一種固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體，它是由至少含有活性藥物、脂質(zhì)類載體材料、泡騰酸性材料和泡騰堿性材料在內(nèi)的原料制備而成；所述脂質(zhì)類載體材料為包封活性藥物的材料。本發(fā)明利用泡騰分散技術(shù)，成功制備得到了藥物脂質(zhì)微粒(固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體)，該方法制備工藝簡便，質(zhì)量可控，設(shè)備要求不高，易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明方法制備的脂質(zhì)微?？梢詾楣虘B(tài)和混懸態(tài)，質(zhì)量穩(wěn)定，粒徑范圍為0.050－20μm，可以制成各種固體和溶液型制劑，能滿足口服、靜脈、吸入、經(jīng)皮給藥的臨床用藥要求。
【專利說明】一種固體脂質(zhì)納米粒或脂質(zhì)體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]藥物微粒分散系分為粗分散系和膠體分散系，前者主要包括混懸劑、微囊、微球、乳劑等；后者主要包括納米粒、固體脂質(zhì)納米粒、納米囊、納米膠束等。微粒分散體系在藥劑學中具有重要意義:(I)粒徑小，表面積大，有助于提高難溶性藥物的溶解度和溶解速度，從而提高生物利用度；(2)有利于提高藥物在介質(zhì)中的分散性；(3)藥物被包裹在載體中，能一定程度改善其體內(nèi)外穩(wěn)定性；(4)不同粒徑大小的微粒在體內(nèi)具有一定的選擇性分布，容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮吞噬系統(tǒng)作用，富集在肝脾等器官，達到被動靶向效果；(5)利用抗體、配體修飾納米微粒，可以實現(xiàn)藥物在體內(nèi)的主動靶向作用；(6)藥物被載體包裹，往往具有一定的藥物控制釋放特性。基于藥物微粒載體的這些優(yōu)勢，已成為國內(nèi)外醫(yī)藥研究者的高度關(guān)注，而且未來微粒給藥系統(tǒng)的研究將帶來更廣闊的應(yīng)用前景。
[0003]目前，藥物脂質(zhì)微粒主要集中在固體脂質(zhì)納米球(solid lipid nanospheres)和脂質(zhì)體(liposomes)(納米級和微米級)的研究。固體脂質(zhì)納米球具有物理穩(wěn)定性高，藥物泄露少，緩釋性好的特點；又具毒性低，易于規(guī)?；a(chǎn)的優(yōu)勢，因此是極具發(fā)展前途的新型藥物遞送載體。其制備方法主要有三種:
[0004]熔融-勻質(zhì)法(melt homogenizat1n)，是目前制備固體脂質(zhì)納米球最經(jīng)典的方法，陳瑩等(陳瑩，李巖，蔡爽.冬凌草甲素長循環(huán)固體脂質(zhì)納米粒的制備及對人胃癌SGC-7901細胞的抑制作用.中國醫(yī)藥導(dǎo)報.2013，10(17):13-15)采用熔融均質(zhì)法制備冬凌草甲素長循環(huán)固體脂質(zhì)納米粒(0RI — LSLN)。先將高速分散均質(zhì)機和納米均質(zhì)機控溫(70±2)°C待用。稱取處方量單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、PEG2000-DSPE和冬凌草甲素以適量乙醇溶解為有機相。將處方量F68溶于適量超純水中控溫70°C，在高速分散均質(zhì)機下緩緩將有機相注入水相，分散條件為5000r/min，3min.然后迅速冷卻，過0.22 μ m濾膜，即得0R1-LSLN。結(jié)果表明研制的OR1-LSLN呈類球形，平均粒徑112nm，Zeta電位為-31.6mV,包封率為90.4%，載藥量為5.1%。體外釋放結(jié)果表明，OR1-SLN和OR1-LSLN在釋放初期并無顯著區(qū)別，后期OR1-SLN釋放較快，24h基本釋放完全，而OR1-SLN則需要36h才完全釋放，表現(xiàn)了更好的緩釋效果。OR1-LSLN對人胃癌SGC-7901細胞具有較強的毒性作用。
[0005]冷卻-勻質(zhì)法(cold homogenizat1n),將藥物與脂質(zhì)混合熔融,冷卻后與液氮或固體二氧化碳一起研磨至粒徑〈50 μ m，然后和表面活性劑溶液在低于脂質(zhì)熔點5-10°C的條件下高壓勻質(zhì)。此法適用于對熱不穩(wěn)定的藥物和熔點低的脂質(zhì)。楊勇等(楊勇，奉建芳，張慧，羅杰英.星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化蟾酥固體脂質(zhì)納米粒制備工藝.中國中藥雜志.2006, 31 (8):650-653.)稱取處方量的蟾酥提取物、山榆酸甘油酯、注射用大豆磷脂，在(80±5) °C水浴下混勻，溶于適量無水乙醇后，除去溶劑，迅速移至_20°C冰箱中冷凍2h。取一定量的泊洛沙姆188分散于4°C的注射用水中，形成均勻的水相，加入上述所得凍干固體，研磨至形成粒徑100 μ m以下均勻的微粒水分散體系，室溫下用高壓勻質(zhì)機(55MPa)勻化5次，迅速冷至室溫，得蟾酥固體脂質(zhì)納米粒(Cs.SLN)。其結(jié)果Cs.SLN的平均粒徑為71.5nm,包封率為92.45%，載藥量為5.26%。
[0006]納米乳法(nanoemuls1n method),系先在熔融的高熔點脂質(zhì)材料中加入磷脂、助乳化劑溶解后加入水中攪拌自發(fā)制成納米乳或亞微乳，再倒入冰水中冷卻即得納米粒或亞微粒。磷脂分子親脂性太強，為最大限度地降低界面張力，可加入短鏈醇或非離子型表面活性劑作為輔助乳化劑，這類乳化劑可插入到界面膜中，打破液晶態(tài)平衡并提高界面膜的柔韌性，該體系遇水后自發(fā)形成極細小的亞微乳，粒徑一般<140nm。葉思霞等(葉思霞，袁桂云.異維A酸固體脂質(zhì)納米粒的制備和穩(wěn)定性考察.海峽藥學.2010, 22 (8): 15-17.)取單硬脂酸甘油酯、吐溫20、聚乙二醇400、泊洛沙姆F127、對羥基苯甲酸乙酯、2，6-二叔丁基對甲酚，置70°C水浴使其完全熔融形成溶液；然后在200rpm攪拌、70°C下加入異維A酸，繼續(xù)攪拌直至形成澄清透明溶液；然后加入5mL、70°C的水,于200rpm攪拌20min,形成穩(wěn)定均一的納米乳；將納米乳滴入以100rpm攪拌的85mL，-2°C的5%蔗糖水溶液中，攪拌5min后轉(zhuǎn)速調(diào)至200rpm攪拌3h，即得。其結(jié)果表明異維A酸固體脂質(zhì)納米粒的平均粒徑為53.23nm,包封率>97%，25°C和40°C避光貯存6個月，含量和包封率均無明顯變化。
