一種可用于制備肺癌的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式I所示化合物及其晶體，其可用于制備用于治療肺癌的藥物。I
【專利說(shuō)明】—種可用于制備肺癌的化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種可用作治療肺癌的化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]肺癌是肺部最常見的惡性腫瘤。世界衛(wèi)生組織調(diào)查報(bào)告，許多國(guó)家和地區(qū)，肺癌的發(fā)病率占惡性腫瘤的首位。男性多于女性，男女之比約為4-8:1。城市多于農(nóng)村。年齡多在40歲以上，少數(shù)病人在40歲以下。絕大多數(shù)的肺癌起源于支氣管粘膜上皮，故稱支氣管肺癌。肺癌是它簡(jiǎn)稱或通常稱呼。肺癌的治療以外科手術(shù)切除為首選。原發(fā)癌腫局限在支氣管肺內(nèi)，尚未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，手術(shù)后5年生存率可達(dá)50%以上。
[0003]細(xì)胞周期在正常條件下，由一群相關(guān)蛋白酶負(fù)責(zé)進(jìn)行調(diào)控，它們擔(dān)負(fù)著不同的生物功能，包括抑制或促進(jìn)細(xì)胞周期的功能，其中促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)行的大多數(shù)蛋白都屬于激酶，激酶對(duì)調(diào)控蛋白質(zhì)進(jìn)行重要生理功能起著重要的作用，它在生物體內(nèi)的主要功能是將高能分子三磷酸腺苷(ATP)的磷酸根轉(zhuǎn)移到受體分子上，以調(diào)控蛋白質(zhì)受體的活化或者去活化，蛋白質(zhì)的活化或者去活化會(huì)調(diào)控細(xì)胞周期，而許多癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)這些控制著正常細(xì)胞周期的激酶會(huì)突然不受調(diào)控，所以若是能夠抑制這些不受調(diào)控的激酶，相信就能抑制癌細(xì)胞的不斷增生。近年來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期依賴性激酶(⑶K)、Aurora kinase、Polo-1ikekinase (PLK)、驅(qū)動(dòng)蛋白(Kinesins spindle protein ；KSP)和 Checkpoint kinase (CHK)等新型靶標(biāo)都和細(xì)胞周期有著密切的關(guān)系。
[0004]其中，中心體上Aurora激酶和⑶K的共激活是啟動(dòng)細(xì)胞有絲分裂必不可少的條件之一，它們?cè)谡{(diào)節(jié)整個(gè)細(xì)胞周期和細(xì)胞有絲分裂的過(guò)程中彼此關(guān)聯(lián)、互相促進(jìn)。二者的相關(guān)抑制劑研究也較為深入，且多個(gè)化合物已進(jìn)入臨床階段，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤藥物研發(fā)前
旦
-5^ O
[0005]研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的腫瘤都與細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制紊亂所導(dǎo)致的細(xì)胞生長(zhǎng)失控、分化受阻、凋亡異常有關(guān)，而細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)的過(guò)度活化是其中的一個(gè)重要原因。⑶Ks是一類重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其本身并不具有活性，必須與細(xì)胞周期蛋白(cyclins)結(jié)合后才能產(chǎn)生活性，可催化底物磷酸化，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期各時(shí)相進(jìn)程，依序完成DNA合成和有絲分裂，引起細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。同時(shí)，CDKs也能與CDKs抑制因子(CDI)結(jié)合發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，阻止細(xì)胞分裂。由于CDKs在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡中起關(guān)鍵作用，通過(guò)選擇性地抑制腫瘤組織中CDKs的活性，可以對(duì)腫瘤等惡性增生性疾病的治療起到積極的作用，所以對(duì)CDKs小分子抑制劑的篩選與研究已成為腫瘤治療和開發(fā)新型化療藥物的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。
[0006]在⑶Ks調(diào) 控整個(gè)細(xì)胞周期的運(yùn)行中，以⑶K1XDK2、⑶K4和⑶K6較為重要。由于細(xì)胞周期失控是癌變的重要原因，如果能夠阻止細(xì)胞周期進(jìn)入S期，DNA的異常復(fù)制就不會(huì)發(fā)生，而Gl期進(jìn)入S期主要是由⑶K2/cyclin E調(diào)控，因此⑶K2抑制劑可以阻止細(xì)胞周期進(jìn)入S期進(jìn)行DNA復(fù)制。此外，在整個(gè)細(xì)胞周期中，除了掌控Gl期進(jìn)入S期，⑶K2/cyclinA還控制了 S、G2期的進(jìn)行，由此可見，CDK2在細(xì)胞周期中扮演著相當(dāng)重要的角色，所以如果能有效抑制CDK2的活性，就可以控制細(xì)胞周期的進(jìn)行，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖失控的功效。
[0007]近年來(lái)，一些⑶Ks小分子抑制劑已陸續(xù)公開發(fā)表，這些抑制劑大都對(duì)⑶K2具有良好的抑制作用，主要是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合于⑶Ks中ATP活性位點(diǎn)，從而起到抑制⑶Ks的作用。
