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      口服給藥的戊聚糖多硫酸鹽的組合物及其使用方法與流程

      文檔序號(hào):12282013閱讀:2683來(lái)源:國(guó)知局

      本申請(qǐng)要求2014年2月24日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/943824的權(quán)益,申請(qǐng)人為C·洛厄爾·帕森斯博士、邁克爾·高伯格博士和克里斯托弗·P·米南,申請(qǐng)名稱為“使用口服給藥的戊聚糖多硫酸鈉和其他戊聚糖多硫酸鹽的組合物及用于治療疾病和病癥的方法”,將其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本申請(qǐng)。

      技術(shù)領(lǐng)域

      本發(fā)明涉及口服給藥的戊聚糖多硫酸鈉的組合物及用于治療一系列疾病和病癥的方法,包括間質(zhì)性膀胱炎和其他泌尿道疾病和病癥,例如,但不限于,腎結(jié)石、輻射膀胱炎、前列腺炎、膀胱過(guò)動(dòng)癥和泌尿系統(tǒng)感染,以及其他疾病和病癥,包括但不限于:HIV感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、哮喘、朊病毒病、包括變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默氏病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性、動(dòng)脈粥樣硬化和異常凝血。所述疾病和病癥可以在人類和動(dòng)物進(jìn)行治療。



      背景技術(shù):

      大量的疾病和病癥發(fā)生在下泌尿道,并與疼痛、尿急、尿頻或尿失禁中的一個(gè)或多個(gè)盆腔癥狀有關(guān)聯(lián)。在婦科患者中,盆腔疼痛被稱為慢性盆腔疼痛,其病因不明確或可能與細(xì)菌性膀胱炎、真菌/酵母膀胱炎、外陰前庭、外陰痛、性交痛或子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)聯(lián)。不管盆腔疼痛的感知來(lái)源是什么,在許多情況下,疼痛的實(shí)際源可能是膀胱和/或下泌尿道。尿頻和尿急一起構(gòu)成膀胱過(guò)動(dòng)癥的癥狀。膀胱過(guò)動(dòng)癥也可與尿失禁相關(guān)聯(lián),尤其是急迫性尿失禁。

      在用細(xì)胞毒性療法治療癌癥的男性和女性患者中,可能導(dǎo)致盆腔疼痛、尿急、尿頻或尿失禁中的任意一個(gè)或多個(gè)下泌尿道癥狀。由于膀胱、頸椎、卵巢癌、直腸、結(jié)腸、陰道/外陰或前列腺癌治療時(shí)針對(duì)骨盆的局部放射治療,可能導(dǎo)致?lián)p壞膀胱壁的上皮,進(jìn)而導(dǎo)致出現(xiàn)疼痛、尿急和/或尿頻中的一種或多種下泌尿道癥狀。細(xì)胞毒性癌癥化療,最值得注意的是環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺治療乳腺癌患者(男性和女性)也可能導(dǎo)致相同的一系列癥狀。

      在男性患者中,前列腺炎、慢性盆腔疼痛綜合征、尿道綜合癥或膀胱過(guò)度活動(dòng)癥患者中可以觀察到盆腔疼痛、尿急、尿頻或尿失禁中的任何一種或多種下泌尿道骨盆癥狀。

      對(duì)于下泌尿道盆腔疼痛沒(méi)有特定的治療方法,取而代之的是患者遵醫(yī)囑口服NSAIDs如阿司匹林或?qū)σ阴0被?。?duì)于嚴(yán)重的慢性疼痛,有的患者依靠口服和/或經(jīng)皮麻醉劑,通常會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癥狀惡化。

      對(duì)于尿急和尿頻的癥狀,也稱為膀胱過(guò)動(dòng)癥,口服抗膽堿能藥如氯化奧昔布寧(Ditropan)和托特羅定降低膀胱壁的平滑肌的收縮。然而,這些藥物不能治療該問(wèn)題的根本原因。此外,這些藥物在接受它們治療的約50%患者中可能會(huì)導(dǎo)致諸如口干、便秘、頭痛、視力模糊、高血壓、嗜睡和尿潴留等副作用。因?yàn)橹挥?0%的患者會(huì)延用他們的處方,這些藥物的優(yōu)勢(shì)似乎并沒(méi)有戰(zhàn)勝他們的風(fēng)險(xiǎn)/危害。

      有一個(gè)試劑,(美司鈉),其用于服用異環(huán)磷酰胺治療的癌癥患者預(yù)防出血性膀胱炎。此試劑是解毒劑和聯(lián)合解毒抗癌藥。該藥物不治療急性疼痛,實(shí)際上會(huì)導(dǎo)致非常高的不良反應(yīng)的發(fā)生率(靜脈注射不良反應(yīng)=85%,口服不良反應(yīng)=89%),最顯著的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐和便秘。

      雖然基于肝素療法(肝素或口服劑戊聚糖多硫酸鈉(PPS))是一種有效的治療間質(zhì)性膀胱炎(IC)的方法,在經(jīng)歷疼痛和尿急/尿頻緩解之前,患者可能需要數(shù)月或更多的治療(P.M.Hanno,“長(zhǎng)期使用愛(ài)泌羅治療間質(zhì)性膀胱炎的分析”,泌尿外科,49(增刊5A):93-99(1997))。肝素類似物,被認(rèn)為在疾病的多種情況下能夠增加功能失調(diào)的上皮細(xì)胞,需要時(shí)間逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程,從而減少癥狀以達(dá)到充分效能(C.L.Parsons,“治療間質(zhì)性膀胱炎的上皮涂層技術(shù)”,泌尿外科,49(增刊5A):100-104(1997))。此外,特別是在間質(zhì)性膀胱炎嚴(yán)重或長(zhǎng)期發(fā)展的情況下,膀胱感覺(jué)神經(jīng)會(huì)顯著上調(diào)。(TJ.Christma等,“間質(zhì)性膀胱炎中神經(jīng)纖維增生”,Virchows Archiv.A Pathol.Anat.416:447-451(1990);X.Pang等,“間質(zhì)性膀胱炎中陽(yáng)性神經(jīng)纖維P物質(zhì)的數(shù)量的增加”,Br.J.Urol.75:744-750(1995);C.A.Buffington&S.A.Wolfe,Jr.,“間質(zhì)性膀胱炎貓膀胱中的[3H]P物質(zhì)高親和力結(jié)合的位點(diǎn)”,J.Urol.160:605-611(1998))。肝素類似物通過(guò)逐漸恢復(fù)粘液的屏障功能從而防止尿中成分例如鉀進(jìn)一步刺激,從而允許神經(jīng)隨時(shí)間的自然下調(diào),(J.C.Nickel等,“戊聚糖多硫酸鈉(PPS)對(duì)間質(zhì)性膀胱炎(IC)的隨機(jī)、雙盲、劑量范圍研究”,J.Urol.165(5Suppl):67(2001);C.L.Parsons等,“多硫酸戊聚糖療法對(duì)膀胱敏感性鉀的作用”,Urology 59:329-333(2002))。使用肝素不破壞神經(jīng)末梢因而不能達(dá)到及時(shí)的癥狀緩解(T.W.Cannon&M.B.Chancell,“膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的藥物治療和給藥進(jìn)展”,Clin.Obstet.Gynecol.45:205-17(2002);M.B.Chancell&N.Yoshimura,“間質(zhì)性膀胱炎的治療”,Urology 63(3 Suppl 1):85-89(2004);M.Lazzeri等,“原位給藥系統(tǒng)的樹(shù)脂毒素膀胱灌注的暫時(shí)性治療間質(zhì)性膀胱炎:初步研究”,Eur.Urol.45:98-102(2004)),或使用麻醉劑。

      盡管肝素類似物已經(jīng)被證明對(duì)于治療IC及類似病癥是有效的,如上所述,肝素本身并不能口服給藥并且并未通過(guò)口服給藥的方式治療經(jīng)歷這些疾病或病癥的IC及類似病癥的患者。

      膀胱劑作為IC口服治療方案的附加劑或二線治療劑已經(jīng)使用了許多年。其中使用最廣泛的是肝素,其治療的約50%患者中有效。肝素是被認(rèn)為是增大自然膀胱表面粘液的保護(hù)作用的硫酸化多糖。然而,膀胱內(nèi)肝素制劑本身,不能快速和持續(xù)的緩解IC癥狀。同口服肝素類似物一樣,他們需要數(shù)月才能使得癥狀緩解。此外,如上面所指出的,肝素不能用于口服給藥。

