PDE4D抑制劑GEBR-7b的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了PDE4D抑制劑GEBR-7b的應(yīng)用，其應(yīng)用于抗抑郁藥物中，PDE4D抑制劑GEBR-7b能迅速下調(diào)PDE4DmRNA的表達(dá)，從而增強(qiáng)腦內(nèi)cAMP的水平達(dá)到快速抗抑郁的目的，能有效緩解抑郁癥的抑郁行為，還克服了傳統(tǒng)抗抑郁藥物起效緩慢的缺點(diǎn)；為PDE4D抑制劑GEBR-7b拓展新的應(yīng)用領(lǐng)域，為制備效果更好、見效更快的抗抑郁藥物提供有效方案。
【專利說明】PDE4D抑制劑GEBR-7b的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗抑郁癥藥物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及PDE4D抑制劑GEBR_7b的應(yīng)用?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]抑郁癥(depression)是一種常見的精神疾病,是一種以心境低落為主要特征的精神疾病綜合征。其臨床表現(xiàn)為情緒低落、思維遲鈍、言語動(dòng)作減少，對工作失去興趣等(Garrett A et al.2008)。抑郁癥迄今已成為全球性的主要精神衛(wèi)生問題，是危害全人類的常見病、多發(fā)病，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來巨大的損失。由于其各個(gè)年齡段均可發(fā)病導(dǎo)致該病居全球致殘疾病的第I位，因此其總患病率高，美國最新調(diào)查顯示總患病率可高達(dá) 17.0%( Merikangas AK et al.2011)我國抑郁癥發(fā)病率近幾十年來逐年增高，總發(fā)病率聞達(dá)10%以上。抑郁癥已是導(dǎo)致自殺與致殘的一種典型疾病，約有56%的患者具有自殺傾向(Zhang J, Jia C.2011)。世界衛(wèi)生組織(WHO)的一項(xiàng)研究表明，到2020年，抑郁癥將成為殘疾以及過早死亡的首要原因(Mathers CD，LoncarD.2006)。
[0003]近年來以抑郁癥發(fā)病中單胺類遞質(zhì)假說為基礎(chǔ)，開發(fā)出單胺類氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥等一系列經(jīng)典抗抑郁藥，它們包括去甲腎上腺素與5-HT再攝取抑制劑:丙咪嗪(Imipramine, IMI)(Reus GZ et al.2011; Deplanque D et al.2011; Kitamura Yet al.2011)、不可逆單胺氧化酶抑制劑:苯乙餅(Phenelzine, PHEN) (Musgrave T et al.2011; Heydendael ff, Jacobson L.2008; Kok RM et al.2007)及選擇性 5-HT 再攝取抑制劑:氟西汀(Fluoxetine, FXT) (El Yacoubi M et al.2011 ;ffang Y et al.2011)等。它們被認(rèn)為可能是通過胺類神經(jīng)遞質(zhì)在突觸的聚集或抑制它們的代謝、阻滯其重?cái)z取而發(fā)揮作用，使得抗抑郁作用發(fā)揮遲緩。令人奇怪的是:盡管現(xiàn)存的經(jīng)典抗抑郁藥用藥后迅速改善了患者腦內(nèi)的單胺類遞質(zhì)，但抑郁癥狀的改善約需3-8周的時(shí)間(Uppal A et al.2010)。這可能說明了單純的改善單胺類遞質(zhì)不足以改善抑郁樣癥狀或者說單胺類遞質(zhì)假說不足以說明抑郁癥的分子生物學(xué)機(jī)制。
[0004]近年來對抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究將焦點(diǎn)由突出后受體的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)可能為發(fā)現(xiàn)新型抗抑郁藥作用靶點(diǎn)提供了可能。磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)是催化cAMP和cGMP水解的酶超級家族。PDE目前有11個(gè)家族(PDE1 ~11) (Keravis T, Lugnier C 2010)。其中，PDE4、PDE7、PDE8 為 cAMP 特異性的水解酶，PDE5、PDE6、PDE9為cGMP特異性的水解酶，其它PDE則以這兩種第二信使為底物,對cAMP和cGMP均可水解(Conti M et al.2003)。近年來研究顯示cAMP (Cyclicadenosine monophosphate)作為一種重要的第二信使參與了多種基因的轉(zhuǎn)錄且在炎癥與凋亡、離子通道功能、認(rèn)知功能等調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用(Wang C et al.2011; Cheng YF etal.2010)。