本申請要求于2014年3月29日提交的印度專利申請第1194/MUM/2014號的優(yōu)先權，將所述專利申請的公開內容通過引用整體并入本文，如同在本文完全重寫一樣。
發(fā)明領域
本發(fā)明涉及抗菌組合物以及用于治療或預防細菌感染的方法。
發(fā)明背景
細菌感染不斷地保持導致人類疾病的主要原因之一。在治療細菌感染中的重要挑戰(zhàn)之一是隨著時間的推移細菌能夠對一種或多種抗菌劑形成抗性。已經(jīng)對典型抗菌劑形成抗性的此類細菌的實例包括：耐青霉素的肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)、耐萬古霉素的腸球菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。在細菌中出現(xiàn)的抗藥性問題通常通過轉換至較新的抗菌劑而得以解決，所述較新的抗菌劑可能更加昂貴，并且有時毒性更強。另外，這可能不是長久之計，因為細菌也經(jīng)常在適當?shù)臅r間之后對較新的抗菌劑形成抗性。通常，由于細菌能夠非常迅速地繁殖并且隨著它們的復制能夠傳遞抗性基因，所以細菌在形成抗性中特別有效。
治療抗性細菌引起的感染仍是臨床醫(yī)生團體的重要挑戰(zhàn)。此類挑戰(zhàn)性病原體的一個實例為鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)，其仍是醫(yī)療保健背景中日益重要且令人費神的物種。該病原體的多重耐藥性質及其不可預知的易感性模式使得更難以做出經(jīng)驗的和治療的決定。鮑氏不動桿菌與諸如肺炎、菌血癥、傷口感染、尿路感染和腦膜炎的感染相關。
因此，需要開發(fā)治療對已知療法和方法逐漸產生抗性的感染的較新的方法。令人驚訝地，已發(fā)現(xiàn)包含選自頭孢吡肟或舒巴坦的β-內酰胺化合物，以及某些含氮雙環(huán)化合物(公開于PCT/IB2012/054290中)的組合物顯示出出乎意料地協(xié)同抗菌活性(甚至針對高度抗性細菌菌株)。
發(fā)明概述
因此，提供了藥物組合物，其包含：(a)選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物：
在一個總體方面中，提供了藥物組合物，其包含：(a)選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物以每克頭孢吡肟或其藥學可接受的衍生物約0.25克至約4克的量存在于組合物中。
在另一總體方面中，提供了治療或預防對象中細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含：(a)選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；以及(b)式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物。
在另一總體方面中，提供了治療或預防對象中細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含：(a)選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物以每克頭孢吡肟或其藥學可接受的衍生物約0.25克至約4克的量存在于組合物中。
在另一總體方面中，提供了治療或預防對象中細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的(a)選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；以及(b)式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物。
在另一總體方面中，提供了治療或預防對象中細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的(a)選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物以每克選自頭孢吡肟或舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物約0.25克至約4克的量施用。
本發(fā)明的一個或多個實施方案的細節(jié)示于以下描述中。本發(fā)明的其它特征、目標和優(yōu)勢將從下述描述(包括權利要求)中顯而易見。
發(fā)明詳述
現(xiàn)將參考示例性實施方案，以及在本文使用具體的語言來描述所述實施方案。然而，應理解發(fā)明的范圍是不意欲受到限制的。本文示出的發(fā)明特征的變更和進一步修飾(在相關領域并且擁有本公開的技術人員想到的)被認為在本發(fā)明的范圍內。應注意，如本說明書和所附權利要求中所用，單數(shù)形式“一個/一種(a)”、“一個/一種(a)”和“所述”包括復數(shù)指示物，除非上下文另外明確規(guī)定。說明書中引用的所有參考文獻(包括專利、專利申請和文獻)通過引用整體清楚地并入本文，如同在本文完全重寫一樣。
發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)包含(a)選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物的藥物組合物顯示出出乎意料地改善的抗菌功效(甚至針對高度抗性菌(包括產生超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)的那些))。
本文使用的術語“感染”或“細菌感染”包括在對象中或對象上存在細菌，如果抑制所述細菌的生長，將會對對象產生益處。照此，術語“感染”除了指存在細菌之外還指存在不期望的其它菌叢。術語“感染”包括由細菌引起的感染。
