長效獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明一種長效獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法，按照如下步驟操作：1)取適量注射用水，加入氯化鎂和乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)攪拌溶解，再加入煙酰胺和水楊酸鈉攪拌，待用，即為1號液；2)取適量注射用水溶解甲醛合次硫酸鈉，待用，即為2號液；3)用步驟1得到的1號液加入少量ɑ-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺，攪拌，緩慢少量加入鹽酸土霉素，攪拌溶解；4)在步驟3中的液體中加入步驟2得到的2號液，攪勻；5)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值；6)定容，無菌過濾、灌封；本發(fā)明注射液質(zhì)量穩(wěn)定，藥效好，作用時間長。
【專利說明】長效獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于獸藥領(lǐng)域，涉及一種長效獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]土霉素作為畜禽等動物中使用最廣泛的抗生素，是畜禽保健的基本用藥，主要用于動物各種細(xì)菌、支原體、衣原體等引起的呼吸道、泌尿道及胃腸道感染治療，也可用于仔畜的三針保健。進(jìn)口土霉素注射液質(zhì)量較好、藥效長，但是市場售價很高。國產(chǎn)獸用土霉素注射液則性能不穩(wěn)定，易變色、沉淀、失效，不耐高溫，遇高溫50?60°C時就易變黑、失效。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種不易受高溫影響、質(zhì)量穩(wěn)定、藥效好、長效的獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法。
[0004]本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的:一種長效獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法，包括如下步驟:
[0005]I)取適量注射用水，加入氯化鎂和乙二胺四乙酸二鈉(EDTA_2Na)攪拌溶解，再加入煙酰胺和水楊酸鈉攪拌，待用，即為I號液。
[0006]2)取適量注射用水溶解甲醛合次硫酸鈉，待用，即為2號液。
[0007]3)用步驟I得到的I號液加入α-吡咯烷酮和N，N- 二甲基甲酰胺，攪拌，緩慢加入鹽酸土霉素，攪拌溶解。
[0008]4)在步驟3中的液體中加入步驟2得到的2號液，攪勻。
[0009]5)用乙醇胺將步驟4得到的液體調(diào)節(jié)pH值。
[0010]6)定容,無菌過濾、灌封。
[0011]上述制備方法中各藥品使用量配比如下:長效獸用復(fù)方土霉素注射液每100ml中含鹽酸土霉素190-250克、α-吡咯烷酮400-450克、N，N- 二甲基甲酰胺300_350ml、煙酰胺35-50克、水楊酸鈉35-50克、氯化鎂100-130克、甲醛合次硫酸鈉100-130克、乙二胺四乙酸二鈉4-7克，用注射用水定容至1000ml。
[0012]所述步驟I中加入煙酰胺和水楊酸鈉攪拌，溫度控制在40-60°C。
[0013]所述步驟2中溶解甲醛合次硫酸鈉，溫度控制在50_70°C。
[0014]所述步驟3中加入鹽酸土霉素攪拌溶解時用冷水冷卻降溫。
[0015]所述步驟3中反應(yīng)時間控制在30分鐘以內(nèi)；充氮氣保護(hù)，防止配制過程中氧化。
[0016]所述步驟5中用乙醇胺調(diào)pH值到8.0-9.0之間。
[0017]上述制備方法制備的獸用復(fù)方土霉素注射液，其適用對象是:各種家畜、家禽或其它經(jīng)濟(jì)動物或?qū)櫸锏?。其用藥途徑可以?肌肉注射、皮下注射、口服或其它給藥途徑。其顏色為標(biāo)準(zhǔn)的琥珀色，PH值在8.0-9.0之間。