[0007]上述3種制備工藝存在幾點不足:(I)熔融-勻質(zhì)法和冷卻-勻質(zhì)法均需要昂貴設(shè)備高壓均質(zhì)機，而且經(jīng)過多次高壓均質(zhì)化，樣品中難免會帶入少許鐵屑，影響樣品穩(wěn)定性；(2)熔融-勻質(zhì)法的缺點是大多數(shù)藥物在高溫下溶解度較高，隨著溫度降低，一部分過飽和的藥物會重新分布于固體脂質(zhì)納米粒表面的磷脂層，另一部分在水相沉淀析出；(3)冷卻-勻質(zhì)法則難以降低粒徑，往往只能獲得粒徑較大的固體脂質(zhì)納米粒；(4)納米乳法而言，如果采用有機溶劑為輔助乳化劑，則遷移到外水相的藥物在有機溶劑揮盡后會呈結(jié)晶析出；若使用膽酸鹽或四丁酚醛為輔助乳化劑，制備結(jié)束后需透析除去，否則這些乳化劑在體內(nèi)可能會導(dǎo)致溶血。
[0008]脂質(zhì)體(liposomes)是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層小囊形成的超微球形載體制劑，一般由磷脂和膽固醇構(gòu)成。這種微粒具有類細胞結(jié)構(gòu)，進入生物體內(nèi)改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要被送到病灶的組織器官，二避免了對正常細胞的作用。由于脂質(zhì)體具有淋巴系統(tǒng)趨向性、被動靶向性、主動靶向性、物理化學靶向性等功能，從而達到提高藥物的療效，降低藥物毒副作用的目的。迄今為止，是一種最有前景的靶向遞送載體劑型，屬于組織器官靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型，也被稱為生物導(dǎo)彈。目前，脂質(zhì)體包裹的抗癌藥、新疫苗等已上市，如兩性霉素脂質(zhì)體、阿霉素脂質(zhì)體、紫杉醇脂質(zhì)體和順鉬脂質(zhì)體等(李培軍.脂質(zhì)體的特性及臨床治療進展.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2014，8 (5): 243-245.)，但是，國內(nèi)外脂質(zhì)體的上市制劑產(chǎn)品迄今仍屈指可數(shù)；更多的是停留在實驗室階段，就其主要原因是目前制備工藝存在幾點不足:(I)產(chǎn)業(yè)化程度不高，如傳統(tǒng)薄膜水化法、逆相蒸發(fā)法等工藝規(guī)?；捷^低；(2)穩(wěn)定性差，尤其是脂質(zhì)體混懸液在貯存期間易發(fā)生聚集、融合及藥物泄露；同時，天然磷脂易氧化、水解，難以滿足藥物制劑穩(wěn)定性的要求。(3)有機殘留，工藝中常采用的氯仿等毒性有機溶媒，產(chǎn)品中有機殘留就是問題。(4)如果得到粒徑小的納米脂質(zhì)體，往往需要高壓均質(zhì)設(shè)備，多次高壓均質(zhì)化，樣品中難免會帶入少許鐵屑，影響樣品穩(wěn)定性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于提供一種新型的固體脂質(zhì)納米粒或脂質(zhì)體及制備方法。
[0010]本發(fā)明提供了一種固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體，它是由至少含有活性藥物、脂質(zhì)類載體材料、泡騰酸性材料和泡騰堿性材料在內(nèi)的原料制備而成；所述脂質(zhì)類載體材料為包封活性藥物的材料。
[0011]本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，只需要使用泡騰酸性和堿性成分混合后產(chǎn)生的二氧化碳沖力，促使脂質(zhì)成分分散，獲得均勻的藥物脂質(zhì)微粒。和泡騰劑一樣，本發(fā)明中所使用的泡騰堿性材料包括碳酸氫鈉或碳酸鈉。泡騰酸性材料包括任意對機體無害的有機酸或者無機酸，例如枸櫞酸、酒石酸中的一種或兩種以上的混合物。所謂機體，是具有生命的個體的統(tǒng)稱。
[0012]進一步地，所述原料的重量配比如下:活性藥物:0.001-12份、脂質(zhì)類載體材料:
0.5-40份、泡騰酸性材料:1-25份、泡騰堿性材料:1-20份。
[0013]本發(fā)明提供的實施方式中，所述原料的重量配比如下:
[0014]活性藥物:1-10份、脂質(zhì)類載體材料:10-25份、泡騰酸性材料:1_12份、泡騰堿性材料:1_8份。
[0015]進一步地，脂質(zhì)類載體材料的重量為活性藥物的I倍以上。
[0016]本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)類載體材料與藥物的用量比例對包封率有一定影響:如實施例I?5中，脂質(zhì)類載體材料用量與藥物相同，包封率為81?85% ;實施例6?11中，脂質(zhì)類載體材料用量為藥物的3?15倍，包封率為90?98%。實施例12中，包封率約為46.2%。上述實施例中，實施例1?11中各藥物均是脂溶性藥物，而實施例12所用藥物為水溶性藥物。本領(lǐng)域公知地，固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體對脂溶性藥物的包封效果較佳，水溶性包封效果較差。為了保證較好的包封效果，本發(fā)明選擇以脂溶性藥物為對照，優(yōu)選使用脂質(zhì)類載體材料用量為藥物的3倍以上，如本發(fā)明【具體實施方式】中，選用脂質(zhì)類載體材料的重量為活性藥物的3?15倍。
[0017]本發(fā)明所述的活性藥物包括具有治療、預(yù)防或診斷功能的活性物質(zhì)。用于制備脂質(zhì)微粒的活性藥物，可以是脂溶性成分，也可以是水溶性成分。但是，根據(jù)本領(lǐng)域的常識和本發(fā)明實際的包封效果而言，本發(fā)明可以優(yōu)選活性藥物為脂溶性藥物。
[0018]其中，所述脂質(zhì)類載體材料，使用公知的固體脂質(zhì)納米粒或脂質(zhì)體中的材料即可，如，對于固體脂質(zhì)納米粒而言，其載體材料為生理相容的高熔點脂質(zhì)，有飽和脂肪酸的甘油酯、硬脂酸、癸酸、棕櫚酸、留體等(《藥劑學》，崔福德，人民衛(wèi)生出版社，2008年第6版，416?417頁)；對于脂質(zhì)體而言，雙分子層基礎(chǔ)物質(zhì)是其載體材料的必需品，所述雙分子層基礎(chǔ)物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)中同時含有親水基團(如磷酸基團、含氨的堿基等)和疏水基團(如較長的烴鏈等)，在被水完全包圍時，極性基團面向兩側(cè)水相，而非極性基團彼此面對面締合成板狀雙分子層，從而構(gòu)成雙分子膜，例如磷脂類，包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂、以及其他合成磷脂，如合成二棕櫚酰-DL-α磷脂酰膽堿、合成磷脂酰絲氨酸等(《藥劑學》，崔福德，人民衛(wèi)生出版社，2008年第6版，422頁)。