本文使用的術語“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”是指出于預防和/或治療目的來施用藥劑，所述藥劑包括藥物組合物，或一種或多種藥學活性成分。術語“預防性治療”是指治療尚未感染，但易于感染或以其它方式處于感染風險的對象(預防細菌感染)。術語“治療性治療”是指向已經(jīng)罹患感染的對象施用治療。本文使用的術語“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”還指在含有或不含額外的藥學活性或惰性成分的情況下，施用本文討論的組合物或一種或多種藥學活性成分，以便：(i)降低或消除細菌感染，或細菌感染的一種或多種癥狀，或者(ii)延遲細菌感染或細菌感染的一種或多種癥狀的進展，或者(iii)降低細菌感染或細菌感染的一種或多種癥狀的嚴重性，或者(iv)抑制細菌感染的臨床表現(xiàn)，或者(v)抑制細菌感染的不利癥狀的表現(xiàn)。
本文使用的術語“藥學有效量”或“治療有效量”或“有效量”是指這樣的量，其在對象中具有治療效果或為在對象中產生治療效果所需的量。例如，抗菌劑或藥物組合物的“治療有效量”或“藥學有效量”或“有效量”為產生期望治療效果所需的抗菌劑或藥物組合物的量，所述期望治療效果可以通過臨床試驗結果、模型動物感染研究和/或體外研究(例如在瓊脂或肉湯培養(yǎng)基中)判斷。此類有效量取決于若干因素，包括但不限于涉及的微生物(例如細菌)、對象的特征(例如身高、體重、性別、年齡和病史)、感染的嚴重性以及所用的抗菌劑的具體類型。對于預防性治療，預防有效量為在預防細菌感染中有效的量。
術語“施用(administration)”或“施用(administering)”是指并且包括將組合物或一種或多種藥學活性成分，包括例如，通過任何適當?shù)姆椒ㄟf送至對象，所述方法用來將組合物或其活性成分或其它藥學活性成分遞送至感染部位。施用的方法可以根據(jù)多種因素變化，所述因素例如，藥物組合物的組分或藥學活性或惰性成分的類型/性質、可能或實際感染的部位、涉及的微生物、感染的嚴重性、對象的年齡和身體狀況等。根據(jù)本發(fā)明，將組合物或藥學活性成分施用至對象的方法的一些非限制性實例包括口服、靜脈內、局部、呼吸道內(intrarespiratory)、腹膜內、肌肉內、腸胃外、舌下、經(jīng)皮、鼻內、氣霧劑、眼內、氣管內、直腸內、陰道、基因槍、皮膚貼片、滴眼劑和漱口水。在包含多于一種成分(活性或惰性)的藥物組合物的情況下，施用此類組合物的方法之一為：使成分(例如，呈合適的單位劑型形式，如片劑、膠囊、溶液、粉末等)混合，然后施用劑型?？蛇x地，只要成分達到使得組合物作為整體提供協(xié)同和/或期望效果的有益治療水平，也可以分別地(同時地或相繼地)施用這些成分。
本文使用的術語“生長”是指一種或多種微生物的生長，并且包括微生物(例如細菌)的繁殖或群體擴展。術語“生長”也包括維持微生物的正進行的代謝過程，其包括保持微生物活著的過程。
本文使用的術語“效力”是指治療或者組合物或者一種或多種藥學活性成分在對象中產生期望的生物學效應的能力。例如，術語組合物或抗菌劑的“抗菌效力”是指組合物或抗菌劑預防或治療對象中細菌感染的能力。
本文使用的術語“協(xié)同的”或“協(xié)同”是指使得組合效應大于單獨效應的兩種或更多種試劑的相互作用。
本文使用的術語“抗菌劑”是指能夠(i)抑制、減少或防止細菌的生長；(ii)抑制或減少細菌在對象中產生感染的能力；或者(iii)抑制或減少細菌在環(huán)境中繁殖或保持感染性的能力的任何物質、化合物、或物質的組合或化合物的組合。術語“抗菌劑”也指能夠降低細菌的感染性或毒力的化合物。
本文使用的術語“β-內酰胺化合物”是指在分子結構中含有β-內酰胺核的化合物。
本文使用的術語“β-內酰胺酶(beta-lactamase)”或“β-內酰胺酶(beta-lactamaseenzyme)”是指分解β-內酰胺環(huán)的任何酶或蛋白或任何其它物質。術語“β-內酰胺酶”包括由細菌產生并且具有部分地或完全地水解β-內酰胺化合物中的β-內酰胺環(huán)能力的酶。
本文使用的術語“超廣譜β-內酰胺酶”(ESBL)包括能夠賦予細菌對各種β-內酰胺抗菌劑，如青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等的抗性的那些β-內酰胺酶。
本文使用的術語“β-內酰胺酶抑制劑”是指能夠部分地或完全地抑制一種或多種β-內酰胺酶的活性的化合物。
本文使用的術語“菌落形成單位”或“CFU”是指每ml樣品中活細菌細胞的數(shù)目的估計。通常，“細菌的菌落”是指一起生長的大量單一細菌。
術語“藥學惰性成分”或“載體”或“賦形劑”是指并且包括用于促進化合物的施用，例如，增加化合物的溶解度的化合物或材料。通常，固體載體的非限制性實例包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖和高嶺土。通常，液體載體的非限制性實例包括無菌水、鹽水、緩沖液、非離子表面活性劑和食用油。此外，還可以包括本領域中常用的各種佐劑。這些和其它此類化合物描述在文獻，例如Merck Index(Merck&Company,Rahway,N.J.)中。包括在藥物組合物中的各種組分的考慮描述在，例如Gilman等人(Goodman和Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第8版,Pergamon Press.,1990)中，將其通過引用整體并入本文。
本文使用的術語“對象”是指脊椎動物或無脊椎動物(包括哺乳動物)。術語“對象”包括人、動物、鳥、魚或兩棲動物。通常，“對象”的非限制性實例包括人、貓、犬、馬、綿羊、牛、豬、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
