一種碳酸司維拉姆泡騰片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種碳酸司維拉姆泡騰片及其制備工藝，其特征在于：每片按重量百分比計(jì)，包括30～70%的碳酸司維拉姆、10～55%的泡騰劑、10～40%的填充劑、1.0～10%的粘合劑、0.1～5.0%的助懸劑、0.5～5.0%的潤(rùn)滑劑和0.05～1.0%的矯味劑。該碳酸司維拉姆泡騰片既方便患者攜帶，又能克服患者吞咽困難，同時(shí)具有良好的口感，從而提高患者用藥的順應(yīng)性。與原研制劑碳酸司維拉姆片和干混懸劑（商品名：RENVELA）對(duì)比，水中崩解或分散時(shí)間短，分散效果好、不易沉降；加速試驗(yàn)表明其穩(wěn)定性好。
【專利說(shuō)明】一種碳酸司維拉姆泡騰片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種碳酸司維拉姆泡騰片及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 根據(jù)我國(guó)最新流行病學(xué)的調(diào)查顯示，我國(guó)目前成年人的慢性腎臟病（CKD)發(fā)病率 高達(dá)10. 8%，換言之，每10個(gè)人中就有一名慢性腎病患者，其中1%_3%的CKD患者將轉(zhuǎn)為終 末期腎臟?。茨蚨景Y)，需要接受透析或移植治療，每個(gè)人每年花費(fèi)8萬(wàn)元左右。高磷血癥 在終末期腎病患者中廣泛存在。越來(lái)越多的證據(jù)表明高磷血癥是慢性腎臟?。–KD)患者血 管鈣化發(fā)生和進(jìn)展的主要原因，并與心血管疾病發(fā)病率和病死率的增加密切相關(guān)。腎病高 磷血癥是維持性血液透析患者的并發(fā)癥之一，是獨(dú)立死亡的危險(xiǎn)因素，而積極降低血磷，降 低鈣磷乘積，可逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈鈣化，減少并發(fā)癥。因此，控制高磷血癥是透析患者的重要目 標(biāo)。即使采用低磷飲食，大部分末期腎病患者還是會(huì)患上高磷血癥。導(dǎo)致腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良， 造成一系列骨病。此外有證據(jù)表明高磷血癥還能引起心血管疾病，透析患者中近半數(shù)死于 心血管疾病。目前國(guó)內(nèi)臨床上常用高磷血癥治療藥物多為傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑，為含鋁、鈣或鎂 的藥物，副作用較多。如含鈣磷結(jié)合劑易導(dǎo)致高鈣血癥和鈣磷乘積增高而發(fā)生轉(zhuǎn)移性軟組 織鈣化，特別是血管鈣化。氫氧化鋁是國(guó)內(nèi)目前最有效的磷結(jié)合劑，但可能導(dǎo)致鋁骨病，難 治性小細(xì)胞性貧血和癡呆等副作用，并需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血鋁水平。含鎂的磷結(jié)合劑常導(dǎo)致高鎂 血癥，腹瀉等不良反應(yīng)。
[0003] 碳酸司維拉姆（colesevelam)是由美國(guó)Genzyme公司開(kāi)發(fā)的一種非吸收性離子交 換樹(shù)脂，商品名為RENVELA，用于慢性腎病透析患者的血清磷的控制。2007年10月19日， FDA批準(zhǔn)碳酸司維拉姆片上市，2009年8月12日，批準(zhǔn)碳酸司維拉姆口服干混懸劑上市。 目前司維拉姆已在美、日、加、與歐洲等共計(jì)40多國(guó)上市并廣泛的使用。碳酸司維拉姆是新 穎的磷酸根結(jié)合劑，不含鈣和鋁是其突出的優(yōu)點(diǎn)，可有效地使沒(méi)有透析的慢性腎衰患者血 清磷酸水平降低。它可作為鈣鹽的合理替代品，用于腎功能衰竭晚期患者高磷血癥的治療； 也可利用其與骨化三醇結(jié)合的特點(diǎn)，控制患者體內(nèi)的甲狀旁腺素水平和代謝性骨病，而不 會(huì)引起高鈣血癥或鋁中毒。本品口服后不吸收，幾乎100 %以糞便排泄，因此不增加腎臟負(fù) 擔(dān)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，碳酸司維拉姆不溶于水，但具有親水性，遇水后體積顯著膨脹并成凝膠狀。 