      雖然嘗試過(guò)其他治療,但很少成功。例如,使用二甲基亞砜(DMSO)治療,在不受控制的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上于1977年批準(zhǔn)用于治療IC,使用時(shí)每周膀胱灌注持續(xù)為6至8周,此后每?jī)芍苓M(jìn)行持續(xù)3-12個(gè)月從而進(jìn)行維持作用。然而使用DMSO治療結(jié)果大約只有50%間質(zhì)性膀胱炎患者有效并且需要治療很長(zhǎng)的時(shí)間以減輕癥狀。此外,該治療劑會(huì)導(dǎo)致由于局部麻醉藥本身缺乏被膀胱壁吸收而未減輕的疼痛。使用麻醉劑可以立即緩解癥狀,然而,它們僅僅最低限度地有效。麻醉劑的使用,當(dāng)然,帶來(lái)了耐受性及成癮的顯著風(fēng)險(xiǎn)。有些患者從正式的8至12周開(kāi)始受益,一對(duì)一的行為調(diào)節(jié)。還建議患者避免食用富含鉀的食物,尤其是柑橘類水果、西紅柿、巧克力和咖啡。

      許多泌尿科醫(yī)生通過(guò)將藥物或它們的混合物施用至膀胱的內(nèi)腔的“自制”藥物治療間質(zhì)性膀胱炎患者。這些過(guò)程通常在辦公室完成,沒(méi)有對(duì)治療之前或之后的初始癥狀的嚴(yán)重程度的任何定量評(píng)估,這些治療的益處的評(píng)估沒(méi)有科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。因此,患者使用非批準(zhǔn)的藥物治療,沒(méi)有真正的科學(xué)的指導(dǎo)病人是否會(huì)從中受益。

      因此,為了治療下泌尿道癥狀和病癥,尤其是為那些嚴(yán)重的間質(zhì)性膀胱炎提供快速緩解,對(duì)于科學(xué)驗(yàn)證和改進(jìn)治療方法有巨大的需求。此外,這些治療方法應(yīng)基于驗(yàn)證的效益定量評(píng)估,而不是基于未經(jīng)定量評(píng)估的泌尿科醫(yī)師的“自制”的治療方法的妄想。對(duì)于給患者提供快速緩解并且直到患者體驗(yàn)到緩解不需要數(shù)月的改進(jìn)治療方法和組合物有特殊的需求。特別是,對(duì)于用于IC和其它有關(guān)病癥的改善的口服治療方法有一定需求,因?yàn)閷?duì)于患者而言口服治療方法遠(yuǎn)比膀胱內(nèi)治療更容易實(shí)施和耐受,并且不會(huì)帶來(lái)膀胱內(nèi)治療可能攜帶的風(fēng)險(xiǎn),如從導(dǎo)管感染或損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

      此前,Parsons(Parsons,C.L.,“用于識(shí)別和管理IC的以證據(jù)為基礎(chǔ)的戰(zhàn)略”,Contemporary Urology,2003年2月,第22-35頁(yè)),公開(kāi)了三種FDA批準(zhǔn)的治療間質(zhì)性膀胱炎的藥物成分,所述間質(zhì)性膀胱炎是一種病因不明的膀胱疼痛癥。藥物成分為在15毫升總體積水中,有80毫克利多卡因(8毫升1%利多卡因),40000單位肝素(4毫升10000單位/ml肝素硫酸鈉),以及252毫克碳酸氫鈉(8.4%碳酸氫鈉3ml)。

      如在2003當(dāng)代泌尿科文章中所描述的,Parsons的方法的一個(gè)附加的限制是,所述成分必須在從三個(gè)單獨(dú)的溶液在使用前立即測(cè)出來(lái)。在許多治療條件下如診所或醫(yī)生的辦公室中既沒(méi)有從原液測(cè)量出這些成分的合格的醫(yī)藥人才資源,并且由于偶然誤測(cè)導(dǎo)致不正確的治療或利多卡因過(guò)量的潛在的可能性是存在的。此外,在非無(wú)菌的環(huán)境進(jìn)行混合,可能會(huì)導(dǎo)致帶有感染劑或其它有害成分的污染被直接灌輸至受損膀胱中。

      一種制劑已經(jīng)被證明在間質(zhì)性膀胱炎和相關(guān)癥狀治療中具有一定價(jià)值,即戊聚糖多硫酸鈉,商品名戊聚糖多硫酸鈉在美國(guó)第5180715號(hào)專利中被描述,通過(guò)引用并入本文。在美國(guó)第5180715號(hào)專利中,描述了戊聚糖多硫酸鈉通過(guò)滴注施用到膀胱以及通過(guò)口服途徑。(E.L.Davis等,“膀胱內(nèi)使用和口服戊聚糖多硫酸鈉治療間質(zhì)性膀胱炎的安全性和療效:一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)”,J.Urol.179:177-185(2008);J.C.Nickel等,“間質(zhì)性膀胱炎的患者施用高達(dá)900毫克/天多硫酸鈉(Elmiron)的安全性和療效”,Urology 57(Suppl.1):122-123(2001))。然而,戊聚糖多硫酸鈉的口服利用度是非常有限的,約2-6%。

      戊聚糖多硫酸鈉的結(jié)構(gòu)如下述式(I):

      戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度差的原因包括帶電基團(tuán)(硫酸部分)的存在。公知的是帶電基團(tuán)難以穿透細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層,因?yàn)檫@種脂質(zhì)雙層是極其疏水的并且具有多個(gè)帶電基團(tuán)如硫酸部分的化合物穿過(guò)脂質(zhì)雙層是非常不利的。分子大小的相對(duì)大也導(dǎo)致其生物利用度差。

      一項(xiàng)研究(M.Simon等,“[3H]戊聚糖多硫酸鈉(PPS)在健康人類志愿者中的代謝,”Xenobiotica 35:775-784(2005),通過(guò)引用并入本文),報(bào)道,有超過(guò)94%戊聚糖多硫酸鈉未經(jīng)代謝而排泄在糞便而不提供任何有益效果,只有6%是通過(guò)尿排泄。然而,這項(xiàng)研究中使用氚標(biāo)記戊聚糖多硫酸,并沒(méi)有直接測(cè)量戊聚糖多硫酸,氚化戊聚糖多硫酸自發(fā)釋放3H。本研究的關(guān)鍵點(diǎn)在于,戊聚糖多硫酸的口服吸收度低。

      因此,由于戊聚糖多硫酸鈉的相對(duì)較差的生物利用度,當(dāng)使用戊聚糖多硫酸鈉口服給藥治療間質(zhì)性膀胱炎和其它疾病或病癥時(shí)需要相對(duì)大的劑量從而影響尿路。這樣大劑量的要求可能導(dǎo)致副作用。采取口服戊聚糖多硫酸鈉的病人已經(jīng)報(bào)道有各種副作用,主要是胃腸道疾病,如腹瀉、胃灼熱和胃痛。脫發(fā)、頭痛、皮疹和失眠等也有報(bào)道。

      由于發(fā)現(xiàn)除了用于尿路疾病和病癥的治療以外,戊聚糖多硫酸鈉還可用于相當(dāng)數(shù)量的疾病和病癥的治療,提供可以改進(jìn)戊聚糖多硫酸鈉生物利用度的組合物和方法的重要性也有所增加。這些疾病和病癥包括:HIV感染(M.Wityrouw等人,“確定硫酸葡聚糖和戊聚糖多硫酸的血清水平的生物測(cè)定方法的建立,兩種人免疫缺陷病毒的強(qiáng)效抑制劑”,J.Acquir.Immune Defic.Syndr.3:343-347(1990);M.Peters等,“HIV陽(yáng)性患者靜脈注射戊聚糖多硫酸(HOE/BAY 946)的藥代動(dòng)力學(xué),”AIDS 5:1534-1535(1991);M.Rusnati等?!拔炀厶嵌嗔蛩嶙鳛榧?xì)胞外HIV-1Tat的抑制劑,”J.Biol.Chem.276:22420-22425(2001));前列腺癌(S.Zaslau等,“戊聚糖多硫酸(Elmiron):對(duì)前列腺癌細(xì)胞細(xì)胞生長(zhǎng)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生的體外影響”,Am.J.Surg.192:640-643(2006));骨性關(guān)節(jié)炎(K.Kumagai等,“戊聚糖多硫酸鈉使得膝骨性關(guān)節(jié)炎的軟骨改善--開(kāi)放式臨床試驗(yàn)”,BMC Clin.Pharmacol.10:7(2010);P.Ghosh等,“戊聚糖多硫酸,用于治療骨關(guān)節(jié)炎的合理治療劑。雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果”,Ann.Rheum.Dis.64:1578(2005);P.Ghosh,“骨性關(guān)節(jié)炎的病理學(xué)及其治療中使用戊聚糖多硫酸鹽的理由”,Semin.Arthritis Rheum.28:211-267(1999));類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他風(fēng)濕性疾??;朊病毒引起的疾病包括變異型克雅氏病(A.Parry等,“腦室內(nèi)戊聚糖多硫酸治療的患有變異型克雅氏病的病人的長(zhǎng)期生存”,J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 78:733-734(2007);S.Dealler&N.G.Rainov,“戊聚糖多硫酸作為朊病毒疾病的預(yù)防和治療劑,IDrugs 6:470-478(2003));股骨頭壞死(N.Miyata等“戊聚糖降低SHRSP股骨頭壞死,”Clin.Exp.Hypertens.32:511-516(2010));補(bǔ)體介導(dǎo)心肌損傷(K.S.Kilgore等,“半合成戊聚糖多硫酸多糖防止兔灌流心臟的補(bǔ)體介導(dǎo)心肌損傷”,J.Pharmacol.Exp.Ther.285:987(1998));椎間盤退變(J.G.Zhao等人,“戊聚糖多硫酸鈣和戊聚糖多硫酸鈉可用于治療椎間盤退變”,Med.Hypotheses 76:610-613(2011));阿爾茨海默氏病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性,(M.A.Deli等,“通過(guò)戊聚糖抑制β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性保護(hù)血腦屏障”,J.Alzheimers Dis.22:777-794(2010));以及動(dòng)脈粥樣硬化(E.Lupia等,“戊聚糖多硫酸抑制Watanabe遺傳性高脂血癥兔的動(dòng)脈粥樣硬化:金屬蛋白酶-2和-9的差分調(diào)制”,Lab.Invest.92:236-245(2012);A.Klegeris等,“C反應(yīng)蛋白和戊聚糖多硫酸鹽對(duì)人類補(bǔ)體激活的影響”,”Immunology 106:381-388(2002))。此外,戊聚糖多硫酸可以并用作抗凝血?jiǎng)?,以控制或防止凝血異常,如在血栓性病癥如深靜脈血栓形成、肺栓塞,或需要抑制或控制凝血的其他疾病或病癥。

