SQ201380035297
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年5月10日 優(yōu)先權日:2012年5月14日
【發(fā)明者】R·W·蓋睿威, J·梅奧, W·亨利 申請人:斯昆申技術控股有限責任公司