[0018]本發(fā)明的有益效果是:1、螯合溫度低，在30-60°C，一方面節(jié)約了能源，另一方面避免螯合溫度高了產(chǎn)品易氧化變色的問題；2、產(chǎn)品螯合度高，質(zhì)量穩(wěn)定，在保質(zhì)期有效期2年內(nèi)，其顏色仍可保持標(biāo)準(zhǔn)的琥珀色；3、加入了延效劑α-吡咯烷酮，藥效好，作用時間長，正常劑量一次給藥后，藥效維持時間在72小時，解決反復(fù)給藥的諸多不便，從而起到長效的作用。本發(fā)明制得的長效獸用復(fù)方土霉素注射液，具有不易受高溫影響、質(zhì)量穩(wěn)定、藥效好、長效的優(yōu)點。使用的煙酰胺，不僅起到穩(wěn)定劑的作用，同時也具有一定的療效；添加的甲醛合次硫酸鈉，起到了抗氧化的作用，使得制得的注射液保存時間長；添加的水楊酸鈉起到解熱、鎮(zhèn)痛、降溫、抗炎的作用，還可以助溶；使用N，N-二甲基甲酰胺起到助溶的作用，使用氯化鎂、EDTA-2Na作為穩(wěn)定劑。

【具體實施方式】
[0019]實施例1
[0020]按照如下步驟制備本發(fā)明長效獸用復(fù)方土霉素注射液:
[0021]I)取適量注射用水，加入1g氯化鎂和0.4g EDTA-2Na,攪拌溶解，再加入煙酰胺
3.5g和水楊酸鈉3.5g，攪拌(必要時可加熱溶解)，溫度控制在40-60°C，待用，即為I號液。
[0022]2)取適量注射用水溶解1g甲醛合次硫酸鈉，(必要時可加熱溶解)溫度控制在50-70°C，待用，即為2號液。
[0023]3)在I號液中加入40ga-吡咯烷酮和30g N, N- 二甲基甲酰胺充分?jǐn)嚢?，緩慢加入鹽酸土霉素19g，攪拌溶解，攪拌時用冷水冷卻降溫，反應(yīng)時間不宜過長(間控制在30分鐘以內(nèi))，為防止配制過程中氧化，可充氮氣保護(hù)。
[0024]4)步驟3中的液體全部溶解后加入2號液(甲醛合次硫酸鈉溶液)攪拌。
[0025]5)用乙醇胺調(diào)節(jié)PH值到8.0-9.0之間。
[0026]6)用注射用水定容至100ml，無菌過濾、灌封。藥液灌封時應(yīng)充氮氣，并應(yīng)盡快灌封完畢，嚴(yán)禁拖時間，因為藥液在空氣中也會使其氧化變色。藥液灌封完畢后應(yīng)避光保存。
[0027]實施例2
[0028]按照如下步驟制備本發(fā)明長效獸用復(fù)方土霉素注射液:
[0029]I)取適量注射用水，加入12g氯化鎂和0.6g EDTA-2Na,攪拌溶解，再加入煙酰胺
4.0g和水楊酸鈉4.5g，攪拌(必要時可加熱溶解)，溫度控制在40-60°C，待用，即為I號液。
[0030]2)取適量注射用水溶解12g甲醛合次硫酸鈉，(必要時可加熱溶解)溫度控制在50-70°C，待用，即為2號液。
[0031]3)在I號液中加入43ga-吡咯烷酮和33g N, N- 二甲基甲酰胺充分?jǐn)嚢?，緩慢加入鹽酸土霉素22g，攪拌溶解，攪拌時用冷水冷卻降溫，反應(yīng)時間不宜過長(間控制在30分鐘以內(nèi))，為防止配制過程中氧化，可充氮氣保護(hù)。
[0032]4)步驟3中的液體全部溶解后加入2號液(甲醛合次硫酸鈉溶液)攪拌。
[0033]5)用乙醇胺調(diào)節(jié)PH值到8.0-9.0之間。
[0034]6)用注射用水定容至100ml，無菌過濾、灌封。藥液灌封時應(yīng)充氮氣，并應(yīng)盡快灌封完畢，嚴(yán)禁拖時間，因為藥液在空氣中也會使其氧化變色。藥液灌封完畢后應(yīng)避光保存。
[0035]實施例3
[0036]按照如下步驟制備本發(fā)明長效獸用復(fù)方土霉素注射液:
[0037]I)取適量注射用水，加入13g氯化鎂和0.7g EDTA-2Na,攪拌溶解，再加入煙酰胺
5.0g和水楊酸鈉5.0g，攪拌(必要時可加熱溶解)，溫度控制在40-60°C，待用，即為I號液。
[0038]2)取適量注射用水溶解13g甲醛合次硫酸鈉，(必要時可加熱溶解)溫度控制在50-70°C，待用，即為2號液。
[0039]3)在I號液中加入45ga-吡咯烷酮和35g N, N- 二甲基甲酰胺充分?jǐn)嚢?，緩慢加入鹽酸土霉素25g，攪拌溶解，攪拌時用冷水冷卻降溫，反應(yīng)時間不宜過長(間控制在30分鐘以內(nèi))，為防止配制過程中氧化，可充氮氣保護(hù)。
[0040]4)步驟3中的液體全部溶解后加入2號液(甲醛合次硫酸鈉溶液)攪拌。
[0041]5)用乙醇胺調(diào)節(jié)PH值到8.0-9.0之間。