本文使用的術語“藥學可接受的衍生物”是指并且包括本文所述的化合物的任何藥學可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶劑化物、復合物和加合物，在施用于對象后，其能夠提供(直接地或間接地)母體化合物。例如，術語“抗菌劑或其藥學可接受的衍生物”包括抗菌劑的全部衍生物(如鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶劑化物、復合物和加合物)，在施用于對象后，其能夠提供(直接地或間接地)抗菌劑。
本文使用的術語“藥學可接受的鹽”是指具有游離化合物的期望的藥理學活性，并且既不是生物學上不可取的，也不是在其它方面不可取的給定化合物的一種或多種鹽。通常，術語“藥學可接受的鹽”是指這樣的鹽，其適合用于與人和動物的組織接觸，無異常毒性、刺激和變態(tài)反應等，并且與合理的利益/風險比相當。藥學可接受的鹽為本領域熟知的。例如，S.M.Berge,等人(J.Pharmaceutical Sciences,66；1-19,1977)(通過引用整體并入本文)詳細地描述了各種藥學可接受的鹽。
本文使用的術語“立體異構體”是指并且包括具有同一分子式，但原子和/或官能團在空間中的定位不同的異構分子。立體異構體可以進一步被分類為對映體(其中不同的異構體為彼此的鏡像)和非對映體(其中不同的異構體不是彼此的鏡像)。非對映體包括諸如構象異構體、內消旋化合物、順式-反式(E-Z)異構體的異構體，以及非對映體的光學異構體。
本領域技術人員應理解，本文所述的各種化合物(包括，例如式(I)的化合物、頭孢吡肟和舒巴坦)可以存在，并且經(jīng)常用作它們的藥學可接受的衍生物(如鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶劑化物、復合物和加合物)。通常，頭孢吡肟的藥學可接受的衍生物的非限制性實例包括鹽酸頭孢吡肟。通常，舒巴坦的藥學可接受的衍生物的非限制性實例包括舒巴坦鈉。
在一個總體方面中，提供了藥物組合物，其包含：(a)選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)的化合物可以被用于各種形式，包括就其本身而論，其立體異構體或藥學可接受的衍生物。式(I)的化合物也可以通過不同的化學名稱得知，所述化學名稱包括下述：(a)“反式-硫酸單-[2-(N’-[(R)-吡咯烷-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基]酯”；(b)“(2S,5R)硫酸單-[2-(N’-[(R)-吡咯烷-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基]酯”；(c)“(2S,5R)-7-氧代-6-磺氧基(sulphooxy)-2-[N’-((R)-吡咯烷-3-羰基)-肼基羰基]-1,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷”；(d)“1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(2S,5R)-”[CAS登記號：1436862-02-0]；或者(e)“1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-”[CAS登記號：1452459-94-7]。
式(I)的化合物也可以以其立體異構體或藥學可接受的衍生物的形式使用。通常，式(I)的化合物的立體異構形式的非限制性實例包括下述：
(a)“1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(2S,5R)-”[CAS登記號：1436862-02-0]；
(b)“1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-(3-吡咯烷基羰基)酰肼],(2S,5R)-”[CAS登記號：1436862-37-1]；
(c)“1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3S)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(2S,5R)-”[CAS登記號：1436862-38-2]；
(d)“1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-(3-吡咯烷基羰基)酰肼],(1R,2S,5R)-”[CAS登記號：1452464-05-9]；
(e)“1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-”[CAS登記號：1452459-94-7]；或者
(f)“1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3S)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-”[CAS登記號：1452460-79-5]。
通常，式(I)的化合物的合適的藥學可接受的衍生物的非限制性實例包括它的各種鹽，如鈉鹽、鉀鹽、三氟乙酸鹽或任何其它鹽。在一些實施方案中，式(I)的化合物為“1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-,2,2,2-三氟乙酸鹽(1:1)”[CAS登記號：1452459-95-8]。
在另一總體方面中，提供了藥物組合物，其包含：(a)選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物以每克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物約0.25克至約4克的量存在于組合物中。
