一種生物堿在制備預(yù)防或治療肺纖維化藥物組合物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了具有如結(jié)構(gòu)式I所示的化合物在制備用于預(yù)防和\或治療肺纖維化藥物中的新用途。具有結(jié)構(gòu)式I的化合物，能夠顯著減輕病變肺組織炎癥程度，降低病變肺組織中促纖維化因子TGF-β1的含量，減少病變肺組織中膠原的過(guò)度沉積，對(duì)肺纖維化具有顯著的預(yù)防和治療作用
【專利說(shuō)明】一種生物堿在制備預(yù)防或治療肺纖維化藥物組合物中的應(yīng) 用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有抗肺纖維化活性的一類生物堿，特別涉及如結(jié)構(gòu)式I所示的生物 堿在制備預(yù)防或治療肺纖維化藥物組合物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF)是由于肺部炎癥引起的肺泡持續(xù)性損傷導(dǎo)致 細(xì)胞過(guò)度修復(fù)，細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，致使正常肺組織結(jié)構(gòu)改變、功能喪失的一類疾病，臨 床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、氣短、乏力，病情呈持續(xù)性發(fā)展。通俗地說(shuō)，肺纖維化就是肺組 織疤痕累累，由于肺泡逐漸被纖維物質(zhì)取代，導(dǎo)致肺組織變硬變厚，交換氧氣的能力逐漸喪 失，患者出現(xiàn)不同程度的缺氧而呼吸困難，最終因呼吸衰竭而死亡。近20余年來(lái)，由于環(huán)境 污染導(dǎo)致其發(fā)病率逐年上升。目前肺纖維化的治療以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑為主，如潑尼 松、環(huán)磷酰胺、秋水仙堿等。近年來(lái)的臨床實(shí)踐已經(jīng)證實(shí)，使用糖皮質(zhì)激素、抗生素及免疫抑 制劑對(duì)抗器官纖維化雖可減輕肺泡早期炎癥，減輕患者臨床癥狀，但是并不能抑制纖維化 的發(fā)展，長(zhǎng)期大劑量使用激素、抗生素不僅帶來(lái)了嚴(yán)重的并發(fā)癥，還會(huì)加劇纖維化進(jìn)程。由 于病因和發(fā)病機(jī)理不清，肺纖維化的治療一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題之一，雖然不斷地研發(fā)新 藥，但仍然沒(méi)有有效的治療方案和專業(yè)治療藥物，預(yù)后極差，平均存活期僅為3年，5年生存 率小于50%，被稱為不是癌癥的癌癥。
[0003] 雖然肺纖維化的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其共同特征是體內(nèi)膠原代謝的失衡，膠原合 成大于分解，因此，肺纖維化的發(fā)生是一個(gè)由多種細(xì)胞因子啟動(dòng)和維持的膠原蛋白代謝調(diào) 控失衡的結(jié)果。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)集中于對(duì)肺成纖維細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化和分泌具有重 要調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。多數(shù)肺纖維化病人的組織中可以觀察到炎癥與纖維化并存。持續(xù) 的炎癥損傷可引起纖維化，在肺纖維化發(fā)生過(guò)程中，TGF-β l、FGFs、PDGFs、VEGFs等細(xì)胞因 子起到關(guān)鍵性作用。其中，TGF-β 1是公認(rèn)的促纖維化標(biāo)記物，是與肺纖維化的發(fā)生和形成 關(guān)系最為密切的介導(dǎo)因子，TGF-β 1的上調(diào)可激活下游經(jīng)典的Smad信號(hào)通路，刺激細(xì)胞大 量合成并分泌細(xì)胞外基質(zhì)，加劇胞外基質(zhì)的沉積和纖維化進(jìn)程中的上皮細(xì)胞間質(zhì)化，加速 纖維化的發(fā)展，因此TGF-β 1成為抗纖維化的主要靶向目標(biāo)。肺組織中羥脯氨酸含量能表 明膠原的含量，TGF-β 1的表達(dá)水平則顯示藥物千預(yù)肺纖維化的可能作用機(jī)制，即藥物不是 通過(guò)抗炎、而是通過(guò)降低TGF-β 1的水平抑制了 TGF-β 1/Smad通路，從而減輕了肺纖維化 程度。如剛剛在日本、印度和歐盟上市的批非尼酮（pirfenidone)，可抑制TGF-β 1等致纖 維化因子，但臨床上具有較多副作用如光敏等。