      因此,有一個(gè)未實(shí)現(xiàn)的需要,開(kāi)發(fā)含有具有改善的生物利用度的戊聚糖多硫酸鈉口服制劑,用于疾病和病癥如間質(zhì)性膀胱炎和其他泌尿道疾病和病癥的治療,通常被描述為下泌尿道上皮功能失調(diào)(LUDE),除IC外其可以包括膀胱過(guò)動(dòng)癥(OAB)、前列腺炎(CP/CPPS)、尿道綜合征(US)和婦科慢性盆腔疼痛(CPP)、腎結(jié)石、放射性膀胱炎,以及除其他的疾病和病癥外的泌尿系統(tǒng)感染。此外,還有一個(gè)未實(shí)現(xiàn)的需要,開(kāi)發(fā)含有具有改善的生物利用度的戊聚糖多硫酸鈉或其他戊聚糖多硫酸鹽的口服制劑,如戊聚糖多硫酸鈣和戊聚糖多硫酸鉀,用于其他的疾病和病癥的治療,例如但不限于,艾滋感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、其它風(fēng)濕病癥、朊病毒病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性、動(dòng)脈粥樣硬化和異常凝血。優(yōu)選地,這樣的口服制劑允許戊聚糖多硫酸鈉或其他戊聚糖多硫酸鹽的較低劑量的施用并保留治療有效性,同時(shí)減少可能的副作用的頻率和嚴(yán)重性。



      技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

      因此,我們已開(kāi)發(fā)了改善生物利用度的戊聚糖多硫酸鈉的口服給藥的組合物和方法,用于間質(zhì)性膀胱炎和其他泌尿道疾病和病癥的治療。所述組合物和方法允許戊聚糖多硫酸鈉在較低劑量施用以減少副作用的頻率和嚴(yán)重程度。

      本發(fā)明的一個(gè)方面是一種藥物組合物,包括:

      (1)治療有效量的戊聚糖多硫酸鈉;

      (2)一定量的滲透增強(qiáng)劑用以改善戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度;和

      (3)任選地,藥學(xué)上可接受的載體。

      通常情況下,初始存在于該組合物的戊聚糖多硫酸鈉的治療有效量是每單位劑量組合物約50mg至約300mg。優(yōu)選地,初始存在于該組合物的戊聚糖多硫酸鈉的治療有效量是每單位劑量組合物約100mg至約200mg。所述劑量是指向患者實(shí)際給藥的組合物中存在的劑量,而不是指被吸收和生物利用的劑量。

      通常情況下,所述滲透增強(qiáng)劑的量是每單位劑量組合物約50mg至約800mg。優(yōu)選地,所述滲透增強(qiáng)劑的量是每單位劑量組合物約100mg至約500mg。更優(yōu)選地,所述滲透增強(qiáng)劑的量是每單位劑量組合物約150mg至約400mg。

      通常情況下,按重量計(jì),滲透增強(qiáng)劑與戊聚糖多硫酸鈉的比例是約0.167:1至約8:1。優(yōu)選地,按重量計(jì),滲透增強(qiáng)劑與戊聚糖多硫酸鈉的比例是約0.50:1至約3:1。更優(yōu)選地,按重量計(jì),滲透增強(qiáng)劑與戊聚糖多硫酸鈉的比例是約0.75:1至約2:1。

      通常情況下,滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度至至少5%。優(yōu)選地,滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度至至少10%。更優(yōu)選地,滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度至至少20%。更優(yōu)選地,滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度至至少30%。

      在本領(lǐng)域中大量跨細(xì)胞和旁細(xì)胞滲透增強(qiáng)劑是已知的,并且可以使用。這些包括,但不限于:(1)滲透增強(qiáng)劑選自式(II)的N-苯甲?;?α-氨基酸及其鹽、類似物或生物電子等排體組成的組:

      其中,所述α-氨基酸選自由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸、精氨酸和絲氨酸組成的組,其中X選自由C(O)和SO2組成的組,并且其中Y選自由苯基和環(huán)己基組成的組;(2)滲透增強(qiáng)劑選自由式(Ⅲ)的衍生的亮氨酸及其鹽、類似物或生物電子等排體組成的組:

      其中R選自由環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基、3-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、2-羧基環(huán)己基、苯甲酰基、3-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基和(CH2)2環(huán)己基組成的組;(3)滲透增強(qiáng)劑選自由式(VI)的4-氨基苯甲酸、2-(4-氨基苯基)乙酸、3-(4-氨基苯基)丙酸、或4-(4-氨基苯基)丁酸衍生物及其鹽、類似物或生物電子等排體組成的組:

      其中:(a)Y是選自由H,F(xiàn),2-OH,2,3-苯基,4-苯基,3,4-苯基,4-OCH3,4-F,2-Cl,2,4-(OH)2,3-CF3,3-Cl,2-CH3,2,6-(OH)2,3-N(CH3),3,4-OCH2O,2,6-diCH3,2-COOH,2-NO2,2-OCH3,3-NO2,2-OCF3,4-CH3和4-i-Bu組成的組;(b)n是0,1,2,3,4,或乙烯基;(c)m是0,1或2,乙烯基團(tuán),CHMe基團(tuán),CHEt基團(tuán);(CH 2)2O基團(tuán),(CH 2)2C=O基團(tuán),或(CH2OH)2基團(tuán);(d)X為C=O,SO2,或CH2;并且(e)Z為苯基,環(huán)己基或環(huán)庚基;和(4)滲透增強(qiáng)劑選自式(VII)的化合物:

      其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,10或11,及其鹽、類似物或生物電子等排體,其中優(yōu)選的滲透增強(qiáng)劑n為7、8或9,包括N-[8-(2-羥基苯甲?;?氨基]辛酸鈉。其它滲透增強(qiáng)劑已經(jīng)被描述并且在本領(lǐng)域中是公知的。

      根據(jù)本發(fā)明的組合物,所述滲透增強(qiáng)劑可以是其非離子化形式是滲透增強(qiáng)劑的化合物的鹽。在另一個(gè)替代方案中,滲透增強(qiáng)劑可以是同時(shí)具有至少一個(gè)疏水基團(tuán)和至少一個(gè)親水性基團(tuán)的化合物。所述至少一個(gè)疏水性基團(tuán)可以選自由羧酸基、羧酸酯基、酰胺基、氨基和羰基組成的組。

      當(dāng)所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體,藥學(xué)上可接受的載體可以選自由酸化劑、氣溶膠推進(jìn)劑、空氣置換劑(air displacement)、醇變性劑、堿化劑、消泡劑、抗微生物防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、涂層劑、著色劑、配位劑、干燥劑、乳化劑和/或增溶劑、過(guò)濾助劑、香精或香料、助流劑和/或防結(jié)塊劑、保濕劑、增塑劑、聚合物、溶劑、吸附劑、二氧化碳吸附劑、硬化劑、懸浮劑和/或粘度增加劑、甜味劑、片劑粘合劑、片劑和/或膠囊稀釋劑、片劑崩解劑,等滲劑、調(diào)味和/或增甜劑、油性媒介物,固體載體媒介物、無(wú)菌載體、防水劑,以及潤(rùn)濕和/或增溶劑。

      本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療下泌尿道上皮功能障礙(LUDE)或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征的方法,包括口服給藥的步驟:(1)藥學(xué)上有效量的戊聚糖多硫酸鈉;和(2)給與需要治療LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征的病人一定量的滲透增強(qiáng)劑用以改善戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度,從而治療LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征。

