一種小分子抑制劑化合物、其制備方法及用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種小分子抑制劑化合物、其制備方法及用途,該化合物具有式I的結(jié)構(gòu): 。本發(fā)明提供的小分子抑制劑化合物克服了現(xiàn)有藥物只針對(duì)單一藥物靶點(diǎn)的缺陷,以及對(duì)于晚期和機(jī)理復(fù)雜的癌癥,現(xiàn)有藥物存在著活性偏低和易產(chǎn)生耐藥性等不足活性較低的缺點(diǎn)。本發(fā)明提供的小分子抑制劑化合物同時(shí)抑制VEGFR和EGFR受體激酶家族,具有高效的抗腫瘤以及抗炎癥活性,能用于制備高效的抗腫瘤、抗炎癥、神經(jīng)炎癥以及肥胖藥物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種小分子抑制劑化合物、其制備方法及用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種小分子抑制劑化合物,具體涉及一種能同時(shí)抑制VEGFR和EGFR 受體激酶家族的小分子抑制劑化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)又稱(chēng)為血管滲透性因子和血管增殖因子,迄今為止, VEGF被確認(rèn)具有高度特異,及有效的促新生血管形成作用。研究表明,VEGF不僅誘導(dǎo)了內(nèi) 皮細(xì)胞的移行,并且刺激產(chǎn)生一系列的蛋白產(chǎn)物參加血管外基質(zhì)的降解,這些功能使VEGF 具有在生理和病理?xiàng)l件下起調(diào)節(jié)血管新生的主要作用。
[0003] VEGF選擇性直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的兩種亞型酪氨酸激酶受體Flt-I (又 稱(chēng)VEGFR-1)和KDR (又稱(chēng)VEGFR-2),一般認(rèn)為只有血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)這兩種受體。VEGF結(jié) 合到其酪氨酸激酶受體可誘發(fā)多種生物活性,如細(xì)胞增殖、遷移和血管生成。這個(gè)家族的受 體包括VEGFR-I,VEGFR-2, VEGFR3。VEGFR-I,VEGFR-2和VEGFR3表達(dá)主要限于腫瘤淋巴管 和血管。血管新生是腫瘤生長(zhǎng)的必備條件,大量研究證明VEGF在腫瘤變化進(jìn)程中起到關(guān)鍵 作用。VEGF的表達(dá)與組織中微血管的密度及新生血管的數(shù)量密切相關(guān)。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證 實(shí)血管生成抑制劑能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這是腫瘤治療中干預(yù)治療的一個(gè) 極有潛力的方法。抑制腫瘤的新生血管,可能成為治療腫瘤特別是實(shí)體腫瘤的一種有效方 法。
[0004] 表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFRs)是表皮生長(zhǎng)因子(EGF)細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的受體。 EGFRs屬于ErbB酪氨酸激酶型受體家族的一種,該家族包括EGFR (ErbB-I),HER2/c-neu (ErbB-2),Her 3 (ErbB-3)和Her 4 (ErbB-4)。EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成 纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面。受EGFR調(diào)節(jié)的信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和 分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用。研究表明在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFRs的高表達(dá)或異常 表達(dá)。EGFRs與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。EGFRs 的過(guò)表達(dá)在惡性腫瘤的演進(jìn)中起重要作用,膠質(zhì)細(xì)胞、腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺 癌等組織中都有EGFRs的過(guò)表達(dá)。對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)EGFRs的高表達(dá)主要與其基因 擴(kuò)增有關(guān)。許多腫瘤中有突變型EGFRs存在,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多種EGFRs突變型。突變型EGFRs 的作用可能包括:具有配體非依賴(lài)型受體的細(xì)胞持續(xù)活化;由于EGFRs的某些結(jié)構(gòu)域缺失 而導(dǎo)致受體下調(diào)機(jī)制的破壞;異常信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活;細(xì)胞凋亡的抑制等。EGFRs的配體 對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)有很大影響。EGFRs的配體通過(guò)自分泌形式激活EGFRs促進(jìn)細(xì)胞增殖,他 們的共表達(dá)往往預(yù)示腫瘤預(yù)后不良。
