取代黃酮類化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，首先提供了一類通式（I）所示的黃酮類化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的用途，此外本發(fā)明還提供了含有該類化合物的藥物組合物。本發(fā)明的黃酮類化合物可以競爭性結(jié)合Bcl-2，Bcl-xL和Mcl-1蛋白，特異性地引起腫瘤細胞凋亡，有望被開發(fā)成為靶向Bcl-2家族蛋白的安全、高效的抗癌藥物。此外本發(fā)明的化合物還具有良好的抗真菌活性，以上數(shù)據(jù)均預示著本發(fā)明的化合物具有良好的開發(fā)前景。
【專利說明】取代黃酮類化合物及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體而言，本發(fā)明涉及一類黃酮類化合物，本發(fā)明還 涉及該類化合物的組合物、制備方法及其在制備用于治療與Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成 員高表達相關(guān)的疾病或癥狀的藥物、抗腫瘤藥和增效劑中的用途。
[0002]

【背景技術(shù)】
[0003] 細胞凋亡是細胞受到某種信號刺激后進行的程序化死亡，是細胞的一種基本生物 學現(xiàn)象。而Bcl-2蛋白家族在細胞凋亡通路起重要的調(diào)節(jié)作用。它可以分為抗凋亡成員（如 Bcl-2、BCl-\、Mcl-l等）和促凋亡成員兩類。研究表明Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員過 度表達可導致正常細胞凋亡通路受阻，與許多疾病(如腫瘤、自身免疫性疾病等）的發(fā)生相 關(guān)，特別是腫瘤產(chǎn)生及發(fā)生耐藥的重要原因之一。OVaiare 2--?初7, 7你-卻7,·她i Tfer Cancer 2004, 4, 592-603.) 研究表明Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員被發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤中過度表達，在不同腫瘤 以及不同腫瘤亞型中的表達水平不同2--從滯洲-仰7,· itoco狀2-- 乃：似你-決形）。通過抑制腫瘤細胞中過度表達的抗細胞凋亡成員的抗凋亡作用，可以恢復 其正常的凋亡通路，增加其對化療放療的敏感性，是治療腫瘤的新策略。Bcl-2蛋白家族抗 細胞抗凋亡成員是通過其表面的疏水凹槽與促凋亡成員的Bcl-2蛋白家族保守區(qū)域（BH)3 結(jié)合而發(fā)生相互作用，來調(diào)節(jié)細胞正常的生理凋亡。小分子抑制劑通過結(jié)合于抗凋亡成員 表面疏水凹槽，可以干擾促凋亡成員BH3區(qū)域與之結(jié)合起到促進細胞凋亡的作用。GVai Tfer Cancer 2005, 5, 876-85; Kelly, P. N. ; Cell Death Differ 2011, 18, 1414-24. ) 些年該類小分子抑制劑引起了研究者的廣泛興趣，通過不同途徑發(fā)現(xiàn)了一系列小分子抑 制劑，其中有四個（ABT-199, ABT-263, AT-101，GX15-07)作為口服抗腫瘤藥物進入臨床研 究。研究結(jié)果表明Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員小分子抑制劑展現(xiàn)出較好的抗腫瘤作用 和對其他抗腫瘤藥物或放射治療的增效協(xié)同作用，具有很好的發(fā)展前景。（Nat Rev Drug Discov 2008, 7, 989-100; 2008, 17, 2008-2013. 2004, 28, 97-103 ；Clin Cancer Res 2012, 18, 1~7; J Thorac Oncol 2011, 6, 1757-1760; Lung Cancer 2011, 74, 481-485)


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的是為了提供一類新型黃酮類化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明同 時公開了該類化合物的制備方法、醫(yī)療用途和組合物。
[0005] 本發(fā)明以本實驗室前期發(fā)現(xiàn)的具有Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員抑制活性的 木犀草素等黃酮類化合物為先導化合物，采用計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)，設(shè)計、合成了一類 全新結(jié)構(gòu)的黃酮類Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員小分子抑制劑，對多種腫瘤細胞的活性 測試表明，該類化合物顯示了良好的抗腫瘤活性，有望開發(fā)成為一類全新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤新 藥。
[0006] 在本發(fā)明的第一方面，提供了一種通式（I )所示的黃酮類化合物或其藥學上可接受 的鹽、溶劑化物、前體藥物或多晶型物：

