降低注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉水分的方法
【專利摘要】降低注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉水分的方法，其特征在于：包括以下步驟：1）取哌拉西林酸鈉與他唑巴坦酸鈉的重量比為8：1；2）取離子交換樹脂與水的重量比為1：50，與派拉西林酸、他唑巴坦酸鈉共同或單獨(dú)混合，攪拌，過濾，濾液按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成水針劑、輸液劑、粉針劑或凍干粉針劑。本發(fā)明，控制了凍干藥液的濃度，這樣在不增加凍干時間的情況下，使得產(chǎn)品的水分降低在2.0%以內(nèi)，進(jìn)一步提高了藥品的穩(wěn)定性，保證了有效期內(nèi)藥品的質(zhì)量。且各項指標(biāo)符合國家藥典2010年版的規(guī)定。
【專利說明】降低注射用脈拉西林鈉他唑巴坦鈉水分的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種降低注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉水分 的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 哌拉西林/他唑巴坦為哌拉西林鈉與β -內(nèi)酰胺酶抑制劑他佐巴坦鈉組成的復(fù)方 廣譜抗生素。哌拉西林為半合成的廣譜青霉素，屬酰脲類青霉素。其抗菌作用機(jī)制與青霉 素相似，通過與細(xì)菌主要青霉素結(jié)合蛋白（PBPs)結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起抗菌作 用。其特點是廣譜，但不耐青霉素酶。他唑巴坦又名三氮甲基青霉烷砜，是一種青霉素酸砜， 為β_內(nèi)酰胺酶的抑制劑。它自身幾乎沒有抗菌活性，但具有強(qiáng)效廣譜抑酶作用。其抑酶 作用機(jī)制是它能與β_內(nèi)酰胺酶結(jié)合，發(fā)揮競爭性抑制作用，可暫時性抑制β_內(nèi)酰胺酶， 從而保護(hù)酶的作用底物內(nèi)酰胺類抗生素不被酶水解滅活。他唑巴坦對青霉素酶和氧亞 胺頭孢菌素酶的抑制活性與克拉維酸相似，而對頭孢菌素酶的抑制活性強(qiáng)于克拉維酸和舒 巴坦。本藥抗菌譜包括：1.大腸埃希菌、枸櫞酸菌屬、克雷白桿菌屬、腸桿菌屬、普通變形 桿菌、奇異變形桿菌、雷氏普羅維登斯菌、斯氏普羅維登斯菌、Btt鄰單胞菌類志賀菌、摩氏摩 根菌、沙雷菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、假單胞菌屬、淋病奈瑟菌、腦膜炎球菌等革蘭陰性菌； 2.鏈球菌屬、腸球菌、金黃色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固陰性葡萄球菌、 棒狀桿菌屬、單核細(xì)胞增多性李斯德菌、奴卡菌屬等革蘭陽性菌；3.類桿菌屬、類桿菌屬脆 弱桿菌族、消化鏈球菌屬、梭桿菌屬、真細(xì)菌族、梭狀芽胞桿菌屬、費(fèi)氏球菌屬及放線菌屬等 厭氧菌。研究顯示，對于多B-內(nèi)酰胺或B內(nèi)酰胺酶抑制劑，A類酶產(chǎn)生0ΗΙ0-Ι及其突變類 型，TEM-30, TME-31的大腸桿菌對復(fù)方制劑很敏感，其敏感性較克拉維酸及舒巴坦高10? 25倍。此外，研究表明，對以質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的B -內(nèi)酰胺類藥物酶均有滅活作用。 本品單獨(dú)應(yīng)用時抗菌活性很弱，而與哌拉西林組成的復(fù)方制劑比哌拉西林具有更廣的抗菌 譜和更強(qiáng)的抗菌活性。發(fā)明專利CN102018713B公開了一種哌拉西林/他唑巴坦藥物組合 物，該組合物中哌拉西林酸鈉與他唑巴坦酸鈉的重量比分別為8 :1、4 :1和2 :1，采用離子 交換樹脂的方法將哌拉西林酸、他唑巴坦酸中的HT與Na+交換，得到哌拉西林酸鈉和他唑 巴坦酸鈉藥物組合物，該組合物中無二氧化碳的殘留，制備成制劑后，得到藥物哌拉西林酸 鈉與他唑巴坦酸鈉組合物，但該藥物存在著二氧化碳在水中始終會有殘留，因此，制劑的穩(wěn) 定性和不溶性微粒始終是無法解決的，影響注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉產(chǎn)品穩(wěn)定性的主 要因素是藥品中的水分，因此需要研發(fā)：1.控制凍干藥液的濃度，合適藥液濃度使得灌裝藥 液的液面高度適宜，在凍干過程中水分容易抽出，這樣在不增加凍干時間的情況下，使得產(chǎn) 品的水分降低；2.凍干升化過程中真空值控制太低，使得最終產(chǎn)品水分偏高，控制凍干升 華過程中的真空值；3.凍干干燥判別參數(shù)設(shè)置不恰當(dāng)，使得最終產(chǎn)品水分偏高，設(shè)置合理 的凍干干燥判別參數(shù)。
【發(fā)明內(nèi)容】

【權(quán)利要求】
1. 降低注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉水分的方法，其特征在于：包括以下步驟： 1) 、取哌拉西林酸鈉與他唑巴坦酸鈉的重量比為8 :1 ; 2) 、取離子交換樹脂與水的重量比為1 :50,與派拉西林酸、他唑巴坦酸鈉共同或單獨(dú) 混合，攪拌，過濾，濾液按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成水針劑、輸液劑、粉針劑或凍干粉針劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的降低注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉水分的方法，其特征在 于：所述的凍干粉針劑是控制凍干藥液的濃度，控制在10-20%，灌裝藥液的液面高度低于 液面10mm，使得在凍干過程中水分容易抽出。
【文檔編號】A61K9/19GK104095820SQ201410330227
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月13日
【發(fā)明者】李漢榮, 許前輝 申請人:江蘇海宏制藥有限公司