一種氨芐西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體的說(shuō)是涉及一種氨芐西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨芐西林鈉舒巴坦鈉是一種醫(yī)學(xué)上的注射用藥。別名有舒他西林、優(yōu)力新、舒氨 新、優(yōu)立新、舒氨西林、氨芐西林-舒巴坦。其抗菌作用機(jī)制與青霉素 G相同，系通過(guò)與細(xì)菌主 要青霉素結(jié)合蛋白（PBPs)結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起抗菌作用。其作用特點(diǎn)是廣譜， 不耐青霉素酶。適用于治療敏感菌，包括產(chǎn)內(nèi)酰胺酶菌株所致的呼吸道感染、肝膽系統(tǒng)感 染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染。治療需氧菌與厭氧菌混合感染，特別是腹腔感染和盆 腔感染等。
[0003] 但是氨芐西林鈉舒巴坦鈉在生產(chǎn)和貯存過(guò)程中不穩(wěn)定，容易引入雜質(zhì)，例如生產(chǎn) 過(guò)程中有殘留溶劑、貯存過(guò)程中發(fā)生降解產(chǎn)生其他聚合物等，這些雜質(zhì)在臨床上用藥會(huì)引 起過(guò)敏等不良反應(yīng)，而對(duì)用藥安全性產(chǎn)生嚴(yán)重影響，不利于臨床上安全用藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種氨芐西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合物，該藥物組合物采用特定比旋 度的氨芐西林鈉和舒巴坦鈉制得，能夠提高藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的安全性。
[0005] 為解決上述的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0006] 一種氨芐西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合物，由舒巴坦鈉和比旋度為+264°~+269° 的氨芐西林鈉組成，其中氨芐西林鈉和舒巴坦鈉的質(zhì)量比為2:1。
[0007] 本發(fā)明的藥物組合物是由舒巴坦鈉和比旋度為+264°~+269°的氨芐西林鈉均勻 混粉而成，混粉的過(guò)程是在現(xiàn)有的制劑實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行，為現(xiàn)有工藝過(guò)程，故不再贅述。
[0008] 發(fā)明人在研究氨芐西林鈉舒巴坦鈉的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，偶然發(fā)現(xiàn)比旋度不同的 氨芐西林鈉舒巴坦鈉的穩(wěn)定性不同，其降解的效率也不同。選擇比旋度為+264°~+269°的 氨芐西林鈉和舒巴坦鈉構(gòu)成的氨芐西林鈉舒巴坦鈉產(chǎn)品的含量和純度高，并且能夠改進(jìn)藥 物穩(wěn)定性，特別是澄清度穩(wěn)定性，比之于市售的氨芐西林鈉舒巴坦鈉，澄清度穩(wěn)定性更好。
[0009] 氨芐西林鈉的比旋度為+266°~+269°。
[0010]氨芐西林鈉的比旋度為+267°。
[0011] 舒巴坦鈉的比旋度為+223°~+228°。發(fā)明人同時(shí)發(fā)現(xiàn)加入一定比旋度范圍的舒巴 坦鈉，也能夠幫助改進(jìn)藥物穩(wěn)定性，提高氨芐西林鈉舒巴坦鈉產(chǎn)品的含量和純度。
[0012] 舒巴坦鈉的比旋度為+223。~+225。。