而且，β-內酰胺化合物(選自頭孢吡肟或舒巴坦)和式(I)的化合物可以以它們的游離形式或以它們的藥學可接受的衍生物(如鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶劑化物、復合物或加合物)的形式存在于組合物中。組合物中β-內酰胺化合物(選自頭孢吡肟或舒巴坦)和式(I)的化合物的具體比基于它們的游離形式進行計算。
組合物中式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物的單獨量可以根據(jù)臨床需求變化。在一些實施方案中，組合物中式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物以約0.01克至約10克的量存在。在一些其它實施方案中，組合物中選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物以約0.01克至約10克的量存在。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約0.25克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物。
在一些其它實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約0.5克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約1克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約0.25克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約0.5克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約1克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約2克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物。
在一些其它實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約0.25克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約2克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物。
在一些其它實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約0.5克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約2克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物。
在一些其它實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約1克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約2克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物。
在一些其它實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約2克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約2克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以包含一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑等。通常，此類載體或賦形劑的非限制性實例包括甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂、潤濕劑、乳化劑、增溶劑、緩沖劑、潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、結合劑等。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或活性成分可以被配制成多種劑型，如固體、半固體、液體和氣霧劑劑型。通常，一些劑型的非限制性實例包括片劑、膠囊、粉末、溶液、混懸劑、栓劑、氣霧劑、顆粒劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物呈粉末或溶液的形式。在一些其它實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物以粉末或溶液的形式存在，在施用之前，可以通過添加相容的復溶稀釋劑復溶所述粉末或溶液。在一些其它實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物呈冷凍組合物的形式，在施用之前，可以用相容的復溶稀釋劑稀釋所述冷凍組合物。通常，合適的相容的復溶稀釋劑的非限制性實例包括水。