目前市售碳酸司維拉姆的劑型為片劑和干混懸劑，這兩種劑型各有優(yōu)劣，片劑體積較小，方 便攜帶，作為長(zhǎng)期用藥具有無(wú)可比擬的優(yōu)點(diǎn)，但由于本品用藥劑量較大（2. 4?4. Sg/天)， 市售片劑規(guī)格為SOOmg或400mg，由于碳酸司維拉姆原料可壓性較差，因此輔料比例較高造 成片劑體積較大，對(duì)于吞咽困難的患者用藥帶來(lái)較大的麻煩；干混懸劑分散于水中后雖然 解決了吞咽困難的弊端，但作為長(zhǎng)期用藥單劑量包裝體積更大，較之片劑攜帶更為不便。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的針對(duì)上述缺陷，開(kāi)發(fā)一種既方便患者攜帶，又能克服患者吞咽困難， 同時(shí)具有良好口感的碳酸司維拉姆泡騰片，從而提高患者用藥的順應(yīng)性。本發(fā)明的另一個(gè) 目的在于提供一種上述碳酸司維拉姆泡騰片的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 一種碳酸司維拉姆泡騰片，其特征在于：每片按重量百分比計(jì)，包括30?70%的碳酸 司維拉姆、10?55%的泡騰劑、10?40%的填充劑、I. 0?10%的粘合劑、0. 1?5. 0%的助 懸劑、0. 5?5. 0%的潤(rùn)滑劑和0. 05?1. 0%的矯味劑。優(yōu)選地，每片按重量百分比計(jì)，包括 50?70%的碳酸司維拉姆、10?30%的泡騰劑、10?22%的填充劑、I. 0?5. 0%的粘合劑、 0. 1?3. 0%的助懸劑、0. 5?2. 5%的潤(rùn)滑劑和0. 05?0. 66%的矯味劑。
[0006] 所述泡騰劑由酸源和堿源組成，其中酸源選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、硼 酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀中的一種或一種以上，優(yōu)選為檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸中的一種 或一種以上，最優(yōu)選為酒石酸；堿源選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或一 種以上，優(yōu)選為碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或一種以上，最優(yōu)選為碳酸鈉。
[0007] 所述泡騰劑酸源和堿源質(zhì)量比為1:0. 1?2,優(yōu)選為1:0. 5?1. 2,最優(yōu)選為 1:0. 8?1. 0。按重量百分比計(jì)，每片含所述的泡騰劑為10?55%，優(yōu)選為10?30%。
[0008] 所述填充劑選擇淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、微晶纖維素、甘露醇、乳糖中的一種或一 種以上，優(yōu)選為預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖中的一種或一種以上，最優(yōu)選為微晶纖維素， 按重量百分比計(jì)，每片含所述的填充劑為10?40%，優(yōu)選為10?22%。
[0009] 所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚維酮中的一種或一種 以上，優(yōu)選為羥丙甲纖維素、聚維酮中的一種或一種以上，最優(yōu)選為羥丙甲纖維素。按重量 百分比計(jì)，每片含所述的粘合劑為I. 0?10%，優(yōu)選為I. 0?5. 0%。
[0010] 所述助懸劑選自明膠、瓜爾膠、蟲(chóng)膠、黃原膠、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素鈉中 的一種或一種以上，優(yōu)選為瓜爾膠、黃原膠、海藻酸丙二醇酯中的一種或一種以上，最優(yōu)選 為黃原膠。按重量百分比計(jì)，每片含所述的助懸劑為0. 1?5. 0%，優(yōu)選為0. 1?3. 0%。 [0011] 所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、單甘脂、富馬酸鈉、亮氨酸、滑石 粉、聚乙二醇、月桂醇硫酸鎂中的一種或一種以上；優(yōu)選為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸和聚 乙二醇，最優(yōu)選為聚乙二醇。按重量百分比計(jì)，每片含所述的潤(rùn)滑劑為〇. 5?5. 0%，優(yōu)選為 0. 5 ?2. 5%。