[0005] 目前已知的抗癌藥物靶點(diǎn)和通路以及它們各自對(duì)應(yīng)的小分子化合物和大分子生 物藥物多為針對(duì)VEGFRs受體激酶家族或者EGFRs受體激酶家族其中一個(gè)的單一靶點(diǎn)藥物。 這些單一靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的藥物很多作為首選癌癥治療方案對(duì)一些早期的癌癥具有一定的抑制 作用。但是對(duì)于晚期和機(jī)理復(fù)雜的癌癥這些藥物或多或少存在著活性偏低和易產(chǎn)生耐藥 性等不足。值得注意的是,療效顯著的藥物往往具有多靶點(diǎn)的特征。但因?yàn)樵谘邪l(fā)和優(yōu)化 的階段并沒(méi)有針對(duì)和兼顧多個(gè)靶點(diǎn),現(xiàn)有的藥物都不具備同時(shí)有效抑制VEGFRs和EGFRs兩 個(gè)靶點(diǎn)和通路的特性。多靶點(diǎn)研究代表了各大跨國(guó)醫(yī)藥公司和研究單位最新的藥物研發(fā)方 向。輝瑞于2006年上市的索坦(Sutent)雖然以多祀點(diǎn)為研發(fā)方向但缺乏導(dǎo)向性,在抑制相 關(guān)癌癥靶點(diǎn)和信號(hào)通路的同時(shí)也抑制了其它正常通路的信號(hào)從而具有較高毒副作用。通 過(guò)選擇與病理相關(guān)的多個(gè)通路以及通路中的靶點(diǎn)和它們所對(duì)應(yīng)的藥物進(jìn)行組合和篩選?;?合藥物在療效和耐藥方面會(huì)有明顯的提高,但是不可避免地增加了藥物吸收和代謝的復(fù)雜 性和不確定性以及藥物之間的相互作用和影響。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 針對(duì)現(xiàn)有藥物只針對(duì)單一藥物靶點(diǎn),同時(shí)對(duì)于晚期和機(jī)理復(fù)雜的癌癥這些藥物存 在著活性偏低和易產(chǎn)生耐藥性等不足活性較低的缺點(diǎn),本發(fā)明的主要目的在于提供一種能 同時(shí)抑制VEGFR和EGFR受體激酶家族的小分子抑制劑化合物及其制備方法,以解決上述 問(wèn)題。
[0007] 為達(dá)到上述目的,本發(fā)明提供了一種小分子抑制劑化合物,該化合物具有式I的 結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1. 一種小分子抑制劑化合物,其特征在于,該化合物具有式I的結(jié)構(gòu):
2. -種權(quán)利要求1所述的小分子抑制劑化合物的制備方法,其特征在于,該化合物具 有式I的結(jié)構(gòu),通過(guò)如下路線(xiàn)制備:
其中,該方法包含以下具體步驟: 步驟1,以化合物1和化合物2為原料,1,8-二氮雜二環(huán)i^一碳-7-烯為催化劑,干燥 乙腈為溶劑,加熱回流4-6小時(shí),經(jīng)常規(guī)后處理,得到化合物3 ; 步驟2,以化合物3和化合物4為反應(yīng)物,乙醇或2-乙氧基乙醇為溶劑,反應(yīng)溫度為 150-220°C,經(jīng)常規(guī)后處理,得到化合物5 ; 步驟3,化合物5脫去胺基保護(hù)基制得化合物I。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于,所述的步驟2在微波激發(fā)條件下進(jìn)行,保持 160-220°C反應(yīng)5-30分鐘,以過(guò)量的吡啶鹽酸鹽為催化劑,乙醇或者2-乙氧基乙醇作為溶 劑。
4. 如權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于,所述的步驟3中,所述化合物I的制備方法 是指將化合物5溶解在甲醇中,攪拌下,常溫下逐滴加入10%碳酸鉀水溶液;反應(yīng)混合物常 溫下攪拌過(guò)夜后,用水稀釋?zhuān)闉V得到沉淀物,得到化合物I。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于,所述的化合物I粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離純 化得到提純的化合物I,其中,柱分離溶劑為9%甲醇+1%三乙胺的二氯甲烷淋洗劑,以體積 百分?jǐn)?shù)計(jì)。
6. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途,其特征在于,該化合物能同時(shí)抑制 VEGFR和EGFR受體激酶家族,能用于制備高效的抗腫瘤、抗炎癥、神經(jīng)炎癥以及肥胖藥物。
【文檔編號(hào)】A61P25/00GK104402869SQ201410726660
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月4日
【發(fā)明者】楊光 申請(qǐng)人:常州費(fèi)洛斯藥業(yè)科技有限公司