在一些其它實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物以即用于腸胃外施用的形式存在。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以被配制成各種劑型，其中活性成分和/或賦形劑可以一起(例如作為混合物)或作為單獨的組分存在。當組合物中的各種成分被配制成混合物時，此類組合物可以通過使用任何合適的施用途徑向對象施用此類混合物來遞送?？蛇x地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物也可以被配制成劑型，其中一種或多種成分(如活性或非活性成分)以單獨的組分存在。對于其中成分不是作為混合物，而是作為單獨的組分的組合物或劑型而言，此類組合物/劑型可以以若干方法施用。在一種可能的方式中，可以將成分以期望比例混合，將混合物復溶在合適的復溶稀釋劑中，然后根據(jù)需要施用。可選地，組分或成分(活性或惰性)可以以適當?shù)谋壤謩e地施用(同時地或相繼地)以便實現(xiàn)相同或等效的治療水平或效果，如同通過施用等效的混合物所實現(xiàn)的一樣。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物被配制成使得式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物作為混合物或作為單獨的組分存在于組合物中的劑型。在一些其它實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物被配制成使得式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及頭孢吡肟或其藥學可接受的衍生物作為單獨的組分存在于組合物中的劑型。
在一個總體方面中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物被用于治療或預防細菌感染。
在另一總體方面中，提供了治療或預防對象中細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。在其中式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物作為單獨的組分存在于組合物中的劑型的情況下，式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物可以在施用選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物之前、之后或與其同時被施用。
在另一總體方面中，提供了治療或預防對象中細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的(a)選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物。
在另一總體方面中，提供了治療或預防對象中細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的(a)選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物；其中施用的式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物的量為每克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物約0.25克至約4克。
在一些實施方案中，提供了治療或預防對象中細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象施用下述量中的任一種的(a)選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物：
(i)約0.25克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；
(ii)約0.5克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；
(iii)約1克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；
(iv)約0.25克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；
(v)約0.5克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；
(vi)約1克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；
(vii)約2克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；
(viii)約0.25克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約2克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；
(ix)約0.5克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約2克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；
(x)約1克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約2克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；
(xi)約2克式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約2克選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物；
在一些實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物以約0.01克至約10克的量施用。在一些其它實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物以約0.01克至約10克的量施用。