[0019]綜合現(xiàn)目前固體脂質(zhì)納米粒或脂質(zhì)體中對載體材料的要求和選擇，本發(fā)明可以選擇使用如下種類的脂質(zhì)類載體材料:如飽和脂肪酸的甘油酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂醇、十二醇、氫化大豆卵磷脂、十三醇、十六醇、二肉豆蘧酰卵磷脂、蜂蠟、卵磷脂、鯨蠟、巴西棕櫚蠟、豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、神經(jīng)鞘磷脂、蛋磷脂酰膽堿、二鯨蠟磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、膽固醇，膽固醇乙酰酯，膽留醇半琥珀酸酯，谷甾醇，膽固醇硬脂酸酯，膽固醇棕櫚酸酯，聚乙二醇衍生化膽固醇中的一種或兩種以上的混合物。上述形成的甘油酯，可以是單酯、雙酯、三酯或者它們的混合物。
[0020]另外，若制備脂質(zhì)體，還可以在脂質(zhì)類載體材料中加入流動性緩沖劑，它是嵌在雙分子層基礎(chǔ)物質(zhì)形成的雙分子膜中間，具有調(diào)節(jié)雙分子膜流動性的作用，例如，當?shù)陀谙嘧儨囟葧r，流動性緩沖劑可使膜減少有序排列，而增加流動性；高于相變溫度時，可增加膜的有序排列而減少膜的流動性，流動性緩沖劑的加入可以提高雙分子膜的穩(wěn)定性和藥物的包封率等。目前常規(guī)使用的流動性緩沖劑如膽固醇(《藥劑學》，崔福德，人民衛(wèi)生出版社，2008年第6版，422頁)。雖然流動性緩沖劑可增強脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和對藥物的包封率，但是，它并非是制備脂質(zhì)體的必需品。
[0021]其中，所述飽和脂肪酸選自硬脂酸、月桂酸、油酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、山崳酸中的一種或兩種以上的混合物。
[0022]其中，所述聚乙二醇衍生化磷脂選自甲氧基聚乙二醇化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、或配體修飾的聚乙二醇衍生化磷脂；其中，聚乙二醇的分子量為350?5000 ;配體選自葉酸、糖基、肽或蛋白質(zhì)中的一種或兩種以上的混合物；
[0023]聚乙二醇衍生化膽固醇選自甲氧基聚乙二醇-膽固醇、聚乙二醇-膽固醇、或配體修飾的聚乙二醇衍生化膽固醇；其中，其中，聚乙二醇的分子量為350?5000 ;配體選自葉酸、糖基、肽或蛋白質(zhì)中的一種或兩種以上的混合物。
[0024]進一步地,所述原料還包括稀釋劑。
[0025]進一步地，所述稀釋劑的用量為10-80重量份。
[0026]本發(fā)明提供的【具體實施方式】中，所述稀釋劑的用量為15-30重量份。
[0027]其中，所述的稀釋劑包括甘露醇，葡萄糖，山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或者兩種以上的混合物。
[0028]表面活性劑和附加劑并非是采用本發(fā)明方法成功制備脂質(zhì)微粒的必需成分，如實施例3中就未使用表面活性劑和附加劑。
[0029]若為了對本發(fā)明制備方法作進一步改善，可以在原料中加入表面活性劑、附加劑中一種或兩種以上的組合物；所述附加劑選自抗氧劑、金屬絡(luò)合劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑、等滲調(diào)節(jié)劑中的一種或兩種以上的組合物。
[0030]所述表面活性劑的用量為O?30重量份,附加劑的用量為O?8重量份,兩者不同時為O。
[0031]本發(fā)明提供的【具體實施方式】中，所述表面活性劑的用量為O?10重量份，更進一步為O?6重量份。
[0032]本發(fā)明提供的【具體實施方式】中，附加劑的用量為O?2重量份，更進一步為O?I
重量份。
[0033]其中，所述抗氧劑選自維生素E、維生素C、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、中的一種或兩種以上的組合物；所述表面活性劑為非離子表面活性劑；所述金屬絡(luò)合劑選自EDTA或其鹽；所述穩(wěn)定劑甘氨酸；所述抑菌劑選自三氯叔丁醇、苯甲醇、甲酚、氯甲酚、尼泊金類；所述等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖。
[0034]進一步地，所述非離子表面活性劑選自脂肪酸甘油酯系列，多元醇型系列，聚氧乙烯系列，聚氧乙烯-聚氧丙烯高聚物系列中的一種或兩種以上的組合物。
[0035]更進一步地，所述脂肪酸甘油酯系列為單硬脂酸甘油酯；所述多元醇型系列選自蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯；所述聚氧乙烯系列選自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚。
[0036]本發(fā)明還提供了一種固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體的制備方法，它是由至少包括活性藥物、脂質(zhì)類載體材料、泡騰酸性材料、泡騰堿性材料在內(nèi)的原料制備而成，活性藥物為脂溶性成分時，包括如下操作步驟:
[0037](I)取活性藥物、脂質(zhì)類載體材料、泡騰酸性材料溶于有機溶劑中，得到溶液I ;
[0038](2)取泡騰堿性材料溶于水中，得到溶液II ；
[0039](3)在溶液II攪拌條件下，加入溶液I，待酸堿中和反應(yīng)完成后，除去有機溶劑，即得含有固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體的混懸液；
[0040]或者，將含有固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體的混懸液，除去水分后，即得干燥的固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體。
