降血糖藥物和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及降血糖藥物和組合物。具體涉及式I所示化合物：或其溶劑合物，其結(jié)構如說明書所述。本發(fā)明還涉及包括所述化合物的藥物組合物以及它們的用途。本發(fā)明化合物或組合物是一種優(yōu)良的降血糖藥。
【專利說明】降血糖藥物和組合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種降血糖藥物和包括它的組合物，特別是涉及式I的化合物和其組合物，以及其作為治療劑特別是作為鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)抑制劑的用途。
【背景技術】
[0002]在糖尿病治療的早期階段，飲食控制和運動療法是首選的血糖控制方案。當這些方法難以實現(xiàn)對血糖的控制時，則需要使用胰島素或者口服降糖類藥物進行治療。目前已有多種降糖藥物用于臨床治療，包括雙胍類化合物，磺酰脲類化合物，胰島素耐受改善劑以及α-葡糖苷酶抑制劑等。但上述藥物由于各自不同的副作用，均無法滿足長期治療的需要。例如，雙胍類化合物易引起乳酸性酸中毒；磺酰脲類化合物會導致低血糖癥狀；胰島素耐受改善劑易誘發(fā)水腫及心臟衰竭，而α-葡糖苷酶抑制劑會引起腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀。鑒于上述情況，人們迫切希望開發(fā)出一種更為安全有效的新型降糖藥物用以滿足糖尿病的治療需要。
[0003]研究發(fā)現(xiàn)，細胞對葡萄糖轉(zhuǎn)運過程的調(diào)節(jié)主要通過促葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUTs)(被動轉(zhuǎn)運)和鈉依賴型葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(SGLTs)(主動轉(zhuǎn)運)這兩個蛋白家族成員來實現(xiàn)。其中SGLTs家族中具有葡萄糖轉(zhuǎn)運功能的成員主要分布于腸道和腎臟的近端小管等部位，進而推斷其在腸葡萄糖的吸收和腎臟葡萄糖的重攝取等過程中均發(fā)揮著關鍵作用，因而使其成為治療糖尿病的理想潛在靶點之一。
[0004]具體而言，家族成員SGLT-1蛋白主要分布于小腸的腸道粘膜細胞，在心肌和腎臟中也有少量表達。它主要協(xié)同GLUTs蛋白調(diào)節(jié)葡萄糖的腸道吸收過程。而另一成員SGLT-2，因其在腎臟中的高水平表達，主要負責葡萄糖腎臟重攝取過程的調(diào)節(jié)，即尿液中的葡萄糖在經(jīng)過腎小球過濾時可主動附著于腎小管上皮細胞并通過SGLT-2蛋白轉(zhuǎn)運進胞內(nèi)被重新利用。在這一過程中，SGLT-2負責了 90%的重吸收過程，剩余的10%則有由SGLT-1完成。SGLT-2作為主要轉(zhuǎn)運蛋白這一理論在動物試驗中也得到了進一步證實。通過使用特異性SGLT-2反義寡聚核苷酸抑制大鼠腎皮質(zhì)細胞中的SGLT-2mRNA水平，可以明顯抑制大鼠的腎葡萄糖重攝取過程?；谶@些研究發(fā)現(xiàn)可以推斷，如果開發(fā)出一種SGLTs(SGLT-l/SGLT-2)蛋白抑制劑，通過調(diào)節(jié)其葡萄糖轉(zhuǎn)運功能，一方面能實現(xiàn)控制腸道葡萄糖的吸收，另一方面則能抑制腎臟葡萄糖的重攝取，加強葡萄糖從尿液中的排出，發(fā)揮較為系統(tǒng)性的降糖作用，從而成為治療糖尿病的理想藥物。
[0005]此外，研究還發(fā)現(xiàn)SGLTs蛋白抑制劑可以用于糖尿病相關并發(fā)癥的治療。如視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病、腎病，葡萄糖代謝紊亂造成的胰島素耐受、高胰島素血癥、高血脂、肥胖等。同時SGLTs蛋白抑制劑亦可與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素等，在不影響藥效的情況下，降低用藥劑量，從而避免或減輕了不良反應的發(fā)生，提高了患者對治療的順應性。
[0006]綜上所述，SGLTs蛋白抑制劑，特別是SGLT-2蛋白抑制劑作為新型的糖尿病治療藥物有著良好的開發(fā)前景。本領域仍然期待有新的治療糖尿病的方法。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明目的在于為本領域提供一種新的治療糖尿病的方法。出人意料地發(fā)現(xiàn)具有本發(fā)明特征的化合物或組合物呈現(xiàn)本發(fā)明所述的優(yōu)點，本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0008]在本發(fā)明的第一方面，提供了一種化合物，其為以下式I所示化合物:
[0009]
【權利要求】
1.式I所示化合物:
2.權利要求1的化合物，其中所述溶劑合物是水合物；例如是一水合物；例如為以下式Ia化合物:
3.權利要求1的化合物，其特征在于以下任一項或多項: (1)其為式Ia化合物化合物，其在相對濕度10%~90%時，含水量為2.5%~3.5%，例如含水量為2.8%~3.2% ; (2)其為式Ia化合物化合物，其在30°C暴露于相對濕度80%條件下10小時后，吸濕增重小于1%，例如小于0.5%，例如小于0.3% (w/w)； (3)其在熱重分析(通常可簡稱為TGA)測試的失重曲線中，失重曲線從50°C至110°C范圍內(nèi)的失重〈I% (例如〈0.5%，例如〈0.25% )； (4)其在熱重分析(通?？珊喎Q為TGA)測試的失重曲線中，失重曲線從100°C到220°C范圍內(nèi)的失重為2~4% (例如2.5%~3.5%，例如2.8%~3.2%，例如2.9%~3.1%，例如約3% )。
4.權利要求1~3任一項的化合物在制備鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑中的用途；或者，權利要求1~3任一項的化合物在制備用于治療或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作的藥物中的用途:糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、聞膜島素血癥、脂肪酸或甘油的升聞的水平、聞脂血癥、肥胖癥、聞甘油二酷血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥或動脈粥樣硬化或高血壓。
5.一種固體藥物組合物,其中包含: (a)作為活性成分的以下式I化合物或其溶劑合物:
6.權利要求5的固體藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項: (1)其中所述脂肪酸是硬脂酸，例如所述脂肪酸的藥學可接受的鹽是脂肪酸的鎂鹽、鈉鹽、鈣鹽、鋅鹽，例如所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽選自:硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸鋅及其組合，例如所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽選自:硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及其組合； (2)其中所述藥用輔料包括但不限于稀釋劑或填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑或助流劑； (3)其中所述稀釋劑或填充劑包括但不限于:淀粉例如玉米淀粉、糊精、微晶纖維素、改良淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等； (4)所述固體藥物組合物中包括糖醇(其選自:乳糖、甘露醇、或其組合)； (5)式I化合物或其溶劑合物(以式1化合物重量計)與所述糖醇的重量比為1:1~.100，例如I:2~100，例如I:2~50，例如1:2~20 ; (6)其中所述藥用輔料還任選地包括選自下列的稀釋劑或填充劑:淀粉例如玉米淀粉、糊精、微晶纖維素、改良淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖及其組合； (7)其中所述崩解劑包括但不限于:低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉； (8)其中所述粘合劑例如但不限于:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇； (9)其中所述潤滑劑包括但不限于:液狀石蠟、聚乙二醇、二氧化硅、膠體二氧化硅、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油等或其組合； (10)所述式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:.0.01 ~100 ； (11)所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽占為片劑重量的0.5~10% ; (12)所述藥用輔料占該組合物重量的O~99.5% ; (13)其是呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、小丸等的制劑形式； (14)其是呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、小丸等的單位劑量制劑形式，所述每個單位劑量制劑形式中包含式I化合物或其溶劑合物的量折合成(1S，2S, 3S, 4R, 5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(?甲基)-6，8-二氧雜雙環(huán)并[3.2.1]羊焼-2，3，4-二醇L-脯氨酸計為0.1~IOOmg,例如為0.1~50mg,例如為0.1~25mg,例如為0.5~20mg,例如約 0.lmg、約 0.5mg、約 lmg、約 2mg、約 5mg、約 10mg、約 20mg、約 50mg、約 IOOmg。
7.權利要求5的固體藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項: (1)其經(jīng)中國藥典2010年版二部附錄VinM水分測定法中的第一法(費休氏法)之“Α.容量滴定法”中的方法測定，該固體藥物組合物含有大于0.1%的水分，例如含有大于0.2%的水分，例如含有0.2%~5%的水分； (2)其中含有式1化合物和L-脯氨酸，式1化合物和L-脯氨酸二者的摩爾比為1:0.9 ~ 1.1，特別是摩爾比為1:0.95~1.05。
8.固體藥物組合物，其中包含: (a)作為活性成分的以下式I化合物或其或其溶劑合物:
9.權利要求8的固體藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項: (1)其中所述糖醇選自:甘露醇、乳糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖、或其組合； (2)其中所述糖醇選自:甘露醇、乳糖、或其組合； (3)式I化合物或其溶劑合物(以式1化合物重量計)與所述糖醇的重量比為1:1~.100，例如I:2~100，例如I:2~50，例如1:2~20 ; (4)其中所述藥用輔料包括但不限于稀釋劑或填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑或助流劑； (5)其中所述稀釋劑或填充劑包括但不限于:淀粉例如玉米淀粉、糊精、微晶纖維素、改良淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等； (6)其中所述崩解劑包括但不限于:低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉等等； (7)其中所述粘合劑例如但不限于:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷麗、聚乙稀醇，等等； (8)潤滑劑包括但不限于:液狀石蠟、聚乙二醇、二氧化硅、膠體二氧化硅、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油等或其組合； (9)其中所述藥用輔料占該組合物重量的O~99.5%，； (10)其是呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、小丸等的制劑形式； (11)其是呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、小丸等的單位劑量制劑形式，所述每個單位劑量制劑形式中包含式I化合物或其溶劑合物的量折合成(is，2S, 3S, 4R, 5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(輕甲基)-6，8-二氧雜雙環(huán)并[3.2.1]羊燒-2，3, 4-二醇L-脯氨酸計為0.1~IOOmg,例如為0.1~50mg,例如為0.1~25mg,例如為0.5~20mg,例如約 0.lmg、約 0.5mg、約 lmg、約 2mg、約 5mg、約 10mg、約 20mg、約 50mg、約 IOOmg ； (12)其經(jīng)中國藥典2010年版二部附錄VinM水分測定法中的第一法(費休氏法)之“Α.容量滴定法”中的方法測定，該固體藥物組合物含有大于0.1%的水分，例如含有大于.0.2%的水分，例如含有0.2%~5%的水分； (13)其中含有式1化合物和L-脯氨酸，式1化合物和L-脯氨酸二者的摩爾比為.1:0.9 ~ 1.1，特別是摩爾比為1:0.95~1.05。
10.權利要求8的固體藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項: (1)其中還包括脂肪酸或其藥學可接受的鹽； (2)其中所述脂肪酸是硬脂酸； (3)其中所述脂肪酸的藥學可接受的鹽是脂肪酸的鎂鹽、鈉鹽、鈣鹽、鋅鹽； (4)其中所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽選自:硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸鋅及其組合； (5)其中所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽選自:硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及其組合； (6)其中所述式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為.1:0.01~100，例如式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:0.02~50，例如式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:0.05~20，例如式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:0.05~10，例如式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:0.05~5，例如式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:0.05~2，例如式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:0.05~I ; (7)所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽占為片劑重量的0.5~10%，特別是占片劑重量的0.5~5%，特別是占片劑重量的0.5~2.5%。
【文檔編號】A61P3/10GK104017031SQ201410281506
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月21日 優(yōu)先權日:2014年6月21日
【發(fā)明者】李友香 申請人:李友香