      在上述方法中,一個(gè)替代方案是,戊聚糖多硫酸鈉和滲透增強(qiáng)劑是通過(guò)如上所述的藥物組合物給藥。在另一個(gè)替代方案是,戊聚糖多硫酸鈉和滲透增強(qiáng)劑分別給藥。在上述替代方案中,無(wú)論戊聚糖多硫酸鈉還是滲透增強(qiáng)劑或二者同時(shí)給藥時(shí),都可與填充劑、賦形劑或載體中的至少一種一起給藥。

      通常情況下,所述用所述方法治療的與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征是間質(zhì)性膀胱炎。

      在另一種替代方案中,戊聚糖多硫酸,包括戊聚糖多硫酸鈉,并且在一些應(yīng)用中,戊聚糖多硫酸鉀和戊聚糖多硫酸鈣,可被用于治療其它的疾病和病癥,包括但不限于:HIV感染,前列腺癌癥,骨關(guān)節(jié)炎,朊病毒病,包括變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病,炎性心肌損傷,骨壞死,椎間盤變性,阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性,和動(dòng)脈粥樣硬化。在這些疾病和病癥的治療中,戊聚糖多硫酸鈉,或者,在某些情況下戊聚糖多硫酸鉀或戊聚糖多硫酸鈣,與滲透增強(qiáng)劑可以以藥物組合物給藥。在另一替代方案中,在這些疾病和病癥的治療中,戊聚糖多硫酸鈉,或者,在某些情況下戊聚糖多硫酸鉀或戊聚糖多硫酸鈣,與滲透增強(qiáng)劑可以分別給藥。在這種替代方案中,無(wú)論戊聚糖多硫酸鈉(或者,在某些情況下戊聚糖多硫酸鉀或戊聚糖多硫酸鈣)還是滲透增強(qiáng)劑或二者同時(shí)給藥時(shí),都可與填充劑、賦形劑或載體中的至少一種一起給藥。

      ()根據(jù)本發(fā)明適用于本發(fā)明方法的藥物組合物如上所述。

      然而,本發(fā)明的另一個(gè)方面是,一種治療與炎癥相關(guān)的疾病或病癥的方法,包括以下給藥步驟:

      (1)治療有效量的戊聚糖多硫酸鹽;和

      (2)足夠量的滲透增強(qiáng)劑,以提高戊聚糖多硫酸鹽的生物利用度。

      通常情況下,與炎癥有關(guān)的疾病或病癥選自由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥或哮喘組成的組。優(yōu)選地,與炎癥有關(guān)的疾病或病癥選自由骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組成的組。這些方法中,受試者可以是人類受試者或可以是選自由狗、貓、馬、驢、牛、豬、山羊和綿羊組成的組的社會(huì)性或經(jīng)濟(jì)性重要的動(dòng)物。通常情況下,戊聚糖多硫酸鹽選自由戊聚糖多硫酸鈉、戊聚糖多硫酸鈣、戊聚糖多硫酸鉀組成的組。優(yōu)選的是,戊聚糖多硫酸鹽是戊聚糖多硫酸鈉。通常情況下,戊聚糖多硫酸鹽在藥物組合物中給藥,其中所述藥物組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或填充劑。在一種替代方案中,藥物組合物包含滲透促進(jìn)劑。

      所述方法可以進(jìn)一步包括施用治療有效量的至少一種治療炎癥有效的另外的藥劑。在一種替代方案中,當(dāng)所述方法進(jìn)一步包括施用至少一種另外的藥劑時(shí),所述滲透增強(qiáng)劑可以有效地增加所施用的至少一種另外的藥劑的生物利用度。該戊聚糖多硫酸鹽和至少一種另外的藥劑的各種組合可以被包含在一種或多種藥物組合物中。所述至少一種另外的藥劑可以選自由以下組成的組:

      (1)選自由鮭降鈣素、鰻降鈣素和人降鈣素的組成的組的降鈣素;

      (2)選自包括(Asu1,7)鰻降鈣素、降鈣素的變體、包括降鈣素的17-21氨基酸殘基的降鈣素的片段、以及缺失1-9氨基酸殘基的降鈣素的截短衍生物的降鈣素衍生物;

      (3)選自由唑來(lái)膦酸、依替膦酸鹽、氯膦酸鹽、替魯膦酸鹽、帕米膦酸鹽、奈立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、伊班膦酸鹽、米諾膦酸鹽、伊卡膦酸鹽和利塞膦酸鹽組成的組的雙膦酸鹽;

      (4)雷奈酸鍶;

      (5)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7),和其包括一個(gè)或更多個(gè)保守氨基酸取代的同源物;

      (6)選擇性iNOS(誘導(dǎo)型一氧化氮合酶)抑制劑,包括cindunistat;鹽酸氨基胍;2-氨基-5,6-二氫-6-甲基-4H-1,3-噻嗪鹽酸鹽;AR-C 102222(5-[(4′-氨基-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基)羰基]-2-吡啶甲腈鹽酸鹽);BYK 191023二鹽酸鹽(2-[2-(4-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽);(S)-乙基異硫脲氫溴酸鹽;2-氨基哌啶鹽酸鹽;(S)-異丙基異硫脲氫溴酸鹽;(S)-甲基異硫脲硫酸鹽;N6-(1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸鹽酸鹽;N5-(1-亞氨基乙基)-L-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽;和N-[[3-(氨基甲基)苯基]甲基]-乙脒二鹽酸鹽);

      (7)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑,其中所述基質(zhì)金屬蛋白酶選自由以下組成的組:聚集蛋白聚糖,MMP-1,MMP-13,MMP-3,組織蛋白酶K,或者在組織破壞的分解代謝過(guò)程參與的另一種蛋白酶,包括巴馬司他,馬立馬司他,伊洛馬司他,普啉司他,西馬司他,MMI-166(N-α-[4-(2-苯基-2H-四唑-5-基)苯基磺酰基]-D-色氨酸),MMI-270((2R)-N-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)磺?;?吡啶-3-基甲基)氨基]-3-甲基丁酰胺),ABT-770((S)-N-[1-[[4′三氟甲氧基-[1,1′-聯(lián)苯]-4-基]氧基]甲基-2-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺),RS-130830(4-(((3-(4-氯苯氧基)苯基)磺?;?甲基)-N-羥基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺),CAS登記號(hào)239796-97-5(1-芐基-(4-(4-氯苯氧基)苯基)磺酰基)-N-羥基哌啶-4-甲酰胺),索利司他,KB-R-7785,GI-129471,rebimastat,坦諾司他,Ro-28-2653,544678-85-5,吡啶二酰胺,868-68-30-3,CAS登記號(hào)582311-81-7,強(qiáng)力霉素,和metastat;

      (8)金屬蛋白酶內(nèi)源性抑制劑,包括TIMP3;

      (9)組織蛋白酶K抑制劑,包括odanacatib;

      (10)COX-2抑制劑,例如羅非考昔,伐地考昔,塞來(lái)考昔,艾托考昔,羅美昔布,帕瑞考昔,地拉考昔,替拉考昔(tiracoxib),美洛昔康,尼美舒利,(1,1-二甲基庚基)-6a,7,10,10a-四氫-1-羥基-6,6-二甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃羧酸(CT-3),5,5-二甲基-3-(2-丙氧基)-4-甲磺酰基苯基-2(5H)-呋喃酮;卡布洛芬;2-(乙酰氧基)苯甲酸3-[(硝基氧基)甲基]苯基酯(NCX4016),P54(一種姜黃衍生物);2,6-雙(1,1-二甲基乙基)[(E)-(2-乙基-1,1-二氧代異噻唑烷亞基)甲基]苯酚(S-2474),5(R)-硫代磺胺-3(2H)-苯并呋喃酮(SVT-2016)和N-[3-(甲?;?氨基)氧苯氧基-4H苯并吡喃]甲磺酰胺(T-614);或其藥學(xué)上可接受的鹽;

      (11)COX-1/COX-2混合抑制劑如雙氯芬酸;

      (12)TNFα抑制劑如依那西普,阿達(dá)木單抗,或英夫利昔單抗;

      (13)非甾體抗炎藥(NSAID)止痛劑例如:選自由吡羅昔康,替諾昔康和美洛昔康的組成的組中的烯醇酸;選自由托美丁,酮咯酸,米索前列醇,和佐美酸組成的組中的雜芳基乙酸;選自由吲哚美辛,甲芬那酸,舒林酸和依托度酸組成的組中的吲哚或茚乙酸;選自由非那西汀和乙酰氨基酚組成的組中的對(duì)氨基苯酚衍生物;選自由萘普生,氟比洛芬,非諾洛芬,奧沙普秦,卡洛芬,酮洛芬和布洛芬組成的組中的丙酸;選自由尼美舒利組成的組中的磺酰苯胺;選自由甲滅酸,甲氯芬那和氟滅酸組成的組中的芬那酸(fenamate);烷酮;選自由泰松,羥布宗,安替比林,氨基比林和酮保泰松(kebuzone)組成的組中的吡唑啉酮;以及選自由乙酰水楊酸(阿司匹林),水楊酸鹽,雙水楊酯,二氟尼柳,奧沙拉秦,芬多沙(fendosal),柳氮磺吡啶和硫代水楊酸組成的組中的水楊酸;