[0041]本發(fā)明還提供了一種固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體的制備方法，它是由至少包括活性藥物、脂質(zhì)類載體材料、泡騰酸性材料、泡騰堿性材料在內(nèi)的原料制備而成，活性藥物為水溶性成分時，包括如下操作步驟:
[0042](I)取脂質(zhì)類載體材料、泡騰酸性材料溶于有機溶劑中，得到溶液I ;
[0043](2)取活性藥物、泡騰堿性材料溶于水中，得到溶液11 ;
[0044](3)在溶液II攪拌條件下，加入溶液I，待酸堿中和反應(yīng)完成后，除去有機溶劑，即得含有固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體的混懸液；
[0045]或者，將含有固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體的混懸液，除去水分后，即得干燥的固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體。
[0046]本發(fā)明中，除去有機溶劑的方法可以使用目前制備脂質(zhì)體或固體脂質(zhì)納米粒中常用的方法，或者其他制劑中的常規(guī)方法，如減壓蒸餾、加熱蒸發(fā)、常溫攪拌揮發(fā)等。
[0047]本發(fā)明研究還發(fā)現(xiàn)，泡騰材料與脂質(zhì)類載體材料的用量比值，對脂質(zhì)微粒的粒徑有一定影響，可能與泡騰材料產(chǎn)生的二氧化碳數(shù)量有關(guān)?；诒景l(fā)明現(xiàn)階段的研究，可以認為:制備微米級的藥物微粒，選擇脂質(zhì)類載體材料的用量為泡騰材料總和的3倍以上，例如
3.2?4.0倍、3.2?3.6倍；制備納米級的藥物微粒，選擇脂質(zhì)類載體材料的用量低于泡騰材料總和的3倍，例如0.5?2.4倍、0.9?2.4倍。
[0048]本發(fā)明利用泡騰分散技術(shù)，成功制備得到了藥物脂質(zhì)微粒(固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體)，該方法制備工藝簡便，質(zhì)量可控，設(shè)備要求不高，易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明方法制備的脂質(zhì)微?？梢詾楣虘B(tài)和混懸態(tài)，質(zhì)量穩(wěn)定，粒徑范圍為0.050 - 20 μ m，可以制成各種固體和溶液型制劑，能滿足口服、靜脈、吸入、經(jīng)皮給藥的臨床用藥要求。
[0049]本發(fā)明提供的藥物脂質(zhì)微粒載體(微米級和納米級)的制備及其應(yīng)用的特色與優(yōu)勢:
[0050](I)產(chǎn)業(yè)化程度高:本發(fā)明提供的藥物脂質(zhì)微粒載體制備工藝簡便，設(shè)備要求低，不需要昂貴的高壓均質(zhì)機，質(zhì)量可控，易于產(chǎn)業(yè)化。
[0051](2)藥物脂質(zhì)微粒載體直徑可控:本發(fā)明創(chuàng)造性采用泡騰分散技術(shù)制備藥物脂質(zhì)微粒載體(微米級和納米級)，研究發(fā)現(xiàn)，主要調(diào)整泡騰酸性和堿性成分與脂質(zhì)材料的配比，促使脂質(zhì)成分不同的分散程度，最終就可以獲得微米級和納米級均勻的藥物脂質(zhì)微粒。
[0052](3)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定:通過冷凍干燥、減壓干燥、噴霧干燥等除去水分，可以獲得固態(tài)的藥物脂質(zhì)微粒載體，廣品穩(wěn)定性大幅度提聞。
[0053](4)具有緩釋作用:本發(fā)明提供的藥物脂質(zhì)微粒載體能一定程度控制藥物釋放特性。
[0054](5) 口服生物利用度提高:本發(fā)明提供的藥物脂質(zhì)微粒載體口服給藥后，一方面藥物粒子減小，與胃腸道接觸表面積增大，溶解性提高；另一方面改善了藥物的脂水分配性，從而顯著提高難溶性藥物的口服生物利用度。
[0055](6)靜脈給藥具有靶向性:普通藥物脂質(zhì)微粒載體靜脈給藥后，由于網(wǎng)狀內(nèi)皮吞噬作用，藥物在肝脾等器官組織富集，達到被動靶向作用；另一方面，如果采用抗體、配體修飾上述微粒，具有主動靶向作用。
[0056](7)吸入給藥效果好:本發(fā)明提供的藥物脂質(zhì)微粒載體吸入給藥后，能顯著提高藥物在呼吸道和肺部的滯留。
[0057](8)經(jīng)皮給藥效果好:本發(fā)明提供的藥物脂質(zhì)微粒載體經(jīng)皮給藥后，能顯著提高藥物經(jīng)皮透過率。
[0058](9)本發(fā)明提供的藥物脂質(zhì)微粒載體能顯著提高藥效，降低不良反應(yīng)，是一種有發(fā)展前景的理想藥物載體。
[0059]顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。
[0060]以下通過具體實施例的形式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0061]圖1BA-LP粒徑分布圖
[0062]圖2BA-LP透射電鏡圖
[0063]圖3BA溶液與BA-LP的累積釋放曲線
[0064]圖4大鼠灌胃BA-CMC和BA-LP后的血藥濃度藥時曲線
[0065]圖5兔注射BA-1NJ和BA-LP后的血藥濃度藥時曲線
[0066]圖6BA-1NJ在兔體內(nèi)的生物分布
[0067]圖7BA-LP在兔體內(nèi)的生物分布

【具體實施方式】
[0068]實施例1脂質(zhì)體的制備
[0069]組方配比
[0070]黃岑昔:96mg
[0071]吐溫80:50mg
[0072]枸櫞酸:50
[0073]氫化大豆卵磷脂:96mg
[0074]碳酸氫鈉:25mg
[0075]甘露醇:250mg
[0076]制備工藝的詳細步驟如下:
[0077](I)根據(jù)提供的配方稱取黃芩苷、吐溫80、枸櫞酸、氫化大豆卵磷脂，溶于乙醇中，無菌過濾，得到溶液I ;
[0078](2)根據(jù)提供的配方稱取碳酸氫鈉、甘露醇，溶于水中，無菌過濾，得到溶液II ；
[0079](3)在溶液II高速攪拌條件下，將溶液I加入其中，在80°C以內(nèi)機械攪拌揮去有機溶媒，得藥物微?；鞈乙篒II (溶液態(tài)制劑)。
[0080]或者將藥物微?；鞈乙篒II，采用常溫減壓干燥處理，除去水分等等(固態(tài)制劑)。使用前，稱取適量固體1111，采用注射用水溶解呈透明或半透明溶液即可。
[0081]結(jié)果:固體IIII呈淡黃色粉末或細小顆粒，注射用水溶解后均勻性良好，平均粒徑為 156 ±5.35nm，包封率為 82.7±0.59%。