在一些實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物在施用選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物之前、之后或與其同時被施用。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，本文公開的藥物組合物和/或其它藥學活性成分可以通過任何適當?shù)姆椒ㄊ┯?，所述方法用來將組合物、或其成分、或活性成分遞送至期望部位。施用的方法可以根據(jù)多種因素變化，所述因素例如，藥物組合物的組分和活性成分的性質、可能或實際感染的部位、涉及的微生物(例如細菌)、感染的嚴重性、對象的年齡和身體狀況。根據(jù)本發(fā)明，將組合物施用至對象的一些非限制性實例包括口服、靜脈內、局部、呼吸道內、腹膜內、肌肉內、腸胃外、舌下、經(jīng)皮、鼻內、氣霧劑、眼內、氣管內、直腸內、陰道、基因槍、皮膚貼片、滴眼劑、滴耳劑或漱口水。在一些實施方案中，腸胃外施用根據(jù)本發(fā)明的組合物或一種或多種活性成分。
在一些實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法中，式(I)的化合物為“反式-硫酸單-[2-(N’-[(R)-吡咯烷-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基]酯”。在一些其它實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法中，式(I)的化合物為“1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(2S,5R)-”。在一些其它實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法中，式(I)的化合物為“1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-”。在一些實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法中，式(I)的化合物以“1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-”的鈉鹽、鉀鹽或三氟乙酸鹽存在。
在一些實施方案中，提供了增加選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物在對象中的抗菌效力的方法，所述方法包括將選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物與式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物共同施用。在一些其它實施方案中，提供了增加選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物在對象中的抗菌效力的方法，所述方法包括將選自頭孢吡肟、舒巴坦或它們的藥學可接受的衍生物的β-內酰胺化合物與式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物共同施用，其中施用的式(I)的化合物或其立體異構體或藥學可接受的衍生物的量為每克頭孢吡肟或其藥學可接受的衍生物約0.25克至約4克。
在一些實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法中，舒巴坦以舒巴坦-氨芐青霉素的組合存在。
可以使用根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法治療或預防多種細菌感染。通常，可以使用根據(jù)本發(fā)明的方法和/或藥物組合物治療或預防的細菌感染的非限制性實例包括大腸桿菌感染、鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)感染(肺鼠疫)、葡萄球菌感染、分支桿菌感染、細菌性肺炎、痢疾志賀菌感染、沙雷氏菌感染、假絲酵母感染、隱球菌感染、炭疽、肺結核或由銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鮑氏不動桿菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)等引起的感染。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和方法可用于治療或預防若干感染，所述感染包括例如，皮膚和軟組織感染、發(fā)熱性中性粒細胞減少、尿路感染、腹內感染、呼吸道感染、肺炎(醫(yī)院的)、菌血癥腦膜炎、外科手術感染等。
在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和方法被用于治療或預防抗性菌引起的感染。在一些其它實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法被用于治療或預防由產生一種或多種β-內酰胺酶的細菌引起的感染。
通常，本文公開的藥物組合物和方法也在預防或治療由細菌引起的感染中是有效的，所述細菌被認為受已知抗菌劑或它們的已知組合物中的一種或多種的影響較小或不受其影響。已知已對多種抗菌劑形成抗性的此類細菌的一些非限制性實例包括不動桿菌、大腸桿菌(Escherichia coli)、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、腸桿菌、克雷伯氏菌、檸檬酸桿菌等。
實施例