【權(quán)利要求】
1. 一類通式（I )所示的黃酮類化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物或 多晶型物：
式中，1^、心、1^。、1^、1^、1^獨立地為下列基團中的任一類^)氫山）羥基；(3)氨基； d)取代的C1-8的直鏈或支鏈烷氧基；e) -O(CH2)nR2 ;f) -(CH2)nR2 ;g)取代的C1-8的直 鏈或支鏈烷基；h)取代的C2-6的直鏈或支鏈烯基；i)取代的C2-6的直鏈或支鏈的炔基； j)取代的C1-8的直鏈或支鏈烷酰氧基； η為1-8, R2為取代的苯基或3-8元雜環(huán)芳基； 所述的取代是指被下列一個或多個取代基所取代：氫、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、磺酸基、羧基、羥基、氨基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，η為1-3。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Rla、Rlb可獨立地為氫或-(CH2) nR2，但 二者不同時為氫或-(CH2)nR 2 ;Rlc;、Rle、Rlf可獨立地為羥基、氨基、C1-8的直鏈或支鏈烷氧 基、-O(CH 2)nR2, Rld可獨立地為羥基、氨基、C1-8的直鏈或支鏈烷氧基； η為1-8, R2為取代的苯基或3-8元雜環(huán)芳基； 所述的取代是指被下列一個或多個取代基所取代：氫、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8 烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、磺酸基、羧基。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Rla、Rlb可獨立地為氫或取代芐基，但二者 不同時為氫或取代芐基；R lc;、Rle、Rlf可獨立地為羥基、氨基、C1-8的直鏈或支鏈烷氧基、取 代芐氧基，R ld可獨立地為羥基、氨基、C1-8的直鏈或支鏈烷氧基；所述的取代是指苯環(huán)上的 2、3或4位中的一個或多個位置為下列任一基團取代：氫、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8 烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、磺酸基、羧基。
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物為下列化合物中的任一個：

6. -種組合物，含有權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受 的載體。
7. -種如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在用于制備與Bcl-2蛋白家 族抗細胞凋亡成員高表達相關(guān)的疾病的治療藥物中的應用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應用，其特征在于，該疾病為腫瘤。
9. 如權(quán)利要求8所述的應用，其特征在于，該腫瘤為白血病或肺癌。
10. -種如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的的鹽在用于制備抗真菌藥中 的應用。
11. 一種取代芐基取代的黃酮類化合物IV、V的制備方法，其特征在于，包括下列步驟：
(1) 黃酮化合物II在堿性條件下，在惰性溶劑中，與苯環(huán)上為R取代的氯芐反應，生成 化合物III ; (2) 化合物III，在酸性條件下，在惰性溶劑中回流，反應生成化合物IV ; (3) 當化合物IV中的Rld，Rle、Rlf中的一個或多個為烷氧基時，在惰性溶劑中，加入 BBr3,脫去一個或多個烷氧基的烷基生成羥基，其它基團不變，化合物IV進一步轉(zhuǎn)化為化 合物V ;
化合物IV和化合物V中，取代芐基所在的取代位為Rla或Rlb ;Rld、Rle、Rlf如權(quán)利要求 1所述；Rld、Rle、Rlf中不為烷氧基的基團，反應后不變；R的取代位置是指苯環(huán)上的2、3或4 位中的一個或多個位置，R為下列任一基團取代：氫、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、鹵素。
12. -種取代芐基取代的黃酮類化合物VIII、IX的制備方法，其特征在于，包括下列 步驟
(1) 黃酮化合物VI在堿性條件下，在惰性溶劑中，與苯環(huán)上為R取代的氯芐反應，生成 化合物VII ; (2) 化合物VII，酸性條件下，在惰性溶劑中回流，反應生成化合物VIII ; (3)當化合物VIII中的Rlc;、Rld、Rlf中的一個或多個為烷氧基時，在惰性溶劑中，加入 BBr3,脫去一個或多個烷氧基的烷基生成羥基，其它基團不變，化合物VIII進一步轉(zhuǎn)化為 化合物IX ;
Rle，Rld、Rlf如權(quán)利要求1所述；Rle、R ld、Rlf中不為烷氧基的基團，反應后不變；R的取代 位置是指苯環(huán)上的2、3或4位中的一個或多個位置，R為下列任一基團取代：氫、C1-8烷基、 鹵代C1-8烷基、鹵素。
【文檔編號】A61P31/10GK104230869SQ201410376529
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月1日
【發(fā)明者】鄭燦輝, 周有駿, 朱駒, 張猛, 王重慶, 蔣駿航, 呂加國, 田巍, 楊超 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學