[0012] 所述矯味劑包括甜味劑和香精，甜味劑選自阿斯巴甜、甜菊甙、三氯蔗糖、安賽蜜、 糖精鈉、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一種或一種以上，優(yōu)選為阿斯巴甜、三氯蔗糖、安賽蜜中 的一種或一種以上，最優(yōu)選為阿斯巴甜；按重量百分比計(jì)，每片含所述的甜味劑為〇. 1? 1.0%。香精選自檸檬香精、橘子香精、菠蘿香精、草莓香精、香蘭素、甜橙香精中的一種或一 種以上，優(yōu)選為檸檬香精、橘子香精、甜橙香精中的一種或一種以上，最優(yōu)選為檸檬香精；按 重量百分比計(jì)，每片含所述的香精為0. 05?1. 0%，優(yōu)選為0. 05?0. 66%。
[0013] 另一方面，本發(fā)明提供了一種制備上述碳酸司維拉姆泡騰片的制備方法，該方法 包括以下步驟： 1) 將碳酸司維拉姆粉碎，控制粒徑在10?50微米，其余物料粉碎過(guò)80目篩，備用； 2) 稱取處方量粘合劑，加無(wú)水乙醇，攪拌均勻，配制成固含量2?8%的溶液，備用； 3) 將步驟1)制備的碳酸司維拉姆、泡騰劑、填充劑置于剪切造粒機(jī)中，開(kāi)啟造粒機(jī)，噴 霧加入步驟2)制備的2?8%粘合劑無(wú)水乙醇溶液進(jìn)行充分混合，得混合物I ; 4) 將步驟3)的混合物I經(jīng)16?30目篩網(wǎng)制粒，55?60°C干燥至水分< 1. 0%，18? 24目篩整粒，得混合物Π ; 5) 將步驟4)的混合物II置混合機(jī)中，加入助懸劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑充分混合均勻，得混 合物III; 6) 將步驟5)的混合物III用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，得碳酸司維拉姆泡騰片。
[0014] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明至少具備如下有益效果： 1)碳酸司維拉姆可壓性較差，傳統(tǒng)制備片劑方法通過(guò)加入大量可壓性輔料并提高原料 的水分來(lái)獲得足夠的片芯硬度，較高的水分則會(huì)導(dǎo)致制劑穩(wěn)定性較差，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，我們 意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)碳酸司維拉姆粉碎粒徑控制在10?50微米時(shí)，通過(guò)加入少量的輔料，可保 證原料含水量在1. 0%以內(nèi)仍可獲得良好硬度的片劑。
[0015] 2)碳酸司維拉姆用藥劑量較大，且本身可壓性較差，傳統(tǒng)的碳酸司維拉姆片劑因 添加了大量可壓性輔料導(dǎo)致片劑規(guī)格較大，給患者造成吞咽不便，用藥順應(yīng)性較差；制備成 混懸劑時(shí)，由于碳酸司維拉姆流動(dòng)性較差，因此難以分裝，劑量準(zhǔn)確性難以控制，進(jìn)而影響 療效，此外，干混懸劑攜帶也不如片劑方便。本發(fā)明制備的碳酸司維拉姆泡騰片既便于患者 攜帶，又可快速分散于水中制成可口的混懸液，便于吞咽困難的患者服用，大大提高了患者 用藥順應(yīng)性。
[0016]

【具體實(shí)施方式】： 下面通過(guò)實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)理解，下述實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不以任 何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0017] 實(shí)施例1: 處方組成： 表1實(shí)施例1的處方用量表（1000片批量）

【權(quán)利要求】