      (14)選自由抗DKK1抗體和激活素拮抗劑組成的組中的骨形成劑;

      (15)骨抗吸收劑;

      (16)雌激素、部分雌激素激動(dòng)劑、或雌激素-孕激素組合的類固醇激素,其中所述激素選自由潑尼松龍,潑尼松,甲潑尼龍,倍他米松,氫化可的松,可的松,曲安西龍,地塞米松,倍氯米松,布地奈德,脫氧皮質(zhì)酮和氟氫可的松組成的組;

      (17)SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑),選自由巴多昔芬乙酸鹽,歐司哌米芬,雷洛昔芬,阿佐昔芬,屈洛昔芬,他莫昔芬,4-羥基他莫昔芬,4′-碘他莫昔芬,托瑞米芬,(去氨基羥基)-托瑞米芬,氯地芬(chlomiphene),左美洛昔芬,奧美昔芬,苯并二氫吡喃衍生物,香豆素衍生物,碘昔芬,萘福昔定,米潑昔芬磷酸鹽(TAT-59),阿佐昔芬,拉索昔芬,(E)-1-丁胺,4-(4-(2-氯-1,2-二苯基乙烯基)苯氧基)-N,N-二乙基二氫檸檬酸鹽(MDL-103323),阿考比芬,(EM-652),EM-800,氟維司群,N-(正丁基)-11-[3,17β-雌二醇-1,3,5(10)-三烯7α-基]N-甲基十一酰胺(ICI 164,384),己烯雌酚,染料木黃酮,萘福昔定,硝米芬,甲氧炔雌醇(moxesterol),二酚羥基(diphenol hydrochrysene),赤型-MEA,6-羥基-2-萘丙酸,異喹啉-3-硫酸鹽,環(huán)吩嗪,氯烯雌酚醚(chlorotrianisene),乙胺氧三苯醇(ethamoxytriphetol),拉索昔芬,巴多昔芬,染料木素,替勃龍,歐司哌米芬,替米利芬,屈洛昔芬,帕諾米芬,秦哚昔芬,米潑昔芬和faslodex組成的組;

      (18)維生素D或其類似物;

      (19)選自由PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2和PTS893組成的組中的甲狀旁腺激素(PTH)、PTH片段或PTH衍生物;

      (20)選自由2-氯-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-苯丙胺鹽酸鹽和西那卡塞組成的組中的PTH釋放劑;

      (21)含鍶的化合物,為選自由丙二酸鍶,琥珀酸鍶,富馬酸鍶,抗壞血酸鍶,L-和/或D型天冬氨酸鍶,L-和/或D型谷氨酸鍶,丙酮酸鍶,酒石酸鍶,戊二酸鍶,馬來(lái)酸鍶,甲磺酸鍶,苯磺酸鍶,乙酰水楊酸鍶,水楊酸鍶,檸檬酸鍶,阿侖膦酸鍶,利塞膦酸鍶,氯膦酸鍶,依替膦酸鍶及L-蘇糖酸鍶,伊班膦酸鍶,布洛芬酸鍶,氟比洛芬鍶,酮洛芬鍶,佛波醇12,13-二癸酸20-高香草酸鍶,吲哚美辛鍶,卡洛芬酸鍶,甲氧萘丙酸鍶,乙酰氧基苯甲酸鍶,2-亞氨基哌啶鍶,氨甲喋呤鍶,雙水楊酸鍶,柳氮磺胺吡啶鍶組成的組中的有機(jī)鍶鹽;

      (22)葡萄糖;

      (23)選自由多西環(huán)素,硫酸軟骨素,甲氨蝶呤,來(lái)氟米特,二甲基亞硝胺,硫唑嘌呤,羥基環(huán)孢菌素,環(huán)孢霉素,米諾環(huán)素,柳氮磺吡啶(salazopyrine),青霉胺,金硫丁(金鹽),環(huán)磷酰胺,硫唑嘌呤和它們的藥理學(xué)上的活性代謝物的組成的組中的改善病情抗風(fēng)濕化合物(DMARD);

      (24)選自由氨魯米特,睪內(nèi)酯,阿那曲唑,來(lái)曲唑,依西美坦,伏氯唑,福美坦,法倔唑,4-羥基雄烯二酮,1,4,6-雄烷三烯-3,17-二酮和4-雄甾烯-3,6,17三酮組成的組中的芳香酶抑制劑;

      (25)選自由對(duì)乙酰氨基酚,安乃近,安替比林,和二甲氨基吡啶組成的組中的COX-3抑制劑;

      (26)選自由芬太尼,嗎啡,羥考酮,氫可酮,美沙酮,丁丙諾啡,噴他佐辛,布托啡諾,地佐辛,納布啡,哌替啶,去甲哌替啶,氫化嗎啡酮,可待因,左啡諾,曲馬多,內(nèi)啡肽,痛敏肽,內(nèi)嗎啡肽及其活性代謝物組成的組的阿片類藥物;

      (27)特異性結(jié)合IL-1的單克隆抗體或可溶性IL-1受體衍生物的IL-1的抑制劑/拮抗劑;

      (28)白細(xì)胞介素I的轉(zhuǎn)化酶的抑制劑/拮抗劑;

      (29)選自由OPG和單克隆抗體162組成的組中的RANK配體的抑制劑;

      (30)選自下組中的合成代謝生長(zhǎng)因子:(i)由選自從I型膠原,II型膠原,IX型膠原,XI型膠原,骨唾液酸蛋白(BSP),骨粘連蛋白,骨橋蛋白,骨鈣素(也稱為骨GLA蛋白),軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP),軟骨中間層蛋白(CILP)和聚集蛋白聚糖的區(qū)段或片段組成的組中的骨或軟骨基質(zhì)蛋白衍生的合成代謝生長(zhǎng)因子;(ii)人生長(zhǎng)激素(hGH);(iii)胰高血糖素樣肽-2(GLP-2);和(iv)具有或不具有胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1);

      (31)選自由制霉菌素,普伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,西伐他汀以及它們的治療活性的衍生物組成的組中的他汀類藥物;

      (32)選自由波生坦,西他生坦,安貝生坦,阿曲生坦,BQ-123(2-[(3R,6R,9S,12R,15S)-6-(1H-吲哚-3-基甲基)-9-(2-甲基丙基)-2,5,8,11,14-戊氧代-12-丙烷-2-基-1,4,7,10,13-戊氮雜二環(huán)[13.3.0]十八烷-3-基]乙酸),zibotentan,美西特田,tenosentan,BQ-788(N-[(順式-2,6-二甲基-1-哌啶基)羰基]-4-甲基-L-亮氨酰-1-(甲氧基羰基)-D-色氨酰基-D-正亮氨酸鈉鹽)和A192621((2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1-[2-(2,6-二乙基苯胺基)-2-氧代乙基]-2-(4-丙氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸)組成的組中的內(nèi)皮素-1拮抗劑/抑制劑;

      (33)選自由R-2-氨基-5-膦酰基戊酸酯,2-氨基-7-膦?;?,3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙基-2-烯基-1-膦酸,塞福太,金剛烷胺,阿托西汀,拉尼西明,右啡烷,地佐環(huán)平,加環(huán)利定,美金剛,硝基美金剛,奈拉美生,依利羅地,WMS-259((2S,4S)-2-[(4S)-2,2二苯基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-4-氟哌啶)瑞馬西胺,delucemine,阿替加奈,rapastinel,NRX-1074 1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸和5,7-二氯犬尿酸組成的組中的NMDA受體拮抗劑;

      (34)選自由包括olcegepant,替卡格泮,ubrogepant及特異性地結(jié)合至降鈣素基因相關(guān)肽-α的抗體或其片段組成的組中的降鈣素基因相關(guān)肽-α拮抗劑;

      (35)硫酸軟骨素;

      (36)硫酸角質(zhì)素;

      (37)選自由荷包牡丹,番木鱉堿和羥基馬桑毒素組成的組中的甘氨酸拮抗劑;

      (38)選自由AMG 517(N-(4-((6-(4-三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺,SB-705498((R)-1-(2-溴苯基)-3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲),GRC 6211,AZD1386和NGD 8243組成的組中的香草素受體拮抗劑;

      (39)選自由六甲銨,美加明,咪噻吩,阿曲庫(kù)銨,多沙氯銨,米庫(kù)氯銨,泮庫(kù)溴銨,維庫(kù)溴銨和18-甲氧基狗牙花堿組成的組中的N-乙酰膽堿受體拮抗劑;