[0082]實施例2脂質(zhì)體的制備
[0083]組方配比
[0084]黃岑昔:96mg
[0085]吐溫80:50mg
[0086]枸櫞酸:50mg
[0087]氫化大豆卵磷脂:96mg
[0088]碳酸氫鈉:25mg
[0089]甘露醇:250mg
[0090]制備工藝的詳細步驟如下:
[0091](I)根據(jù)提供的配方稱取黃芩苷、吐溫80、枸櫞酸、氫化大豆卵磷脂，溶于乙醇中，無菌過濾，得到溶液I ;
[0092](2)根據(jù)提供的配方稱取碳酸氫鈉、甘露醇，溶于水中，無菌過濾，得到溶液II ；
[0093](3)在溶液II高速攪拌條件下，將溶液I加入其中，在80°C以內(nèi)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶媒，得藥物微?；鞈乙篒II (溶液態(tài)制劑)。
[0094]或者，將藥物微?；鞈乙篒II，采用常溫減壓干燥處理，除去水分等等(固態(tài)制齊U)。使用前，稱取適量固體1111，采用注射用水溶解呈透明或半透明溶液即可。
[0095]結(jié)果:固體IIII呈淡黃色粉末或細小顆粒，注射用水溶解后均勻性良好，平均粒徑為 175±3.28nm，包封率為 81.2±0.55%。
[0096]實施例3脂質(zhì)體的制備
[0097]組方配比
[0098]黃岑昔:96mg
[0099]枸櫞酸:50mg
[0100]氫化大豆卵磷脂:96mg
[0101]碳酸氫鈉:25mg
[0102]甘露醇:250mg
[0103]制備工藝的詳細步驟如下:
[0104](I)根據(jù)提供的配方稱取黃芩苷、枸櫞酸、氫化大豆卵磷脂，溶于乙醇中，無菌過濾，得到溶液I ;
[0105](2)根據(jù)提供的配方稱取碳酸氫鈉、甘露醇，溶于水中，無菌過濾，得到溶液II ；
[0106](3)在溶液II高速攪拌條件下，將溶液I加入其中，在80°C以內(nèi)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶媒，得藥物微?；鞈乙篒II (溶液態(tài)制劑)。
[0107]或者，將藥物微粒混懸液III，采用常溫減壓干燥處理，除去水分等等(固態(tài)制齊U)。使用前，稱取適量固體ini，采用注射用水溶解呈透明或半透明溶液即可。
[0108]結(jié)果:固體IIII呈淡黃色粉末或細小顆粒，注射用水溶解后均勻性良好，平均粒徑為 185 ±6.35nm，包封率為 83.5±1.065%。
[0109]實施例4脂質(zhì)體的制備
[0110]組方配比
[0111]黃岑苷:96mg
[0112]吐溫80:50mg
[0113]枸櫞酸:70mg
[0114]氫化大豆卵磷脂:96mg
[0115]碳酸氫鈉:35mg
[0116]甘露醇:250mg
[0117]制備工藝的詳細步驟如下:
[0118](I)根據(jù)提供的配方稱取黃芩苷、吐溫80、枸櫞酸、氫化大豆卵磷脂，溶于乙醇中，無菌過濾，得到溶液I ;
[0119](2)根據(jù)提供的配方稱取碳酸氫鈉、甘露醇，溶于水中，無菌過濾，得到溶液II ；
[0120](3)在溶液II高速攪拌條件下，將溶液I加入其中，在80°C以內(nèi)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶媒，得藥物微?；鞈乙篒II (溶液態(tài)制劑)。
[0121]或者，將藥物微?；鞈乙篒II，采用常溫減壓干燥處理，除去水分等等(固態(tài)制齊U)。使用前，稱取適量固體ini，采用注射用水溶解呈透明或半透明溶液即可。
[0122]結(jié)果:固體IIII呈淡黃色粉末或細小顆粒，注射用水溶解后均勻性良好，平均粒徑為 77 ± 0.95nm,包封率為 85.7 ± 0.89 %。
[0123]實施例5脂質(zhì)體的制備
[0124]組方配比
[0125]黃岑苷:96mg
[0126]吐溫80:50mg
[0127]枸櫞酸:20mg
[0128]氫化大豆卵磷脂:96mg
[0129]碳酸氫鈉:1mg
[0130]甘露醇:250mg
[0131]制備工藝的詳細步驟如下:
[0132](I)根據(jù)提供的配方稱取黃芩苷、吐溫80、枸櫞酸、氫化大豆卵磷脂，溶于乙醇中，無菌過濾，得到溶液I ;
[0133](2)根據(jù)提供的配方稱取碳酸氫鈉、甘露醇，溶于水中，無菌過濾，得到溶液II ；
[0134](3)在溶液II高速攪拌條件下，將溶液I加入其中，在80°C以內(nèi)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶媒，得藥物微?；鞈乙篒II (溶液態(tài)制劑)。
[0135]或者，將藥物微?；鞈乙篒II，采用常溫減壓干燥處理，除去水分等等(固態(tài)制劑)。使用前，稱取適量固體1111，采用注射用水溶解呈均勻混懸液即可。
[0136]結(jié)果:固體IIII呈淡黃色粉末或細小顆粒，注射用水溶解后均勻性良好，平均粒徑為 8077 ±35.95nm，包封率為 83.5±1.25%。
[0137]實施例6固體脂質(zhì)納米粒的制備
[0138]組方配比
[0139]姜黃素:40mg
[0140]泊洛沙姆:60mg
[0141]枸櫞酸:90mg
[0142]硬脂酸:200mg
[0143]碳酸氫鈉:60mg
[0144]山梨醇:150mg
[0145]維生素E:5mg
[0146]制備工藝的詳細步驟如下:
[0147](I)根據(jù)提供的配方稱取姜黃素、泊洛沙姆、枸櫞酸、硬脂酸、維生素E，溶于乙醇和乙醚混合溶劑中，無菌過濾，得到溶液I ;
[0148](2)根據(jù)提供的配方稱取碳酸氫鈉、山梨醇，溶于水中，無菌過濾，得到溶液II ；
[0149](3)在溶液II高速攪拌條件下，將溶液I加入其中，攪拌除去有機溶媒，得藥物微?；鞈乙篒II (溶液態(tài)制劑)。
[0150]或者，將藥物微?；鞈乙篒II，采用常溫減壓干燥處理，除去水分等等(固態(tài)制齊U)。使用前，稱取適量固體1111，采用注射用水溶解呈透明或半透明溶液即可。
[0151]結(jié)果:固體IIII呈淡黃色粉末或細小顆粒，注射用水溶解后均勻性良好，平均粒徑為 98±4.21nm，包封率為 98.7±0.65%。
[0152]實施例7脂質(zhì)體的制備
[0153]組方配比
[0154]紫杉醇:10mg
[0155]吐溫80:1Omg
[0156]酒石酸:90mg
[0157]氫化大豆卵磷脂:10mg
[0158]碳酸氫鈉:50mg
[0159]葡萄糖:300mg
[0160]維生素E:5mg
[0161]EDTA:2.5mg
[0162]制備工藝的詳細步驟如下:
[0163](I)根據(jù)提供的配方稱取紫杉醇、吐溫80、酒石酸、氫化大豆卵磷脂、維生素E，溶于乙醇和乙醚混合溶劑中，無菌過濾，得到溶液I ;