1. 一種碳酸司維拉姆泡騰片，其特征在于：每片按重量百分比計(jì)，包括30?70%的碳 酸司維拉姆、10?55%的泡騰劑、10?40%的填充劑、1. 0?10%的粘合劑、0. 1?5. 0%的 助懸劑、0. 5?5. 0%的潤(rùn)滑劑和0. 05?1. 0%的矯味劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的碳酸司維拉姆泡騰片，其特征在于：每片按重量百分比計(jì)，包 括50?70%的碳酸司維拉姆、10?30%的泡騰劑、10?22%的填充劑、1. 0?5. 0%的粘合 齊[J、0. 1?3. 0%的助懸劑、0. 5?2. 5%的潤(rùn)滑劑和0. 05?0. 66%的矯味劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的碳酸司維拉姆泡騰片，其特征在于：所述泡騰劑由酸源 和堿源組成，其中酸源為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、硼酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀中 的一種或一種以上；堿源為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或一種以上；所 述填充劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、微晶纖維素、甘露醇、乳糖中的一種或一種以上；所述 粘合劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚維酮中的一種或一種以上；所述助懸 劑為明膠、瓜爾膠、蟲(chóng)膠、黃原膠、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素鈉中的一種或一種以上； 所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、單甘脂、富馬酸鈉、亮氨酸、滑石粉、聚乙二 醇、月桂醇硫酸鎂中的一種或一種以上；所述矯味劑包括甜味劑和香精，甜味劑為阿斯巴 甜、甜菊甙、三氯蔗糖、安賽蜜、糖精鈉、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一種或一種以上；香精為檸 檬香精、橘子香精、菠蘿香精、草莓香精、香蘭素、甜橙香精中的一種或一種以上。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的碳酸司維拉姆泡騰片，其特征在于：所述酸源為檸檬酸、酒 石酸、蘋(píng)果酸中的一種或一種以上；所述堿源為碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或一種以上；所 述填充劑為預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖中的一種或一種以上；所述粘合劑為羥丙甲纖維 素、聚維酮中的一種或一種以上；所述助懸劑為瓜爾膠、黃原膠、海藻酸丙二醇酯中的一種 或一種以上；所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇的一種或一種以上；所述甜味劑為 阿斯巴甜、三氯蔗糖、安賽蜜中的一種或一種以上；所述香精為檸檬香精、橘子香精、甜橙香 精中的一種或一種以上。
5. 權(quán)利要求1-4任一所述的碳酸司維拉姆泡騰片的制備方法，其特征在于包括以下步 驟： 1) 將碳酸司維拉姆粉碎，控制粒徑在10?50微米，其余物料分別粉碎過(guò)80目篩，備 用； 2) 稱取處方量粘合劑，加無(wú)水乙醇，攪拌均勻，配制成固含量2~8%的溶液，備用； 3) 將步驟1)制備的碳酸司維拉姆、泡騰劑、填充劑置于剪切造粒機(jī)中，開(kāi)啟造粒機(jī)，噴 霧加入步驟2)制備的粘合劑無(wú)水乙醇溶液進(jìn)行充分混合，得混合物I ; 4) 將步驟3)的混合物I經(jīng)16?30目篩網(wǎng)制粒，55?60°C干燥至水分< 1. 0%，18? 24目篩整粒，得混合物II ; 5) 將步驟4)的混合物II置混合機(jī)中，加入助懸劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑充分混合均勻，得混 合物III ; 6) 將步驟5)的混合物III用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，得碳酸司維拉姆泡騰片。
【文檔編號(hào)】A61P3/12GK104434866SQ201410833953
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月30日
【發(fā)明者】張穎, 郭建軍, 劉鵬, 楊延昆, 楊江勇, 赫紅, 曲延偉 申請(qǐng)人:濟(jì)南康和醫(yī)藥科技有限公司