囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2的氘化苯并喹啉抑制劑的制劑藥代動力學(xué)的制作方法
【專利說明】囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2的氘化苯并喹啉抑制劑的制劑藥代動力 學(xué)
[0001] 本申請要求2012年9月18日提交的美國臨時申請第61/702, 586號的優(yōu)先權(quán)權(quán) 益，所述申請的公開內(nèi)容以引用方式并入本文，如同將其全部內(nèi)容寫入本文。
[0002] 本文公開了包含苯并喹啉化合物的新型藥物組合物、抑制受試者體內(nèi)囊泡單胺轉(zhuǎn) 運體2 (VMAT2)活性的方法以及用于治療慢性運動機能亢進性運動障礙的方法。
[0003] 四苯喧嚷（(+/-)-順式-四苯喧嚷，Nitoman ⑧，Xenazine ⑧，Ro 1-9569)是 (3R，llbR)-l，3,4,6,7, Ilb-六氫-9, 10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基）-2H-苯并[a]喹 嗪-2-酮和（3S，llbS)-l，3,4,6,7, Ilb-六氫-9, 10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基）-2H-苯 并[a]喹嗪-2-酮的外消旋混合物。四苯喹嗪是囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2 (VMAT2)抑制劑。四苯 喹嗪通常開處方用于治療與亨廷頓?。℉untington's disease)相關(guān)聯(lián)的舞蹈病（Savani 等，Neurology 2007, 68 (10) ,797;和 Kenney 等，Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1)，7-17)。
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種包含四苯唾嗦的気化類似物的藥物組合物，當(dāng)向受試者口服施用時，所述藥物 組合物產(chǎn)生W下各項中的至少一項： 與包含等量非気化四苯唾嗦的藥物組合物相比較，總組合量的気化二氨四苯唾嗦的 AUC的至少50 %增加；或 與包含等量非気化四苯唾嗦的藥物組合物相比較，気化二氨四苯唾嗦的半衰期的至少 50 %增加。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述二氨四苯唾嗦是気化a -二氨四苯唾嗦、 気化目-二氨四苯唾嗦，或気化a-二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四苯唾嗦的組合。
3. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中四苯唾嗦的所述気化類似物選自由W下組成 的組；（3氏1化時-1，3,4,6,7，1化-六氨-9，10-二（甲氧基-(13)-3-(2-甲基丙基）-2護苯 并[a]唾嗦-2-麗、（3R，UbS)-l，3,4,6,7, Ub-六氨-9, 10-二（甲氧基-cg-3-(2-甲 基丙基）-2護苯并[3]唾嗦-2-麗、（35，1化時-1，3,4,6,7，1化-六氨-9，10-二（甲氧 基-cg-3-(2-甲基丙基）-2H-苯并[a]唾嗦-2-麗 W及（3S，UbS)-l，3,4,6,7, Ub-六 氨-9, 10-二（甲氧基-dg)-3-(2-甲基丙基）-2H-苯并[a]唾嗦-2-麗。
4. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中四苯唾嗦的所述気化類似物是d e-四苯唾嗦。
5. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中四苯唾嗦的所述気化類似物是（+/-)-反 式-屯-四苯唾嗦。
6. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，與包含等量非気化四苯唾嗦的藥物制劑相比較， 其產(chǎn)生所述總組合量的気化a-二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四苯唾嗦的所述AUC的至少 100%增加；或 所述總組合量的気化a-二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四苯唾嗦的半衰期的至少70% 增加。
7. 如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，與包含等量非気化四苯唾嗦的藥物組合物相比 較，其產(chǎn)生所述總組合量的気化a-二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四苯唾嗦的半衰期的至 少100 %增加。
8. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，與包含等量非気化四苯唾嗦的藥物組合物相比 較，其產(chǎn)生気化a-二氨四苯唾嗦和気化e-二氨四苯唾嗦的0-脫甲基代謝物的減少的 AUC 或 Cmax。
9. 如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中気化a -二氨四苯唾嗦的9-0-脫甲基代謝物 W及気化目-二氨四苯唾嗦的9-0-脫甲基代謝物和10-0-脫甲基代謝物的AUC減少了至 少 25%。
10. 如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中気化a -二氨四苯唾嗦的9-0-脫甲基代謝 物W及気化目-二氨四苯唾嗦的9-0-脫甲基代謝物和10-0-脫甲基代謝物的所述AUC減 少了至少50%。
11. 如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中気化a-二氨四苯唾嗦的9-0-脫甲基代謝 物W及気化目-二氨四苯唾嗦的9-0-脫甲基代謝物和10-0-脫甲基代謝物的所述AUC減 少了至少70%。
12. 如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中気化a-二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四苯 唾嗦的0-脫甲基代謝物的Cm。,減少了至少25%。
13. 如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中気化a-二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四 苯唾嗦的0-脫甲基代謝物的所述Cm"減少了至少40%。
14. 如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中気化a -二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四 苯唾嗦的0-脫甲基代謝物的所述Cm"減少了至少55%。
15. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，與包含非気化四苯唾嗦的藥物組合物相比較，其 產(chǎn)生所述總組合量的気化a -二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四苯唾嗦的減少的Cm"與AUC 之比。
16. 如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中與包含非気化四苯唾嗦的藥物組合物相比 較，所述總組合量的気化a-二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四苯唾嗦的Cm"與AUC之比減 少了至少20%。
17. 如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中與包含非気化四苯唾嗦的藥物組合物相比 較，所述總組合量的気化a-二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四苯唾嗦的所述Cm"與AUC之 比減少了至少40%。
18. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中在產(chǎn)生總組合的a-二氨四苯唾嗦和目-二 氨四苯唾嗦與總組合的気化a-二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四苯唾嗦的等同AUC的非気 化四苯唾嗦的劑量下，所述總組合量的気化a-二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四苯唾嗦的 Cm"比總組合量的a-二氨四苯唾嗦和目-二氨四苯唾嗦的Cma/J、。
19. 如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中在產(chǎn)生總組合的a -二氨四苯唾嗦和 目-二氨四苯唾嗦與總組合的気化a-二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四苯唾嗦的等同AUC 的非気化四苯唾嗦的劑量下，所述總組合量的気化a-二氨四苯唾嗦和気化目-二氨四苯 唾嗦的所述Cm"比所述總組合量的a-二氨四苯唾嗦和目-二氨四苯唾嗦的所述Cm。/]、至 少 25%。
20. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，與非気化四苯唾嗦相比較，所述藥物組合物在向 患者群體口服施用時產(chǎn)生所述總組合量的a-二氨四苯唾嗦和目-二氨四苯唾嗦的減小的 患者間AUC差異性。
21. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，與非気化四苯唾嗦相比較，所述藥物組合物在向 患者群體口服施用時產(chǎn)生CYP2D6弱代謝者與CYP2D6強和中等代謝者之間的所述總組合量 的a-二氨四苯唾嗦和目-二氨四苯唾嗦的減小的患者間AUC差異性。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含苯并喹啉化合物的新型藥物組合物，以及抑制受試者體內(nèi)囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2(VMAT2)活性以用于治療慢性運動機能亢進性運動障礙的方法。
【IPC分類】A61K31-4375, A61K9-20, A61K31-435
【公開號】CN104684555
【申請?zhí)枴緾N201380048560
【發(fā)明人】A·薩默, C·張, J·卡特, J·阿瑟, M·布雷德伯里, T·甘特, M·沙赫巴茲
【申請人】奧斯拜客斯制藥有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年9月18日
【公告號】CA2883641A1, EP2897615A1, US20140336386, US20140341994, US20150004231, WO2014047167A1