[0164](2)根據(jù)提供的配方稱取碳酸氫鈉、甘露醇、EDTA，溶于水中，無菌過濾，得到溶液II;
[0165](3)在溶液II高速攪拌條件下，將溶液I加入其中，攪拌除去有機溶媒，得藥物微?；鞈乙害唉?溶液態(tài)制劑)。
[0166]或者，將藥物微?；鞈乙篒II，采用冷凍干燥處理，除去水分等等(固態(tài)制劑)。使用前，稱取適量固體1111，采用注射用水溶解呈透明或半透明溶液即可。
[0167]結(jié)果:固體IIII呈白色粉末或細小顆粒，注射用水溶解后均勻性良好，平均粒徑為 129±6.21nm，包封率為 94.5±0.34%。
[0168]實施例8脂質(zhì)體的制備
[0169]組方配比
[0170]多烯紫杉醇:1mg
[0171]吐溫80:1Omg
[0172]枸櫞酸:10mg
[0173]氫化大豆卵磷脂:120mg
[0174]膽固醇:60mg
[0175]碳酸氫鈉:80mg
[0176]甘露醇:200mg
[0177]制備工藝的詳細步驟如下:
[0178](I)根據(jù)提供的配方稱取多烯紫杉醇、吐溫80、枸櫞酸、氫化大豆卵磷脂、膽固醇，溶于乙醇中，無菌過濾，得到溶液I ;
[0179](2)根據(jù)提供的配方稱取碳酸氫鈉、甘露醇，溶于水中，無菌過濾，得到溶液II ；
[0180](3)在溶液II高速攪拌條件下，將溶液I加入其中，攪拌除去有機溶媒，得藥物微?；鞈乙篒II (溶液態(tài)制劑)。
[0181]或者，將藥物微?；鞈乙篒II，采用常溫減壓干燥處理，除去水分等等(固態(tài)制劑)。使用前，稱取適量固體1111，采用注射用水溶解呈半透明混懸液。
[0182]結(jié)果:固體IIII呈白色粉末或細小顆粒，注射用水溶解后均勻性良好，平均粒徑為 91±1.5nm，包封率為 96.6±0.80%。
[0183]實施例9脂質(zhì)體的制備
[0184]組方配比
[0185]多烯紫杉醇:1mg
[0186]吐溫80:1Omg
[0187]枸櫞酸:20mg
[0188]氫化大豆卵磷脂:120mg
[0189]膽固醇:60mg
[0190]碳酸氫鈉:1mg
[0191]甘露醇:200mg
[0192]制備工藝的詳細步驟如下:
[0193](I)根據(jù)提供的配方稱取多烯紫杉醇、吐溫80、枸櫞酸、氫化大豆卵磷脂、膽固醇，溶于乙醇中，無菌過濾，得到溶液I ;
[0194](2)根據(jù)提供的配方稱取碳酸氫鈉、甘露醇，溶于水中，無菌過濾，得到溶液II ；
[0195](3)在溶液II高速攪拌條件下，將溶液I加入其中，攪拌除去有機溶媒，得藥物微?；鞈乙篒II (溶液態(tài)制劑)。
[0196]或者，將藥物微?；鞈乙篒II，采用常溫減壓干燥處理，除去水分等等(固態(tài)制齊U)。使用前，稱取適量固體1111，采用注射用水溶解呈半透明溶液。
[0197]結(jié)果:固體IIII呈白色粉末或細小顆粒，注射用水溶解后均勻性良好，平均粒徑為 8529±56.2nm，包封率為 91.6±0.70%。
[0198]實施例10固體脂質(zhì)納米粒的制備
[0199]組方配比
[0200]黃芩苷氨基酸衍生物:50mg
[0201]買澤(Myrij):60mg
[0202]枸櫞酸:90mg
[0203]棕櫚酸:150mg
[0204]碳酸氫鈉:55mg
[0205]甘露醇:200mg
[0206]制備工藝的詳細步驟如下:
[0207](I)根據(jù)提供的配方稱取黃芩苷氨基酸衍生物、買澤、枸櫞酸、棕櫚酸，溶于乙醇中，無菌過濾，得到溶液I ;
[0208](2)根據(jù)提供的配方稱取碳酸氫鈉、甘露醇，溶于水中，無菌過濾，得到溶液II ；
[0209](3)在溶液II高速攪拌條件下，將溶液I加入其中，攪拌除去有機溶媒，得藥物微?；鞈乙篒II (溶液態(tài)制劑)。
[0210]或者，將藥物微?；鞈乙篒II，采用常溫減壓干燥處理，除去水分等等(固態(tài)制齊U)。使用前，稱取適量固體1111，采用注射用水溶解呈半透明溶液。
[0211]結(jié)果:固體IIII呈白色粉末或細小顆粒，注射用水溶解后均勻性良好，平均粒徑為 99 ± 2.26nm,包封率為 90.6 ± 0.45 %。
[0212]實施例11固體脂質(zhì)納米粒的制備
[0213]組方配比
[0214]姜黃素酯衍生物:1mg
[0215]泊洛沙姆:20mg
[0216]酒石酸:10mg
[0217]膽甾醇半琥珀酸酯:150mg
[0218]碳酸氫鈉:25mg
[0219]山梨醇:250mg
[0220]聚乙烯吡咯烷酮:5mg
[0221]亞硫酸氫鈉:5mg
[0222]甘氨酸:5mg
[0223]制備工藝的詳細步驟如下:
[0224](I)根據(jù)提供的配方稱取姜黃素酸衍生物、泊洛沙姆、酒石酸、膽甾醇半琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸，溶于乙醇和乙醚混合溶劑中，無菌過濾，得到溶液I ;
[0225](2)根據(jù)提供的配方稱取碳酸氫鈉、山梨醇、亞硫酸氫鈉，溶于水中，無菌過濾，得到溶液II ;
[0226](3)在溶液II高速攪拌條件下，將溶液I加入其中，攪拌除去有機溶媒，得藥物微?；鞈乙害唉?溶液態(tài)制劑)。
[0227]或者，將藥物微?；鞈乙篒II，采用常溫減壓干燥處理，除去水分等等(固態(tài)制齊U)。使用前，稱取適量固體ΠΙΙ，采用注射用水溶解呈半透明溶液。
[0228]結(jié)果:固體IIII呈白色粉末或細小顆粒，注射用水溶解后均勻性良好，平均粒徑為 95±1.21nm，包封率為 94.5±0.50%。
[0229]實施例12脂質(zhì)體的制備
[0230]組方配比
[0231]氟尿喃P定:80mg
[0232]枸櫞酸:120mg
[0233]大豆卵磷脂:250mg
[0234]碳酸氫鈉:80mg
[0235]山梨醇:200mg
[0236]甘氨酸:5mg
[0237]制備工藝的詳細步驟如下:
[0238](I)根據(jù)提供的配方稱取枸櫞酸、大豆卵磷脂、甘氨酸，溶于乙醇和乙醚混合溶劑中，無菌過濾，得到溶液I ;
[0239](2)根據(jù)提供的配方稱取碳酸氫鈉、山梨醇、氟尿嘧啶，溶于水中，無菌過濾，得到溶液II ;
[0240](3)在溶液II高速攪拌條件下，將溶液I加入其中，攪拌除去有機溶媒，得藥物微?；鞈乙篒II (溶液態(tài)制劑)。
[0241]或者，將藥物微?；鞈乙篒II，采用常溫減壓干燥處理，除去水分等等(固態(tài)制齊U)。使用前，稱取適量固體1111，采用注射用水溶解呈半透明溶液。
[0242]結(jié)果:固體IIII呈白色粉末或細小顆粒，注射用水溶解后均勻性良好，128 ± 0.95nm，包封率為 46.2±0.80%。