      (40)選自由RPR-100893((2S)-1-[(3aS,4S,7aS)-4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-7,7-二苯基-1,3,3a,5,6,7a-六氫異吲哚-2-基]-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮),CP-99994((2S,3S)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-3-哌啶胺二鹽酸鹽),L-733060((2S,3S)-3-{[3,5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-2-苯基哌啶),阿瑞吡坦,福沙吡坦,沃佛匹坦,拉奈匹坦和TAK-637(R)-7-(3,5-二(三氟甲基)芐基)-9-甲基-5-(對(duì)甲苯基)-8,9,10,11-四氫7H-[1,4]二氮雜環(huán)辛并[2,1-g][1,7]萘啶-6,13-二酮)組成的組中的神經(jīng)激肽拮抗劑;

      (41)選自由苯哌利多,溴哌利多,氟哌利多,氟哌啶醇,莫哌隆,匹泮哌隆,替米哌隆,氟司必林,五氟利多,匹莫齊特,乙酰丙嗪,氯丙嗪,氰美馬嗪,地西拉嗪,氟奮乃靜,左美丙嗪,美索達(dá)嗪,培拉嗪,哌氰嗪,奮乃靜,哌泊噻嗪,丙氯拉嗪,丙嗪,異丙嗪,丙硫噴地,硫丙硫利達(dá)嗪,三氟拉嗪,三氟丙嗪,泰爾登,氯哌噻噸,氟哌噻噸,替沃噻噸,氯哌噻噸,氯噻平,多慮平,丙硫噴地,丙咪嗪,氯丙咪嗪,茚酮,莫沙帕明,舒必利,舒托必利,維拉必利,阿米舒必利,阿莫沙平,阿立哌唑,阿塞那平,氯氮平,布南色林,伊潘立酮,魯拉西酮,美哌隆,尼莫納地,奧氮平,帕潘立酮,哌羅匹隆,喹硫平,瑞莫必利,利培酮,舍吲哚,曲米帕明,齊拉西酮和佐替平組成的組中的神經(jīng)安定劑;

      (42)選自由AC-55541(N-[[1-(3-溴-苯基)-乙-(E)-亞基-肼基羰基]-(4-氧代-3,4-二氫-酞嗪-1-基)-甲基]-苯甲酰胺)和AC-264613(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酸[1-(3-溴-苯基)-(E/Z)-亞乙基]酰肼組成的組中的PAR2受體拮抗劑;及

      (43)硫酸化環(huán)糊精。

      適當(dāng)?shù)臐B透增強(qiáng)劑如上所述。

      然而,本發(fā)明的另一個(gè)方面是配制用于治療或預(yù)防與炎癥相關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物,包括:

      (1)治療有效量的戊聚糖多硫酸鹽;

      (2)一定量的滲透增強(qiáng)劑用以改善戊聚糖多硫酸鹽的生物利用度;和

      (3)任選地,藥學(xué)上可接受的載體。

      與炎癥有關(guān)的疾病或癥狀如上所述。適當(dāng)?shù)臐B透增強(qiáng)劑如上所述。在一種替代方案中,所述藥物組合物還進(jìn)一步包含可有效治療炎癥的至少一種另外的藥劑。適當(dāng)?shù)牧硗獾乃巹┤缟纤觥?/p>

      發(fā)明詳述

      本發(fā)明的一個(gè)方面是一種藥物組合物,包括:

      (1)治療有效量的戊聚糖多硫酸鹽;

      (2)一定量的滲透增強(qiáng)劑用以改善戊聚糖多硫酸鹽的生物利用度;和

      (3)任選地,至少一種填充劑、賦形劑或載體。

      戊聚糖多硫酸鹽(PPS)是一種半合成的、包括多電荷陰離子多糖的混合物的多硫酸化寡糖。PPS是從木本植物如山毛櫸樹(shù)中通過(guò)多糖如木聚糖的化學(xué)硫酸化制備而獲得的。所得到的產(chǎn)物在多分散聚合分子的混合物中通常以每糖殘基約1.5-1.9共價(jià)結(jié)合的硫酸基團(tuán)的形式含有約15-17%的硫,估計(jì)具有約4000至約10,000道爾頓的分子量。PPS由硫酸化的、約12至30 1-4共軛β-D-吡喃木糖單位(Mr=~4000-~10000)的線性多糖組成,它在約每十個(gè)單位具有一個(gè)D-葡糖酸。PPS也可以從微生物得到。

      Ellinghuysen等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2011/0212914,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了穩(wěn)定的戊聚糖多硫酸制劑,包括那些無(wú)需經(jīng)過(guò)冷凍而在pH約4至8或pH約7至8的溶液穩(wěn)定的制劑。在另一替代方案中,所述制劑在經(jīng)過(guò)終端滅菌后無(wú)需經(jīng)過(guò)冷凍而穩(wěn)定。所述制劑可以包括濃度約25毫克/毫升至大約500毫克/毫升,優(yōu)選約100mg/mL至約250毫克/毫升的戊聚糖多硫酸鹽。所述制劑可通過(guò)伴有或不伴有快速冷卻液的濕法加熱、環(huán)氧乙烷、或輻射進(jìn)行終端滅菌。制劑可以包括附加成分,例如一種或多種緩沖劑,例如亞硫酸氫鈉,檸檬酸鈉,或檸檬酸;一種或多種螯合劑,例如EDTA;一種或多種防腐劑;一種或多種抗微生物劑,例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯;一種或多種抗氧化劑;或其他適當(dāng)?shù)馁x形劑。戊聚糖多硫酸制劑還可以包括氨基糖和透明質(zhì)酸。

      因?yàn)槲炀厶嵌嗔蛩崾蔷坳庪x子,因此需要一個(gè)抗衡離子。如下所述,通常,當(dāng)戊聚糖多硫酸用于治療下泌尿道疾病或病癥例如間質(zhì)性膀胱炎時(shí),所述抗衡離子是鈉,形成戊聚糖多硫酸鈉。然而,在其他治療性應(yīng)用中,特別是所述治療性應(yīng)用不涉及影響下泌尿道的疾病或病癥時(shí),其他抗衡離子,如鉀或鈣,可以替代地使用,從而形成戊聚糖多硫酸鉀或形成戊聚糖多硫酸鈣。因此,戊聚糖多硫酸鹽通常選自由戊聚糖多硫酸鈉,戊聚糖多硫酸鉀和戊聚糖多硫酸鈣組成的組。

      在描述戊聚糖多硫酸鈉(或者,可替代地,其它鹽如下所述如戊聚糖多硫酸鉀或戊聚糖多硫酸鈣)的劑量時(shí),區(qū)分它的給藥劑量與實(shí)際吸收的治療有效量是很重要的。當(dāng)指的是單位劑量的組合物中的戊聚糖多硫酸鈉(或其它鹽)的量時(shí),其指所施用的劑量,而不是被受試體實(shí)際吸收的治療有效量;實(shí)際吸收的治療有效量是特別描述的。

      通常情況下,藥物組合物中初始存在于該組合物的戊聚糖多硫酸鈉的量是每單位劑量約50mg至約300mg。優(yōu)選地,藥物組合物中初始存在于該組合物的戊聚糖多硫酸鈉的量是每單位劑量約100mg至約200mg。

      通常情況下,不使用根據(jù)本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑的情況下,戊聚糖多硫酸鈉實(shí)際吸收的治療有效量是組合物中每單位劑量約2.5mg至約5.0mg(通過(guò)給予兩個(gè)唯一可用的強(qiáng)度100mg的膠囊共200mg)。優(yōu)選地,使用根據(jù)本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑的情況下,戊聚糖多硫酸鈉實(shí)際吸收的治療有效量是組合物中每單位劑量約2.5mg至約20mg。更優(yōu)選地,使用根據(jù)本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑的情況下,戊聚糖多硫酸鈉實(shí)際吸收的治療有效量是組合物中每單位劑量約10mg至約15mg。

      通常情況下,滲透增強(qiáng)劑的量是每單位劑量組合物約50mg至約800mg。優(yōu)選地,滲透增強(qiáng)劑的量是每單位劑量組合物約100mg至約500mg。更優(yōu)選地,滲透增強(qiáng)劑的量是每單位劑量組合物約150mg至約400mg。

      通常情況下,按重量計(jì),滲透增強(qiáng)劑與戊聚糖多硫酸鈉的比例是約0.167:1至約8:1。優(yōu)選地,按重量計(jì),滲透增強(qiáng)劑與戊聚糖多硫酸鈉的比例是約0.50:1至約3:1。更優(yōu)選地,按重量計(jì),滲透增強(qiáng)劑與戊聚糖多硫酸鈉的比例是約0.75:1至約2:1。

      通常情況下,所述滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度至至少5%。優(yōu)選地,所述滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度至至少10%。更優(yōu)選地,所述滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度至至少20%。更優(yōu)選地,所述滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度至至少30%。

      適當(dāng)?shù)臐B透增強(qiáng)劑以及使用的藥學(xué)上可接受的載體,如下所述。

      適用于根據(jù)本發(fā)明所述方法的滲透增強(qiáng)劑可以包括,但不限于下面(1)-(10)描述的促進(jìn)劑。以下描述的附加的滲透增強(qiáng)劑可以用于根據(jù)本發(fā)明所述的方法中。

