囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2 的苯并喹啉抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽、其藥物組合物和其使用方法。
【專利說明】囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2的苯并喹啉抑制劑
[0001] 本申請(qǐng)是2009年9月18日提交的發(fā)明名稱為"囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2的苯并喹啉抑 制劑"的中國(guó)專利申請(qǐng)200980141378. 0的分案申請(qǐng)。
[0002] 本申請(qǐng)要求2008年9月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/097, 896號(hào)的優(yōu)先權(quán)權(quán) 益，其公開內(nèi)容通過引用并入本文，如同將其完整寫入本文。
[0003] 本文公開了新型苯并喹啉化合物、由其制成的藥物組合物，并且還提供了在受治 療者中抑制囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (VMAT2)活性的方法以用于治療慢性運(yùn)動(dòng)過度性運(yùn)動(dòng)失調(diào)。
[0004] 四苯喧嚷（tetrabenazine) (丁 苯喧嚷（Nitoman)、丁 苯那嚷（Xenazine)、 尺〇1-9569)，即1，3,4,6,7，1113-六氫-9，10-二甲氧-3-(2-甲基丙基）-2!1-苯并[&]喹啉， 是囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2(VMAT2)抑制劑。四苯喹嗪通常用于處方治療亨廷頓?。⊿avani等 人，Neurology 2007, 68 (10) ,797;和 Kenney 等人，Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1)，7-17)。
[0005]
【權(quán)利要求】
1. 一種結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽
其中： R1-R27獨(dú)立選自由氫和氘組成的組；且R1-R27中的至少一個(gè)是氘。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1-R27中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約10%的 氣富集。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1-R27中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約50%的 氣富集。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1-R27中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約90%的 氣富集。
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1-R27中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有不低于約98%的 氣富集。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有選自由以下組成的組的結(jié)構(gòu)式：
、 、
、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 Λ
Λ
、 、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 N 、
、 、 、 、 、 、
Λ 、 >
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有選自由以下組成的組的結(jié)構(gòu)式：
和T 。
8. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中表示為D的每個(gè)位置具有不低于約10 %的氘富 集。
9. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中表示為D的每個(gè)位置具有不低于約50%的氘富 集。
10. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中表示為D的每個(gè)位置具有不低于約90%的氘富 集。
11. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中表示為D的每個(gè)位置具有不低于約98%的氘富 集。
12. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式：
13. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式：
14.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療VMAT2-介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中所述VMAT2-介導(dǎo)的病癥是慢性運(yùn)動(dòng)過度性運(yùn)動(dòng)失 調(diào)。
16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中所述慢性運(yùn)動(dòng)過度性運(yùn)動(dòng)失調(diào)選自圖雷特綜合 征、帕金森病、亨廷頓病、西登哈姆舞蹈癥、以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
17.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述慢性運(yùn)動(dòng)過度性運(yùn)動(dòng)失調(diào)是亨廷頓病。
18.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中所述藥物還包括另外的治療劑。
19.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所述另外的治療劑選自由奧氮平和匹莫齊特組成 的組。
20. 如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所述另外的治療劑選自由苯二氮平類和抗精神病 藥組成的組。
21. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述苯二氮平類選自由以下組成的組：阿普唑侖、 阿地唑侖、溴西泮、卡馬西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑侖、地西泮、氯氟卓乙酯、 艾司唑侖、氟地西泮、氟硝西泮、哈拉西泮、凱他唑侖、勞拉西泮、美達(dá)西泮、達(dá)唑侖、硝西泮、 去甲西泮、奧沙西泮、氯氮卓鉀、匹那西泮、普拉西泮、托非索泮、三唑侖、替馬西泮和氯氮 卓。
22. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述抗精神病藥選自由以下組成的組：氯丙嗪、左 美丙嗪、丙嗪、乙酰丙嗪、三氟丙嗪、氰美馬嗪、氯丙沙嗪、地西拉嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯 拉嗪、醋酸奮乃靜、三氟拉嗪、醋奮乃靜、硫丙拉嗪、丁酰拉嗪、丙拉嗪、哌氰嗪、硫利達(dá)嗪、美 索達(dá)嗪、哌泊噻嗪、氟哌啶醇、三氟派啶醇、甲哌酮、莫哌隆、匹泮哌隆、溴哌利多、苯哌利多、 氟哌利多、氟阿尼酮、奧昔哌汀、嗎茚酮、舍吲哚、齊拉西酮、氟哌噻噸、氯哌噻噸、氯普噻噸、 替沃噻噸、珠氯噻醇、氟司必林、匹莫齊特、五氟利多、洛沙平、氯氮平、奧氮平、喹硫平、四苯 喹嗪、舒必利、舒托必利、硫必利、瑞莫必利、氨磺必利、維拉必利、左舒必利、鋰、丙硫噴地、 利培酮、氯噻平、莫沙帕明、佐替平、阿立哌唑和帕潘立酮。
23.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中給藥所述化合物造成選自由以下組成的組的至少 一種效應(yīng)： a. 與非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間 差異； b. 與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平； c. 與非同位素富集的化合物相比降低的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物 的平均血漿水平； d. 與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物 的平均血漿水平；和 e.與非同位素富集的化合物相比改善的每劑量單位的所述化合物在所述受治療者治 療過程中的臨床效應(yīng)。
24. 如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中給藥所述化合物造成選自由以下組成的組的至少 兩種效應(yīng)： a. 與非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間 差異； b. 與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平； c. 與非同位素富集的化合物相比降低的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物 的平均血漿水平； d. 與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物 的平均血漿水平；和 e. 與非同位素富集的化合物相比改善的每劑量單位的所述化合物在所述受治療者治 療過程中的臨床效應(yīng)。
25. 如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中與對(duì)應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，給藥所述 化合物實(shí)現(xiàn)每劑量單位的所述化合物通過受治療者中的至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素P45tl 同種型的代謝的降低。
26. 如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中所述細(xì)胞色素P45tl同種型選自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6組成的組。
27. 如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中所述化合物的特征在于每劑量單位的所述化合物 與非同位素富集的化合物相比降低的、在所述受治療者中至少一種細(xì)胞色素P45tl或單胺氧 化酶同種型的抑制。
28. 如權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中所述細(xì)胞色素P45tl或單胺氧化酶同種型選自由以 CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、 CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、 CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOa 和 MAOb。
29. 如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中與對(duì)應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，給藥所述 化合物減輕診斷性肝膽功能終點(diǎn)的有害變化。
30. 如權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其中所述診斷性肝膽功能終點(diǎn)選自由以下組成的組： 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（"ALT"）、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（"SGPT"）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（"AST"、 "SG0T"）、ALT/AST比值、血清醛縮酶、堿性磷酸酶（"ALP"）、氨水平、膽紅素、Y-谷氨酰轉(zhuǎn) 肽酶（"661?"、"^-61?"、"661'"）、亮氨酸氨肽酶（"1^"）、肝活檢、肝超聲波掃描術(shù)、肝核 掃描、5' -核苷酸酶和血液蛋白質(zhì)。
31. -種藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物以及藥學(xué)可接受載體。
32. 如權(quán)利要求31的組合物，其還包含另外的治療劑。
33. 如權(quán)利要求32的組合物，其中所述另外的治療劑選自由奧氮平和匹莫齊特組成的 組。
34. 如權(quán)利要求32的組合物，其中所述另外的治療劑選自由苯二氮平類和抗精神病藥 組成的組。
35. 如權(quán)利要求34的組合物，其中所述苯二氮平類選自由以下組成的組：阿普唑侖、阿 地唑侖、溴西泮、卡馬西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑侖、地西泮、氯氟卓乙酯、艾 司唑侖、氟地西泮、氟硝西泮、哈拉西泮、凱他唑侖、勞拉西泮、美達(dá)西泮、達(dá)唑侖、硝西泮、去 甲西泮、奧沙西泮、氯氮卓鉀、匹那西泮、普拉西泮、托非索泮、三唑侖、替馬西泮和氯氮卓。
36. 如權(quán)利要求34的組合物，其中所述抗精神病藥選自由以下組成的組：氯丙嗪、左美 丙嗪、丙嗪、乙酰丙嗪、三氟丙嗪、氰美馬嗪、氯丙沙嗪、地西拉嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯拉 嗪、醋酸奮乃靜、三氟拉嗪、醋奮乃靜、硫丙拉嗪、丁酰拉嗪、丙拉嗪、哌氰嗪、硫利達(dá)嗪、美索 達(dá)嗪、哌泊噻嗪、氟哌啶醇、三氟派啶醇、甲哌酮、莫哌隆、匹泮哌隆、溴哌利多、苯哌利多、氟 哌利多、氟阿尼酮、奧昔哌汀、嗎茚酮、舍吲哚、齊拉西酮、氟哌噻噸、氯哌噻噸、氯普噻噸、替 沃噻噸、珠氯噻醇、氟司必林、匹莫齊特、五氟利多、洛沙平、氯氮平、奧氮平、喹硫平、四苯喹 嗪、舒必利、舒托必利、硫必利、瑞莫必利、氨磺必利、維拉必利、左舒必利、鋰、丙硫噴地、利 培酮、氯噻平、莫沙帕明、佐替平、阿立哌唑和帕潘立酮。
【文檔編號(hào)】A61K31/4375GK104311552SQ201410524867
【公開日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2009年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2008年9月18日
【發(fā)明者】T·G·甘特, M·沙赫巴茲 申請(qǐng)人:奧斯拜客斯制藥有限公司