[0243]小結(jié):
[0244]將實施例1?12進行比較發(fā)現(xiàn):
[0245](I)實施例4和5、8和9對比，兩組實施例中除泡騰材料的用量不同外，其他原輔料的用量和種類完全相同，然而，實施例4、8所得藥物微粒粒徑依次約為77nm、91nm(納米級)，而實施例5、9所得藥物微粒粒徑依次約為8077nm、8529nm(微米級)。由此可見,通過控制泡騰材料的用量可以調(diào)節(jié)藥物微粒粒徑的大小。
[0246](2)本發(fā)明對藥物微粒粒徑大小和泡騰材料用量進行了進一步的研究，認為脂質(zhì)類載體材料和泡騰材料的用量比例是調(diào)節(jié)藥物微粒粒徑大小的關(guān)鍵因素，如實施例1?4、6?8、10?13中，脂質(zhì)類載體材料的用量為泡騰材料總和的0.9?2.4倍，所得藥物微粒粒徑約77?329nm ;而實施例5、9中，脂質(zhì)類載體材料的用量依次為泡騰材料總和的3.2、
3.6倍，所得藥物微粒粒徑約為8 μ m。由此可以得出以下推論:若需要制備微米級的藥物微粒，可以調(diào)整脂質(zhì)類載體材料的用量為泡騰材料總和的3倍以上，例如3.2?4.0倍；若需要制備納米級的藥物微粒，則可以調(diào)整脂質(zhì)類載體材料的用量低于泡騰材料總和的3倍，例如0.5?2.4倍。
[0247](3)目前制劑領(lǐng)域中公知地，脂質(zhì)體或固體脂質(zhì)納米粒對水溶性藥物的包封效果較脂溶性差，本發(fā)明實施例12同樣也驗證了這一觀點。
[0248]以下通過試驗例具體說明本發(fā)明的有益效果。
[0249]試驗例I本發(fā)明制備的藥物脂質(zhì)微粒的理化性質(zhì)和體內(nèi)藥代動力學性質(zhì)(以實施例I為例):
[0250]1.體外評價
[0251][成品性狀]
[0252]本品為淡黃色固體粉末含少許顆粒。
[0253][水合分散性]
[0254]本品用注射用水或者葡萄糖注射液溶解，形成均勻性良好的透明或者半透明的淡黃色混懸液。
[0255][粒徑與形態(tài)]
[0256]采用馬爾文激光粒度儀測定BA-LP粒徑分布(BA-LP是對實施例1產(chǎn)物的簡稱，BA表示黃芩苷)，結(jié)果見圖1 ;采用透射電鏡考察BA-LP形態(tài)，結(jié)果見圖2。
[0257]由圖1與圖2可知，BA-LP易于分散，粒徑均勻，粒徑分布為156±5.35nm。
[0258][包封率]
[0259]取BA-LP適量，按包封率測定要求，其包封率為82.7±0.59%。
[0260][體外釋放度]
[0261]將制備的BA-LP混懸液放入透析袋，用小杯法測定體外釋放度，繪制累積釋放曲線，結(jié)果見圖3。
[0262]由圖3可見，在6h左右，BA溶液幾乎完全釋放，BA-LP制劑釋藥僅為59%。另外，BA-LP中藥物的釋放可以分為兩個階段，前期2h左右藥物釋放快，而后期釋放相對比較緩慢，具有緩慢釋藥效果。由動力學模擬結(jié)果表明，BA溶液與BA-LP的體外釋放動力學更符合Weibull分布方程。
[0263]2.體內(nèi)評價
[0264]2.1大鼠口服BA-LP體內(nèi)的藥動學與生物分布研究
[0265]2.1.1 方法
[0266](I)大鼠體內(nèi)的藥動學實驗
[0267]取大鼠10只，實驗前禁食12h，隨機分為2組，分別灌胃給予BA羧甲基纖維素鈉混懸液(BA-CMC)與 BA-LP，給藥量為 100mg/kg，然后于 0.083,0.25,0.5、1.0、1.5,2.0,3.0、
5.0,8.0、12.0和24.0h，采血約0.3ml，離心分離血漿，按血漿樣品的處理項下方法操作，用HPLC測定血漿中的BA濃度。
[0268](2)大鼠體內(nèi)的生物分布實驗
[0269]取大鼠10只，隨機分2組(5只/組)，BA-CMC和BA-LP組(100mg/kg)。分別于給藥后30min脫日處死，立即解剖大鼠，取出心、肝、脾、肺、腎、腦、胃組織，并用生理鹽水洗凈，濾紙吸干，稱定每一組織的質(zhì)量，勻漿處理，按組織樣品的處理方法操作，用HPLC測定組織中的BA濃度。
[0270](3)血漿樣品的處理
[0271]精密吸取血漿樣品0.1ml,置1.5ml離心管中，加入醋酸銨溶液50 μ I后振搖Imin,再加入50 μ I內(nèi)標(80 μ g/ml)和0.6ml乙腈，鏇潤振蕩3min,離心1min(8000r/min);取上清液，在40°C下氮氣吹干；將殘留物用200 μ I初始流動相復(fù)溶，然后離心1min (8000r/min),吸取上清液 20 μ I 進樣。
[0272](4)組織樣品的處理
[0273]將取出的組織用0.9%的生理鹽水清洗，濾紙吸干后稱量，然后放入玻璃勻漿器中勻漿，精密吸取組織勻漿樣品0.1ml按照血漿樣品的處理方式操作。2.1.2結(jié)果
[0274](I)藥動學實驗結(jié)果
[0275]以BA羧甲基纖維素鈉混懸液(BA-CMC)為對照，考察BA-LP經(jīng)大鼠灌胃后的藥動學行為，結(jié)果見表1、表2和圖4。
[0276]表1BA-CMC及BA-LP在大鼠體內(nèi)各個時間點的血藥濃度(I土 SD , η=5)
[0277]

【權(quán)利要求】
1.一種固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體，其特征在于:它是由至少含有活性藥物、脂質(zhì)類載體材料、泡騰酸性材料和泡騰堿性材料在內(nèi)的原料制備而成；所述脂質(zhì)類載體材料為包封活性藥物的材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體脂質(zhì)納米粒或脂質(zhì)體，其特征在于:所述原料的重量配比如下: 活性藥物:0.001-12份、脂質(zhì)類載體材料:0.5-40份、泡騰酸性材料:1-25份、泡騰堿性材料:1-20份； 進一步地，所述原料的重量配比如下: 