[0004] 咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病的常見(jiàn)癥狀，如同很多呼吸系統(tǒng)疾病一樣，肺纖維化早期也 會(huì)出現(xiàn)咳嗽癥狀?？人院头卫w維化雖然有一定的聯(lián)系，但它們完全不同。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，咳嗽是 諸多呼吸系統(tǒng)疾病的表現(xiàn)形式，但不是一種真正的疾病。盡管在肺纖維化的早期和發(fā)展過(guò) 程中也會(huì)有咳嗽現(xiàn)象出現(xiàn)，通過(guò)止咳藥可以緩解肺纖維化早期引起的咳嗽、氣喘等癥狀，但 病情發(fā)展嚴(yán)重時(shí)止咳藥無(wú)效，則只能使用激素、抗生素來(lái)緩解癥狀。以上這些都是治標(biāo)不治 本，不能從根本上治療或阻止肺纖維化，激素、抗生素的長(zhǎng)期使用甚至還會(huì)加重、加速肺纖 維化進(jìn)程。
[0005] 綜上所述，肺纖維化目前尚缺乏有效的治療手段，急需開(kāi)發(fā)新的、療效好的藥物， 用于減輕或治療肺纖維化癥狀。
[0006] 中藥百部為百部科（stemonaceae)百部屬（Stemona)多種植物，具有潤(rùn)肺下氣、 止咳、殺蟲(chóng)滅虱的功效，臨床主要用于治療百日咳、肺結(jié)核、新久咳嗽，外用治療頭、體、 蟯蟲(chóng)病。百部生物堿是百部的主要活性成分，已有研究表明，從對(duì)葉百部中分離得到的 tuberostemonine J, tuberostemonine H，isostenine 和 neotuberostemonine 等化合物 對(duì)朽1檬酸誘發(fā)的豚鼠咳嗽具有很好的鎮(zhèn)咳作用，其中isostenine、neotuberostemonine的 鎮(zhèn)咳效果與可待因相近，tuberostemonine J和tuberostemonine Η的鎮(zhèn)咳效果稍弱一些。 亦有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)葉百部中的croomine、neotuberostemonine、stemoninine的止咳活性相 當(dāng)，tuberostemonine 活性較弱；機(jī)理研究表明 neotuberostemonine、tuberostemonine 和 stemoninine作用于外周咳嗽反射通路，屬外周性鎮(zhèn)咳，croomine則通過(guò)抑制咳嗽中樞發(fā) 揮鎮(zhèn)咳作用。盡管肺纖維化的癥狀之一是咳嗽，但目前為止，沒(méi)有任何關(guān)于止咳藥可以改善 或治療肺纖維化的研究報(bào)道。
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物在制備預(yù)防和/或治療肺纖維化藥物組合物中的應(yīng)用，所述的化合物具 有結(jié)構(gòu)式I
其中： 札選自氫，Ct或β輕基，α或β羧基，α或β鹵代基，α或β燒氧基，α或β燒 基，α或β的α -甲基-Υ-丁內(nèi)酯基； 馬選自氫，α或β輕基，α或β羧基，α或β鹵代基，α或β燒氧基， α或β燒 基； 馬選自氫，ct或β輕基，α或β羧基，α或β鹵代基，α或β燒氧基，α或β燒 基； 或R2、R3以α或β構(gòu)型如下式成環(huán)： 其中：?選自α或β燒基；
R4選自α或β烷基； R5選自α或β氫； R6選自α或β氫，α或β輕基； R7選自ct或β氫。
2. 如權(quán)利要求1中一種化合物在制備預(yù)防和/或治療肺纖維化藥物組合物中的應(yīng)用， 其特征在于所述的化合物具有結(jié)構(gòu)式la。 其中：
札選自氫，ct或β輕基，α或β羧基，α或β鹵代基，α或β燒氧基，α或β燒 基，α或β的α -甲基-Υ-丁內(nèi)酯基； R2選自α或β氫； R3選自α或β氫； R4選自α或β烷基； R5選自α或β氫； Re選自α或β氫，α或β羥基； R7選自α或β氫； R8選自α或β烷基。
3·如權(quán)利要求1中所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的化合物是結(jié)構(gòu)式I所示的生物堿或 其藥用衍生物。
4·如權(quán)利要求3中所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的化合物藥用衍生物是結(jié)構(gòu)式I所示 生物堿的鹽或酯。
5·如權(quán)利要求1中所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物組合物至少包括一種活性成 分如結(jié)構(gòu)式I所示的生物堿和-種藥用載體。 f· ^權(quán)要求5中所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物組合物包括質(zhì)量百分比為 〇· 〇1%?99%的如結(jié)構(gòu)式I所示的生物堿和質(zhì)量百分比為0· 01%?99%的藥用載體。
【文檔編號(hào)】A61K31/553GK104188973SQ201410376837
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月30日
【發(fā)明者】張勉, 許翔鴻, 向娟, 張朝鳳, 賀艷慧, 吳艷 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)