下述實施例示出目前最熟知的本發(fā)明的實施方案。然而，應理解，下述僅為示例或例證本發(fā)明的原理的應用。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本領域技術人員可以設計許多修改和替代的組合物、方法和系統(tǒng)。所附權利要求意圖覆蓋此類修改和排列。因此，雖然上文具體描述了本發(fā)明，但結合本發(fā)明的目前被認為最具有實用性的實施方案，下述實施例提供了進一步的詳細內容。
研究根據(jù)本發(fā)明的組合針對多種細菌菌株的抗菌活性。在典型的研究中，根據(jù)臨床和實驗室標準協(xié)會(CLSI)推薦規(guī)范使用Muller Hinton瓊脂(MHA)(BD,USA)測定最小抑制濃度(MIC)(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI),Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing,20th Informational Supplement,M 100-S20,第30卷,No.1,2010)。簡言之，用多點接種儀(Applied Quality Services,UK)將接種物調節(jié)至遞送約104個菌落形成單位(CFU)/個斑點。用含有加倍濃度范圍的根據(jù)本發(fā)明的測試組合的MHA倒(pored)平板。將板接種并在35℃溫育18小時。最小抑制濃度(MIC)被解讀為完全抑制細菌生長的藥物的最低濃度。
通過進行典型的時間殺傷研究來研究根據(jù)本發(fā)明的組合的協(xié)同殺傷作用。通常，將新近生長的培養(yǎng)物在陽離子調節(jié)的Muller Hinton肉湯培養(yǎng)基(BD,USA)中稀釋至所需的細胞密度(最初起始接種物)。將在所需濃度的抗菌劑單獨或組合地添加至含有培養(yǎng)物的培養(yǎng)基中。將樣品在37℃下于振動條件(120rpm)中溫育。每2小時，通過在正常鹽水中稀釋并鋪板在胰酶大豆瓊脂板(Tryptic Soya Agarplates)(BD,USA)上進行活細菌計數(shù)的計算。將板溫育24小時以得出活細菌計數(shù)。按照Log CFU/ml表示這些結果。在施用本發(fā)明的組合后，與最初的細菌計數(shù)相比1Log CFU/ml的降低對應于90％的細菌殺傷。類似地，2Log CFU/ml的降低對應于99％的細菌殺傷，以及3Log CFU/ml的降低等于99.9％的細菌殺傷。
實施例1
表1詳細說明了式(I)的化合物、頭孢吡肟、舒巴坦和亞胺培南；以及式(I)的化合物和選自頭孢吡肟或舒巴坦的β-內酰胺化合物的組合針對產生碳青霉烯水解(CHDL)和苯唑西林酶(OXA)的不動桿菌菌株的抗菌活性。如從表1中可見，式(I)的化合物、頭孢吡肟和舒巴坦在單獨使用時描述了較高的MIC值。然而，驚人地，已觀察到，在存在式(I)的化合物下，頭孢吡肟和舒巴坦的MIC值顯著降低。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合顯示出針對鮑氏不動桿菌的高度抗性菌株的協(xié)同抗菌活性。另外，如從表1中可見，根據(jù)本發(fā)明的組合顯示出比亞胺培南好的抗菌活性。
實施例2
表2詳細說明了根據(jù)本發(fā)明的組合針對產生碳青霉烯水解(CHDL)苯唑西林酶[OXA-23]的高度抗性鮑氏不動桿菌NCTC 13301菌株的抗菌活性。將不含任何抗菌劑的分析用作對照。如從表2中可見，在整個研究期間，單獨使用時的頭孢吡肟(8mcg/ml)、舒巴坦(8mcg/ml)、式(I)的化合物(4mcg/ml)和亞胺培南(8mcg/ml)在減少鮑氏不動桿菌的細菌計數(shù)中是無效的。然而，驚人地，已觀察到根據(jù)本發(fā)明的組合顯示出鮑氏不動桿菌的抗性菌株的協(xié)同殺傷。數(shù)據(jù)揭示了頭孢吡肟(8mcg/ml)和式(I)的化合物(4mcg/ml)的組合，以及舒巴坦(8mcg/ml)和式(I)的化合物(4mcg/ml)的組合在整個研究期間顯著降低細菌計數(shù)。此外，根據(jù)本發(fā)明的組合顯示出較長的抗菌活性持續(xù)時間(甚至在8小時的研究結束時仍有活性)。
實施例3
表3詳細說明了根據(jù)本發(fā)明的組合針對產生碳青霉烯水解(CHDL)苯唑西林酶[OXA-25]的高度抗性鮑氏不動桿菌NCTC 13302菌株的抗菌活性。將不含任何抗菌劑的分析用作對照。如從表3中可見，在整個研究期間，單獨使用時的頭孢吡肟(8mcg/ml)、舒巴坦(8mcg/ml)、式(I)的化合物(4mcg/ml)和亞胺培南(8mcg/ml)在減少鮑氏不動桿菌的細菌計數(shù)中是無效的。然而，驚人地，已觀察到根據(jù)本發(fā)明的組合顯示出鮑氏不動桿菌的抗性菌株的協(xié)同殺傷。數(shù)據(jù)揭示了頭孢吡肟(8mcg/ml)和式(I)的化合物(4mcg/ml)的組合，以及舒巴坦(8mcg/ml)和式(I)的化合物(4mcg/ml)的組合在整個研究期間顯著降低細菌計數(shù)。根據(jù)本發(fā)明的組合顯示出較長的抗菌活性持續(xù)時間。
表1-3中給出的結果清晰地且驚人地顯示選自頭孢吡肟或舒巴坦的β-內酰胺化合物以及式(I)的化合物的組合針對鮑氏不動桿菌的高度抗性菌株的有效的抗菌活性。發(fā)現(xiàn)，單獨的頭孢吡肟、舒巴坦和式(I)的化合物針對這些抗性細菌菌株是無效的。然而，頭孢吡肟和式(I)的化合物的組合，以及舒巴坦和式(I)的化合物的組合針對產生碳青霉烯水解苯唑西林酶的高度抗性細菌菌株顯示出不尋常的且意外的協(xié)同抗菌效果。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合在抑制高度抗性細菌菌株中具有極好的有益效果，這表明了在治療由此種病原體引起的感染中的顯著治療進展。