活性藥物:1-10份、脂質(zhì)類載體材料:10-25份、泡騰酸性材料:1-12份、泡騰堿性材料:1_8份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的固體脂質(zhì)納米粒或脂質(zhì)體，其特征在于:脂質(zhì)類載體材料的重量為活性藥物的I倍以上；進一步地，脂質(zhì)類載體材料的重量為活性藥物的3倍以上；更進一步地，脂質(zhì)類載體材料的重量為活性藥物的3?15倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1?3任意一項所述的固體脂質(zhì)納米粒或脂質(zhì)體，其特征在于:所述脂質(zhì)類載體材料選自高熔點脂質(zhì)或結(jié)構(gòu)中同時含有親水基團和疏水基團雙分子層基礎(chǔ)物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體，其特征在于:所述脂質(zhì)類載體材料選自飽和脂肪酸的甘油酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂醇、十二醇、氫化大豆卵磷月旨、十三醇、十六醇、二肉豆蘧酰卵磷脂、蜂蠟、卵磷脂、鯨蠟、巴西棕櫚蠟、豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、神經(jīng)鞘磷脂、蛋磷脂酰膽堿、二鯨蠟磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、膽固醇，膽固醇乙酰酯，膽留醇半琥珀酸酯，β -谷留醇，膽固醇硬脂酸酯，膽固醇棕櫚酸酯，聚乙二醇衍生化膽固醇中的一種或兩種以上的混合物； 進一步地，所述飽和脂肪酸選自硬脂酸、月桂酸、油酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、山崳酸中的一種或兩種以上的混合物； 進一步地，所述聚乙二醇衍生化磷脂選自甲氧基聚乙二醇化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、或配體修飾的聚乙二醇衍生化磷脂；其中，聚乙二醇的分子量為350?5000 ;配體選自葉酸、糖基、肽或蛋白質(zhì)中的一種或兩種以上的混合物?’聚乙二醇衍生化膽固醇選自甲氧基聚乙二醇-膽固醇、聚乙二醇-膽固醇、或配體修飾的聚乙二醇衍生化膽固醇；其中，其中，聚乙二醇的分子量為350?5000 ;配體選自葉酸、糖基、肽或蛋白質(zhì)中的一種或兩種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述制備方法，其特征在于:所述的泡騰堿性材料包括碳酸氫鈉或碳酸鈉中的一種或兩種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述制備方法，其特征在于:所述的泡騰酸性材料選自任意對機體無害的有機酸或無機酸；所述泡騰酸性材料進一步為枸櫞酸、酒石酸中的一種或兩種以上的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的固體脂質(zhì)納米粒或脂質(zhì)體，其特征在于:所述原料還包括稀釋劑；進一步地，所述稀釋劑的用量為10-80重量份；更進一步地，所述稀釋劑的用量為15-30重量份；進一步地，所述的稀釋劑包括甘露醇，葡萄糖，山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或者兩種以上的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項所述的固體脂質(zhì)納米粒或脂質(zhì)體，其特征在于:所述原料中還包括表面活性劑、附加劑中一種或兩種以上的組合物；所述附加劑選自抗氧劑、金屬絡(luò)合劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑、等滲調(diào)節(jié)劑中的一種或兩種以上的組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體，其特征在于:所述表面活性劑的用量為O?30重量份，附加劑的用量為O?8重量份,兩者不同時為O ; 進一步地，所述表面活性劑的用量為O?10重量份，更進一步為O?6重量份； 進一步地，附加劑的用量為O?2重量份，更進一步為O?I重量份。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的固體脂質(zhì)納米粒或脂質(zhì)體，其特征在于:所述抗氧劑選自維生素E、維生素C、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、中的一種或兩種以上的組合物；所述表面活性劑為非離子表面活性劑；所述金屬絡(luò)合劑選自EDTA或其鹽；所述穩(wěn)定劑甘氨酸；所述抑菌劑選自三氯叔丁醇、苯甲醇、甲酚、氯甲酚、尼泊金類；所述等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖； 進一步地，所述非離子表面活性劑選自脂肪酸甘油酯系列，多元醇型系列，聚氧乙烯系列，聚氧乙烯-聚氧丙烯高聚物系列中的一種或兩種以上的組合物；；更進一步地，所述脂肪酸甘油酯系列為單硬脂酸甘油酯；所述多元醇型系列選自蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯；所述聚氧乙烯系列選自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚。
12.—種固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體的制備方法，其特征在于:它是由至少含有活性藥物、脂質(zhì)類載體材料、泡騰酸性材料、泡騰堿性材料在內(nèi)的原料制備而成，包括如下操作步驟: (1)取活性藥物、脂質(zhì)類載體材料、泡騰酸性材料溶于有機溶劑中，得到溶液I;取泡騰堿性材料溶于水中，得到溶液II ; 或者，取脂質(zhì)類載體材料、泡騰酸性材料溶于有機溶劑中，得到溶液I ;取活性藥物、泡騰堿性材料溶于水中，得到溶液II ； (2)在溶液II攪拌條件下，加入溶液I，待酸堿中和反應(yīng)完成后，除去有機溶劑，即得含有固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體的混懸液； 或者，將含有固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體的混懸液，除去水分后，即得干燥的固體脂質(zhì)納米?；蛑|(zhì)體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述制備方法，其特征在于:制備微米級的藥物微粒，選擇脂質(zhì)類載體材料的用量為泡騰材料總和的3倍以上，進一步為3.2?4.0倍；制備納米級的藥物微粒，選擇脂質(zhì)類載體材料的用量低于泡騰材料總和的3倍，進一步為0.5?2.4倍。
【文檔編號】A61K9/127GK104173290SQ201410375411
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月31日
【發(fā)明者】趙領(lǐng), 魏郁夢, 周楊, 黃玉, 王棚 申請人:趙領(lǐng), 瀘州醫(yī)學院