[0013] 氨芐西林鈉的制備方法包括以下步驟：（1)在0_5°C將氨芐西林溶解在丙酮中，攪 拌加入三乙胺，得到氨芐西林胺鹽溶液，氨芐西林和三乙胺的摩爾比為1:1; (2)在0_5°C下， 向氨芐西林胺鹽溶液滴加入醋酸鈉溶液，并不斷攪拌；（3)滴加醋酸鈉溶液完畢后，再將氨 芐西林胺鹽溶液升溫至l〇_15°C，滴加碳酸氫鈉溶液，并不斷攪拌30-60min，抽濾洗滌干燥 即得氨芐西林鈉晶體，醋酸鈉和碳酸氫鈉的總摩爾數(shù)和氨芐西林鈉的摩爾數(shù)相等。
[0014] 影響氨芐西林鈉穩(wěn)定性的因素主要有生產(chǎn)過(guò)程中的溫度、顆粒度和藥品的包裝材 料等?，F(xiàn)有生產(chǎn)氨芐西林鈉的不穩(wěn)定的因素可能為產(chǎn)品中含有各種化學(xué)殘留物，殘留物可 能和氨芐西林鈉發(fā)生相互作用產(chǎn)生不溶于水、發(fā)生乳光的物質(zhì)，造成產(chǎn)品澄清度不穩(wěn)定;或 者可能是產(chǎn)品中含有的化學(xué)殘留物與產(chǎn)品包裝物發(fā)生作用，產(chǎn)生不溶于水、發(fā)生乳光的物 質(zhì)。
[0015] 本發(fā)明采用的氨芐西林鈉的制備方法得到的氨芐西林鈉本身穩(wěn)定，不易降解，分 裝制劑存放較長(zhǎng)時(shí)間的溶液澄清度穩(wěn)定性也比較高，符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，且顆粒大，產(chǎn)品收率 高，能夠達(dá)到92%以上，制備得到的氨芐西林鈉的比旋度能夠控制在+264°~+269°內(nèi)。
[0016] 在制備過(guò)程中，本方法采用丙酮作為溶劑、三乙胺作為反應(yīng)堿劑，醋酸鈉和碳酸氫 鈉作為成鹽劑，丙酮作為溶劑容易回收，同時(shí)先選擇醋酸鈉作為第一成鹽劑、碳酸氫鈉作為 第二成鹽劑，在一定的溫度條件下，能夠得到高含量的產(chǎn)品（92%以上)和較低的降解產(chǎn)物 (0.5-2% )。醋酸鈉作為第一成鹽劑所起到的作用為控制起始氨芐西林鈉的結(jié)晶顆粒大小， 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在一定條件下醋酸鈉作為成鹽劑能夠得到大顆粒的氨芐西林鈉晶體，但得到的 收率并不高，因此在本發(fā)明中，創(chuàng)造性的首先將醋酸鈉作為第一成鹽劑，通過(guò)靜置后，得到 產(chǎn)生大晶體顆粒的晶核，再將碳酸氫鈉作為第二成鹽劑，最后在結(jié)晶時(shí)，由于大晶體顆粒的 晶核的誘導(dǎo)作用而得到晶體顆粒大的氨芐西林鈉，產(chǎn)品純度高，且收率能達(dá)到92%以上， 比旋度在+264°~+269°內(nèi)。
[0017]而通過(guò)此法，在結(jié)晶過(guò)程中，還可以不加額外晶種也能夠使得結(jié)晶粒度增大、提高 結(jié)晶速率。當(dāng)然在本法基礎(chǔ)上，選擇額外加入晶種，也會(huì)起到一定的輔助作用，這種技術(shù)方 案當(dāng)然也落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0018] 醋酸鈉的摩爾數(shù)為氨芐西林鈉的摩爾數(shù)的1-10%。
[0019] 步驟(2)中的攪拌速度為30-60r/min，滴加速度為l-2ml/min。
[0020] 步驟(3)中的攪拌速度為30-60r/min，滴加速度為l-2ml/min。無(wú)論是步驟(2)中的 攪拌還是步驟(3)中的攪拌，攪拌速度對(duì)晶核的形成都會(huì)產(chǎn)生影響。適當(dāng)?shù)臄嚢杷俣饶軌虼?進(jìn)晶核的長(zhǎng)大，而較快則會(huì)產(chǎn)生很多細(xì)晶，不利于大顆粒晶體的形成。滴加速度對(duì)結(jié)晶溶液 的過(guò)飽和度的穩(wěn)定性會(huì)產(chǎn)生一定的影響，本發(fā)明中的滴加速度也可以是梯度滴加速度，即 最開始的時(shí)候可以為lml/min,滴加到溶液的三分之二量時(shí)，速度上升到1.5ml/min,滴加到 溶液的最后三分之一量時(shí)，滴加速度到2ml/min。這種梯度滴加速度能夠促進(jìn)較多且大的顆 粒的生成，也會(huì)對(duì)最后廣品的穩(wěn)定性具有一定的貢獻(xiàn)。