      一組滲透增強(qiáng)劑為:(1)式(II)的N-苯甲?;?α-氨基酸及其鹽、類似物或生物電子等排體:

      其中,所述α-氨基酸選自由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸、精氨酸和絲氨酸組成的組,其中X選自由C(O)和SO2組成的組,并且其中Y選自由苯基和環(huán)己基組成的組。

      另一組滲透增強(qiáng)劑為:(2)式(Ⅲ)衍生的亮氨酸及其鹽、類似物或生物電子等排體:

      其中R選自由環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基、3-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、2-羧基環(huán)己基、苯甲?;?、3-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基和(CH2)2環(huán)己基組成的組。

      另一組滲透增強(qiáng)劑為:(3)式(IV)N-環(huán)己基甲?;被峒捌潲}、類似物或生物電子等排體:

      其中R選自由CH2Ph、(CH2)3NHC(NH)NH2、異丁基、仲丁基、(CH2)4NH,CH2(4-C6H4OH)、(CH2)3NHC(O)NH2、CH2(咪唑)和苯基組成的組。

      另一組滲透增強(qiáng)劑為:(4)式(V)衍生的苯甘氨酸及其鹽、類似物或生物電子等排體:

      其中R選自由環(huán)己基,環(huán)戊基,環(huán)庚基,甲基環(huán)己基,(CH2)2環(huán)己基,苯基和2-羥基苯基組成的組。

      另一組滲透增強(qiáng)劑為:(5)式(VI)4-氨基苯甲酸、2-(4-氨基苯基)乙酸、3-(4-氨基苯基)丙酸或4-(4-氨基苯基)丁酸的衍生物及其鹽、類似物或生物電子等排體:

      其中:(a)Y是選自由H,F(xiàn),2-OH,2,3-苯基,4-苯基,3,4-苯基,4-OCH3,4-F,2-Cl,2-F,2,4-(OH)2,3-CF3,3-Cl,2-CH3,2,6-(OH)2,3-N(CH3),3,4-OCH2O,2,6-diCH3,2-COOH,2-NO2,2-OCH3,3-NO2,2-OCF3,4-CH3和4-i-Bu組成的組;(b)n是0,1,2,3,4,或乙烯基;(c)m是0,1或2,乙烯基團(tuán),CHMe基團(tuán),CHEt基團(tuán);(CH 2)2O基團(tuán),(CH 2)2C=O基團(tuán),或(CH2OH)2基團(tuán);(d)X為C=O,SO2,或CH2;并且(e)Z為苯基,環(huán)己基或環(huán)庚基。

      另一組滲透增強(qiáng)劑為:(6)式(VII)化合物:

      其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,10或11,及其鹽、類似物或生物電子等排體。優(yōu)選地,其中所述滲透增強(qiáng)劑選自由式(VII)化合物及其鹽組成的組,其中n為7,8,或9。

      一種特別優(yōu)選的滲透促進(jìn)劑是N-[8-(2-羥基苯甲?;?氨基]辛酸鈉,也稱為salcaprozate sodium或SNAC(S.A.Mousa等,“健康人受試者口服肝素固體劑型的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)”,J.Clin.Pharmacol.47:1508-1520(2007),通過(guò)引用并入本文)。這是式(VI)的化合物中n等于7的鈉鹽。

      其它滲透增強(qiáng)劑為本領(lǐng)域中公知的。Leone-Bay等的美國(guó)第8410309號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了苯氧基羧酸化合物作為滲透增強(qiáng)劑,特別是式(VIII)的苯氧基羧酸化合物:

      其中:(i)R1,R2,R3和R4各自獨(dú)立地為氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,C2-C4鏈烯基,C1-C4烷氧基,-C(O)R8,-NO2,-NR9R10,或-N+R9R10R11(R12)-;(ii)R5是氫,羥基,-NO2,鹵素,三氟甲基,-NR14R15,-N+R14R15R16(R13)-,酰胺,C1-C12烷氧基,C1-C12烷基,C2-C12烯基,氨基甲酸酯,碳酸酯,脲,或-C(O)R18;(iii)R5任選地被鹵素,羥基,巰基或羧基取代;(iv)R5任選被插入O,N,S或-C(O)-;(v)R6為C1-C12亞烷基,C2-C12亞烯基,或亞芳基;(vi)C6任選地被C1-C4烷基,C2-C4烯基,C1-C4烷氧基,羥基,巰基,鹵素,氨基,或-CO2R8取代;(vii)R6任選被插入O或N;(viii)R7是結(jié)合鍵或亞芳基;(ix)R7任選取代有羥基,鹵素,-C(O)CH3,-NR10R11,或-N+R10R11R12(R13)-;(x)R8為氫,C1-C4烷基,C2-C4烯基,或氨基;(xi)R9,R10,R11和R12各自獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基;(xii)R13是鹵化物,氫氧化物,硫酸鹽,四氟硼酸鹽,或磷酸鹽;(xiv)R14,R15,和R16各自獨(dú)立地是氫,C1-C10烷基,羧基取代的C1-C10烷基,C2-C12烯基,羧基取代的C2-C12烯基,或C(O)R17;(xv)R17為羥基,C1-C10烷基,或C2-C12烯基;(xvi)R18為氫,C1-C6烷基,羥基,-NR14R15,或-N+R14R15R16(R13)-;并且滿足如下條件:(a)當(dāng)R1,R2,R3,R4和R5是氫和R7是結(jié)合鍵時(shí),R6不是C1-C6,C9或C10烷基;(b)當(dāng)R1,R2,R3和R4是氫,R5是羥基,且R7是結(jié)合鍵時(shí),R6不是C1-C3烷基;(c)當(dāng)R1,R2,R3和R4中的至少一個(gè)不是氫,R5為羥基,且R7是結(jié)合鍵時(shí),R6不是C1-C4烷基;(d)當(dāng)R1,R2和R3是氫,R4是-OCH3,R5是C(O)CH3,且R6是結(jié)合鍵時(shí),R7不是C3烷基;以及(e)當(dāng)R1,R2,R4,和R5是氫,R 3為羥基,且R7是結(jié)合鍵時(shí),R6不是甲基。

      Tang等的美國(guó)第8383852號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物作為滲透增強(qiáng)劑,具體是式(IX)的化合物:

      其中:m是1,2,3,4,5,或6;n為0,1,2,3,或4,q和x獨(dú)立選自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10;R可以相同或不同,選自氫,鹵素,取代或未取代的烷基,取代或未取代的烷氧基,取代或未取代的烯氧基,取代或未取代的炔氧基和取代或未取代的芳氧基;并且R1,R2,R3,R4和R5獨(dú)立地選自氫,鹵素,取代或未取代的烷基,取代或未取代的烯基,取代或未取代的炔基,取代或未取代的烷氧基,取代或未取代的芳氧基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的雜芳基,取代或未取代的環(huán)烷基和取代的或未取代的雜環(huán)基。

      Gomez-Orellana等的美國(guó)第8273794號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(X)具有芳香核的化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(i)R1為-(CH2)m-R8,其中m是0或1;(ii)R2,R3,R4,R5和R6各自獨(dú)立地選自氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,C2-C4烯基,C2-C4炔基,C1-C4烷氧基,和氰基;(iii)R7選自C1-C10烷基,C2-C10烯基和C2-C10炔基;(iv)R8選自環(huán)戊基,環(huán)己基和苯基,其中當(dāng)R8是苯基時(shí),m是1;并且(v)R8任選地被C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,羥基,或它們的組合取代。

      Bay等的美國(guó)第8207227號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了二鈉鹽,一水合物,和乙醇溶劑化物作為滲透增強(qiáng)劑。具體地講,所述滲透增強(qiáng)劑是:(1)式(XI)的二鈉鹽;(2)式(XI)的二鈉鹽的一水合物;以及(3)式(XI)的二鈉鹽的醇溶劑化物,其中,所述醇是甲醇,乙醇,丙醇,丙二醇,或其它單羥基或二羥基醇:

      其中:(i)R1,R2,R3和R4各自獨(dú)立地為氫,羥基,-NR6R7,鹵素,C1-C4烷基,或C1-C4烷氧基;(ii)R5是取代或未取代的C2-C16亞烷基,取代或未取代的C1-C12烷基(亞芳基),或取代的或未取代的芳基(C1-C12亞烷基);(iii)R6和R7各自獨(dú)立地為氫,氧,或C1-C4烷基。優(yōu)選地,式(XI)的化合物包括N-(5-氯水楊?;?-8-氨基辛酸(5-CNAC),N-(10-[2-羥基苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD),N-(8-[2-羥基苯甲?;鵠氨基)辛酸(SNAC),8-(N-2-羥基-4-甲氧基苯甲?;?氨基辛酸,和N-(9-(2-羥基苯甲?;?氨基壬酸。