cAMP 通過介導(dǎo) CREB (cAMP response-element binding protein)的憐酸及其下游的BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)等多種基因的轉(zhuǎn)錄在抑郁癥及其抑郁癥相關(guān)腦內(nèi)變化中發(fā)揮重要的改善作用(Ye Y et al.2011; Dreimiiller N et al.2011;Satomura E et al.2011)。并且cAMP還對眾多的細(xì)胞功能發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，包括細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺，去甲腎上腺素，5-羥色胺以及谷氨酸的突觸傳遞(Greengard P,2001 ；Lesch KP, Lerer B 1991 ；Majewski HK, Musgrave IF 1995 ；Neve KAet al.2004)。因此，有效調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)第二信使cAMP水平有望成為快速調(diào)節(jié)抑郁樣癥狀的有效途徑或共同途徑。鑒于TOE4及其亞型TOE4D在抑郁癥中的重要性，諸如TOE4的非特異性抑制劑Rolipram作為PDE4A，B, D亞型的抑制劑具有顯著的抗抑郁作用。尤其TOE4D作為主要亞型發(fā)揮重要作用，且在cAMP的調(diào)節(jié)作用方面與PDE4A及PDE4D亞型相比具有明顯優(yōu)勢，我們對PDE4D基因敲除小鼠也表現(xiàn)出顯著的抗抑郁作用，進(jìn)一步說明了 PDE4D亞型在抑郁癥中的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。但是，遺憾的是一直未能開發(fā)出特異性的TOE4D的抑制劑用于抗抑郁的研究。近期，PDE4D抑制劑GEBR-7b被合成開發(fā)后用于老年癡呆的研究取得了良好的效果，但是GEBR-7b在抑郁癥中的研究還很缺乏，尤其其是否具有快速抗抑郁作用以及其與傳統(tǒng)經(jīng)典抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用能否解決傳統(tǒng)藥物起效緩慢的缺陷是有待開發(fā)的研究方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供PDE4D抑制劑GEBR_7b在抗抑郁藥物上的應(yīng)用，其能迅速下調(diào)H)E4D mRNA的表達(dá)，從而增強(qiáng)腦內(nèi)cAMP的水平達(dá)到快速抗抑郁的目的。
[0006]本發(fā)明解決上述 技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為:
PDE4D抑制劑GEBR-7b的應(yīng)用，所述的PDE4D抑制劑GEBR_7b應(yīng)用于抗抑郁藥物。
[0007]為優(yōu)化上述技術(shù)方案，采取的具體措施還包括:
上述的抗抑郁藥物為單獨(dú)使用PDE4D抑制劑GEBR-7b的藥物制劑，或者PDE4D抑制劑GEBR-7b和氟西汀的復(fù)方合劑。
[0008]上述的PDE4D抑制劑GEBR_7b的分子式為C21H3tlN2O5,分子量為390.47，結(jié)構(gòu)式為
【權(quán)利要求】
1.PDE4D抑制劑GEBR-7b的應(yīng)用，其特征是:所述的PDE4D抑制劑GEBR_7b應(yīng)用于抗抑郁藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的PDE4D抑制劑GEBR-7b的應(yīng)用，其特征是:所述的抗抑郁藥物為單獨(dú)使用PDE4D抑制劑GEBR-7b的藥物制劑，或者PDE4D抑制劑GEBR_7b和氟西汀的復(fù)方合劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的PDE4D抑制劑GEBR-7b的應(yīng)用，其特征是:所述的PDE4D抑制劑GEBR-7b的分子式為C21H3tlN2O5,分子量為390.47，結(jié)構(gòu)式為

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的PDE4D抑制劑GEBR-7b的應(yīng)用，其特征是:所述的氟西汀的分子式為C17H18F3N,分子量為309.33，結(jié)構(gòu)式為
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的PDE4D抑制劑GEBR_7b的應(yīng)用，其特征是:所述的抗抑郁藥物的制劑形式包括顆粒劑、片劑、液體制劑、緩釋劑、沖劑、膠丸、膠囊或注射劑。
【文檔編號】A61P25/24GK103933047SQ201410144269
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月10日
【發(fā)明者】王闖, 趙鑫, 劉愛明, 張俊芳, 王欽文 申請人:寧波大學(xué)