[0042]6)用注射用水定容至100ml，無菌過濾、灌封。藥液灌封時應(yīng)充氮氣，并應(yīng)盡快灌封完畢，嚴(yán)禁拖時間，因為藥液在空氣中也會使其氧化變色。藥液灌封完畢后應(yīng)避光保存。
[0043]實施例4臨床藥效試驗
[0044]取自然發(fā)病仔豬80頭，按體重大小隨機(jī)分成二組，每組40頭，平均體重7.0公斤，分別按每公斤體重0.25ml肌肉注射本發(fā)明注射液及某公司20%鹽酸土霉素注射液(作為對照)，結(jié)果本發(fā)明和對照組的一次治愈率分別為94%和80%，二次治愈率分別為98%和90%,說明本發(fā)明的臨床藥效優(yōu)于對照組。
[0045]實施例5產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗
[0046]本品保存于45°C恒溫箱加速試驗，在生產(chǎn)時及每過一個月進(jìn)行檢測，通過6個月的觀察和檢測，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品顏色無明顯變化，土霉素的相對含量下降僅為1.5%，pH值在
8.0-9.0之間，說明本發(fā)明的復(fù)方土霉素注射液耐高溫、耐儲存。實施例6藥效代謝試驗
[0047]取健康試驗兔15只，平均體重2.5公斤，按每公斤體重肌肉注射本品0.25ml，分別于注射后2h、4h、8h、16h、32h、48h、60h、72h、84h米試驗兔心血，分別測定試驗兔血液中土霉素，在72h時仍能測到每ml血液中含1.5ug 土霉素,在84h時仍能檢測到土霉素,說明本發(fā)明的藥效可長達(dá)72h以上。
【權(quán)利要求】
1.一種長效獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 1)取適量注射用水，加入氯化鎂和乙二胺四乙酸二鈉攪拌溶解，再加入煙酰胺和水楊酸鈉攪拌，待用，即為I號液； 2)取適量注射用水溶解甲醛合次硫酸鈉，待用，即為2號液； 3)用步驟I得到的I號液加入α-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺，攪拌，緩慢加入鹽酸土霉素,攪拌溶解； 4)在步驟3中的液體中加入步驟2得到的2號液，攪勻； 5)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值； 6)定容，無菌過濾、灌封； 上述制備方法中各藥品使用量配比如下:每100ml注射液中含鹽酸土霉素190-250克、α-吡咯烷酮400-450克、N, N-二甲基甲酰胺300-350ml、煙酰胺35-50克、水楊酸鈉35-50克、氯化鎂100-130克、甲醛合次硫酸鈉100-130克、乙二胺四乙酸二鈉4_7克，余量為注射用水。
2.如權(quán)利要求1所述的一種長效獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟I中加入煙酰胺和水楊酸鈉攪拌，溫度控制在40-60°C。
3.如權(quán)利要求1所述的一種長效獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟2中溶解甲醛合次硫酸鈉，溫度控制在50-70°C。
4.如權(quán)利要求1所述的一種長效獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟3中加入鹽酸土霉素攪拌溶解時用冷水冷卻降溫。
5.如權(quán)利要求1所述的一種長效獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟3中反應(yīng)時間控制在30分鐘以內(nèi)；充氮氣保護(hù)，防止配制過程中氧化。
6.如權(quán)利要求1所述的一種長效獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟5中用乙醇胺調(diào)pH值到8.0-9.0之間。
【文檔編號】A61K31/455GK104398528SQ201410743450
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年12月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月8日
【發(fā)明者】梁金權(quán) 申請人:重慶綜藝制藥有限公司