[0008]Aurora家族也是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，目前已知人類細(xì)胞中存在3種結(jié)構(gòu)和功能高度相關(guān)的Aurora激酶亞型:AuroraA、B和C。它參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程,包括中心體復(fù)制、兩極紡錘體的形成以及染色體在紡錘體上的重排等，并可對(duì)紡錘體檢測(cè)點(diǎn)(checkpoint)進(jìn)行精確監(jiān)測(cè)，中止錯(cuò)誤的細(xì)胞周期進(jìn)程并完成修復(fù)過(guò)程。在整個(gè)細(xì)胞周期的運(yùn)行中，Aimm1激酶主要作用于M期，它與⑶Ks共同啟動(dòng)有絲分裂的一系列生化事件。
[0009]其中，AuroraA和AuroraB與腫瘤密切相關(guān)。首先，AuroraA定位在20ql3.2,AuroraB定位在17pl3，都在易位、缺失或擴(kuò)增活躍的染色體區(qū)段，意味著它們具有天然的不穩(wěn)定性，這些研究表明當(dāng)AimrniA過(guò)度表達(dá)時(shí)，它是一種潛在的致癌基因；而且這兩個(gè)染色體區(qū)在乳腺癌和結(jié)直腸癌腫瘤組織中以及乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和宮頸癌細(xì)胞株中普遍存在擴(kuò)增。目前人們對(duì)Aurora C的致癌作用研究較少。
[0010]Aurora A、B和C在催化區(qū)具有很高的同源性，僅有調(diào)節(jié)區(qū)和催化區(qū)末端的一小段氨基酸序列存在差異，與抑制劑結(jié)合的活性位點(diǎn)則位于鉸鏈區(qū)。ATP結(jié)構(gòu)中的嘌呤環(huán)可結(jié)合于Aurora激酶結(jié)構(gòu)的疏水口袋,并與鉸鏈區(qū)的氨基酸殘基形成氫鍵，Aurora激酶抑制劑則可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ATP與Aurora激酶的結(jié)合位點(diǎn)，也屬于ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。
[0011 ] 有文獻(xiàn)報(bào)道，在G2末期顯微注射Aurora激酶抗體可致有絲分裂啟動(dòng)顯著延遲，現(xiàn)在認(rèn)為其機(jī)制是Aurora A激酶作為活化的細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(CDKs)/cyclin復(fù)合物的下游效應(yīng)物，參與完成了啟動(dòng)有絲分裂的一系列生化事件；它與CDKs/cyclin復(fù)合物形成正反饋交互活化環(huán)，即CDKs/cyclin復(fù)合物先激活A(yù)urora激酶,反過(guò)來(lái)Aurora激酶又促進(jìn)CDKs的完全活化及該復(fù)合物的細(xì)胞核內(nèi)定位，而這兩個(gè)事件對(duì)于啟動(dòng)有絲分裂來(lái)說(shuō)極為重要?？傊?在整個(gè)細(xì)胞周期的運(yùn)行中，中心體上Aurora激酶和⑶Ks的共激活是啟動(dòng)細(xì)胞有絲分裂必不可少的條件之一，它們?cè)谡{(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞有絲分裂的過(guò)程中彼此關(guān)聯(lián)，因此若能同時(shí)抑制Aurora激酶和CDKs的活性，就能雙重抑制腫瘤細(xì)胞的過(guò)度繁殖，由此可見，開發(fā)新型⑶Ks/Aurora多祀點(diǎn)抑制劑極具價(jià)值。
[0012]在整個(gè)細(xì)胞周期中，⑶K2除了掌控Gl期進(jìn)入S期，⑶K2還控制了 S、G2期的細(xì)胞運(yùn)行，因此抑制⑶K2就可以阻止細(xì)胞周期中DNA的正常復(fù)制。而在M期，調(diào)節(jié)細(xì)胞的有絲分裂主要是依靠Aurora A，它在中心體復(fù)制、兩極紡錘體的形成以及染色體的重排等方面起著不可替代的作用，抑制AuroraA就可以阻止細(xì)胞有絲分裂。因此,尋找對(duì)⑶K和Aurora激酶能同時(shí)作用的小分子多靶點(diǎn)抑制劑，多方式影響癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，更好的達(dá)到治療腫瘤的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明的目的之一就是針對(duì)肺癌臨床治療的問(wèn)題，開發(fā)新的化合物在治療肺癌藥物中的用途。
【權(quán)利要求】
1.一種化合物,其特征在于以式I表不:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于為晶體形式，該晶體屬于單斜晶系，其空間群為 P2 空間群，a=35.21 (10) K, b=23.56 (7) A, c=19.36 (4) A, β =91.02。，V=16059.42 A3，Z=8。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物的用途，其特征在于所述化合物可用于制備肺癌化療藥物。
4.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1或2的化合物，另外還含有藥學(xué)上可接受的助劑。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104003982SQ201410185483
【公開日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2014年5月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月5日
【發(fā)明者】劉崗 申請(qǐng)人:成都爾玨科技有限公司