[0021]步驟（3)中，滴加醋酸鈉溶液完畢后、升溫前，還包括靜置步驟，靜置時(shí)間為20-40min。靜置的目的是養(yǎng)晶。當(dāng)然在結(jié)晶進(jìn)行到加入碳酸氫鈉溶液的最后階段時(shí)，也可以靜 置后，再攪拌30_60min。
[0022]舒巴坦鈉的制備方法為：（一)20_25°C下，將舒巴坦酸加入醋酸鈉和碳酸氫鈉的混 合溶液中不斷攪拌，并控制反應(yīng)溶液pH為5.5-6.0;(二)反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醇并不斷攪拌 IOmin后，同時(shí)用紅外線照射3-5min，繼續(xù)攪拌30-60min得到晶體，其中醋酸鈉的摩爾份數(shù) 為舒巴坦酸的10-15%，碳酸氫鈉的摩爾份數(shù)為舒巴坦酸的85-90%。
[0023] 影響舒巴坦鈉的穩(wěn)定性的因素主要為生產(chǎn)過(guò)程工藝的控制。舒巴坦鈉的制備方法 中醋酸鈉和碳酸氫鈉為堿劑，如果單用醋酸鈉則得到的產(chǎn)品PH值偏低，另外反應(yīng)也不充分， 但其得到的晶體顆粒大，而單用碳酸氫鈉則得到的晶體顆粒小，因此采用將醋酸鈉和碳酸 氫鈉的混合溶液作為堿劑，進(jìn)行結(jié)晶。當(dāng)然最好可以先加入醋酸鈉溶液進(jìn)行大晶核的培養(yǎng)， 再加入碳酸氫鈉繼續(xù)結(jié)晶保持產(chǎn)量和較高的PH值。加入的乙醇以能夠完全充分析出晶體為 準(zhǔn)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)紅外線照射能夠增加溶液中離子的游離能量，能夠加快結(jié)晶，適當(dāng)?shù)恼丈淠?夠促進(jìn)結(jié)晶，能量過(guò)尚，反而會(huì)廣生許多細(xì)晶。
[0024]步驟(二）中攪拌IOmin后還可加入少量舒巴坦鈉晶體，此舒巴坦鈉晶體的摩爾百 分比為加入的舒巴坦酸的0.1-0.5%。
[0025] -種藥物制劑，包含如前所述的藥物組合物和藥學(xué)上可接受的載體。
[0026] 為醫(yī)藥上可接受的制劑類型。制劑類型可以是注射劑、片劑、膠囊劑等等。
[0027] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
[0028] 1、本發(fā)明的氨芐西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合物，能夠提高藥物的穩(wěn)定性、特別是 藥物的澄清度的穩(wěn)定性，提高了藥物的安全性。
[0029] 2、本發(fā)明制得的氨芐西林鈉的產(chǎn)品收率(92%以上）高，比旋度為+264°~+269°， 晶體顆粒度大，穩(wěn)定性高，可長(zhǎng)時(shí)間貯存，具有較高的溶液澄清度穩(wěn)定性。
[0030] 3、本發(fā)明的舒巴坦鈉的產(chǎn)品收率(92.8%以上）高，比旋度為+223°~+228°，晶體 顆粒度大，穩(wěn)定性高，可長(zhǎng)時(shí)間貯存，具有較高的溶液澄清度穩(wěn)定性。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作 進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的示意性實(shí)施方式及其說(shuō)明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對(duì)本 發(fā)明的限定。
[0032] 以下的化學(xué)用品均為市購(gòu)。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] 一種氨芐西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合物，由舒巴坦鈉和比旋度為+264°的氨芐西 林鈉混粉而成，其中氨芐西林鈉和舒