      Lee等的美國(guó)第8110547號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了一些滲透增強(qiáng)劑,包括但不限于,8-(N-2-羥基-4-甲氧基苯甲?;?-氨基辛酸(“4-MOAC”),N-(8-[2-羥基苯甲酰基]氨基)辛酸(“NAC”),N-(8-[2-羥基苯甲酰基]氨基)癸酸(“NAD”),N-(8-[2-羥基-5-氯苯甲?;鵠-氨基)辛酸(“5-CNAC”),以及4-[(2-羥基-4-氯苯甲?;?氨基]丁酸酯(“4-CNAB”)。

      Dhoot等的美國(guó)第8,026,392號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了N-(5-氯水楊?;?-8-氨基辛酸二鈉鹽作為滲透增強(qiáng)劑。

      Boyd等的美國(guó)第7,977,506號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XII)的化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(i)R1,R2,R3,R4和R5各自獨(dú)立地選自氫,鹵素,羥基,-OCH3,C1-C4烷基,氨基,甲氨基,二甲氨基,或硝基;(ii)m是0,1,2,3,或4;(iii)R6是鄰,間,或?qū)ξ挥?O-R7-COOH取代的苯基;(iv)R6任選被選自氫,鹵素,羥基,-OCH3,C1-C4烷基,氨基,甲氨基,二甲氨基,或硝基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代;以及(iv)R7是C1-C12烷基。

      Jungheim等的美國(guó)第7,947,841號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XIII)的化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(i)R1和R2各自獨(dú)立為氫,羥基,氰基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,CF3,鹵素,或NR4R4′;(ii)R3是H或C1-C6烷基;(iii)X為任選被C1-C4烷基取代的五元芳香雜環(huán);其中所述雜環(huán)包含至少兩個(gè)或三個(gè)選自N,S和O的雜原子,且其中至少一個(gè)雜原子為N;(iv)Y是S,CR5=N或N=CR5;(v)n為2,3,4,5,6或7;(vi)R4是H,COR6,SO2R7,或C1-C6烷基;(vii)R4′是H或C1-C6烷基;(viii)R5是H或以X形成結(jié)合鍵;(ix)R6是H或C1-C6烷基;和(x)R7是H或C1-C6烷基。

      Khan等的美國(guó)第7,939,494號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XIV)的化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      Bhandarkar等的美國(guó)第7,893,297號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了4-[(4-氯-2-羥基苯甲酰基)氨基]丁酸鈉作為滲透增強(qiáng)劑。

      Gschneidner等的美國(guó)第7,744,910號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XV)的化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      Milstein等的美國(guó)第7,727,558號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XVa)的化合物作為聚合滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(i)R16是R3-R4;(ii)R3是-NHC(O)NH-,-C(O)NH-,-NHC(O)-,-OOC-,-COO-,-NHC(O)O-,-OC(O)NH-,-CH2NH-,-NHCH2-,-CH2NHC(O)O-,-OC(O)NHCH2-,-CH2NHCOCH2O-,-OCH2C(O)NHCH2-,-NHC(O)CH2O-,-OCH2C(O)NH-,-NH-,-O-,或碳-碳鍵;R4是式(XVIa(1))化合物:

      R5,R6,R7,R8和R9各自獨(dú)立地為與R3的結(jié)合鍵或氫,氯,溴,氟,羥基,甲基,甲氧基,或-(CH2)mCH3;R10為與R3的結(jié)合鍵,羧基,或-C(O)NHR11R12;R11是具有1至11個(gè)碳原子鏈長(zhǎng)的取代或未取代的、直鏈或支鏈亞烷基或-R13R14-;R12為與R3的結(jié)合鍵,羧基,氨基,羥基,-C(O)-R15,-COO-R15,-NHR15,-或-OR15,氯或溴;R13是取代或未取代的亞苯基;R14是具有1至5個(gè)碳原子鏈長(zhǎng)的取代的或未取代的、直鏈或支鏈亞烷基;R15為與R3的結(jié)合鍵;m是1,2,3,或4;R17是羥基或甲氧基;R23為氫或甲基;并且n是從3到200的整數(shù)。

      Herr等的美國(guó)第7,662,771號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XVI)的化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(i)R1和R2各自獨(dú)立為氫,羥基,氰基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,CF3,鹵素,或NR4R4′;(ⅱ)R3是H或C1-C6烷基;(ⅲ)R4是H,COR5,SO2R6,或C1-C6烷基;(ⅳ)R4′是H或C1-C6烷基;(ⅴ)R5為H或C1-C6烷基;(ⅵ)R6是H或C1-C6烷基;(ⅶ)X為任選被C1-C4烷基取代的五元芳香雜環(huán),其中所述雜環(huán)包含至少兩個(gè)或三個(gè)選自N、S和O的雜原子,且其中至少一個(gè)雜原子為N,其中所述雜環(huán)包含至少兩個(gè)或選自N,S和O中選擇三個(gè)雜,其中至少一個(gè)雜原子是N,并且其中所述雜環(huán)不是1,3,4-惡二唑;并且(ⅸ)n為2,3,4,5,6或7。

      Sarubbi等的美國(guó)第7,553,872號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XVII)的化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      ()()()()()()()()Gschneidner等的美國(guó)第7,495,030號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了(5-(2-羥基-4-氯苯甲?;?氨基戊酸作為滲透增強(qiáng)劑。

      Moye-Sherman等的美國(guó)第7,390,834號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XVIII)的氰基苯氧基羧酸化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(i)R1,R2,R3,R4和R5各自獨(dú)立地是氫,氰基,羥基,-OCH3或鹵素,其中R1,R2,R3,R4和R5中的至少一個(gè)是氰基;(ⅱ)R6是C1-C12直鏈或支鏈的亞烷基,亞烯基,亞芳基,烷基(亞芳基),或芳基(亞烷基);其條件是其中R1為氰基,R4為氫或氰基,并且R2、R3和R5不是亞甲基。

      Weidner等的美國(guó)第7,351,741號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XIX)的化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      Gschneidner等的美國(guó)第7,297,794號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)苯氧氨基化合物作為滲透增強(qiáng)劑,包括4-(8-(2-羥基苯氧基)辛基)嗎啉,8-(2-羥基苯氧基)辛二醇胺,7-(4-2-羥基苯氧基)庚基嗎啉,4-(6-(4-羥基苯氧基)己基)嗎啉,4-(6-(2-羥基苯氧基)己基)嗎啉,8-(4-羥基苯氧基)辛胺,6-(2-乙?;窖趸?-1-二甲氨基己烷,7-(2-羥基苯氧基)庚基-2-異丙基咪唑,6-(2-羥基苯氧基)己基-2-甲基咪唑和5-氯-4-甲基-2-(8-嗎啉-4-辛氧基)苯乙酮。

      Leone-Bay等的美國(guó)第7,279,597號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XX)的化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      包括與以下取代基結(jié)合的化合物:(1)R1,R2,R3和R4各自是氫,R5是羧基,R6是(CH2)7,R7是結(jié)合鍵,且R8是氫;(2)R1,R2,R3和R4各自是氫,R5是C(O)NH2,R6是((CH2)7,R7是結(jié)合鍵,且R8是氫;(3)R1,R2,R3和R4各自是氫,R5是C(O)CH3,R6是(CH2)7,R7是結(jié)合鍵,且R8是氫;(4)R1,R2,R3和R4各自是氫,R5是C(O)NH2,R6是(CH2),R7是對(duì)苯基,且R8是氫;和(5),R1,R2,R3和R4各自是氫,R5是硝基,R6是(CH2)7,R7是結(jié)合鍵,且R8是氫。

      Milstein等的美國(guó)第7,276,534號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XXI)的碳-取代的二酮哌嗪化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(i)R和R1是具有選自鹵素,氧,硫或氮的官能團(tuán)的C1-C24烷基;(ⅱ)R和R1被任選O,N或S插入;(ⅲ)R和R1任選被C1-C4烷基,C1-C4烯基,或CO2R2或它們的任意組合取代;和(iv)R2是氫,C1-C4烷基,或C1-C4烯基。

      Gschneidner等的美國(guó)第7,186,414號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括式(XXII)化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      Tang的美國(guó)第7,138,546號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括式(XXIII)化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(i)R1,R2,R3和R4各自獨(dú)立為氫,羥基,鹵素,C1-C4烷氧基,C1-C4烷基,C2-C4烯基,C2-C4炔基和芳基;(ⅱ)R1,R2,R3和R4任選地被鹵素,羥基,C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代;(ⅲ)R5是C1-C4烷基;(ⅳ)R6是氫或C1-C4烷基;(ⅴ)R7是氫,C1-C4烷基,或芳基;且R7是任選被鹵素或羥基取代。

      Leone-Bay等的美國(guó)第7,125,910號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括一個(gè)或多個(gè)芳族結(jié)構(gòu)的氨基取代的羧酸作為滲透增強(qiáng)劑;所述芳族結(jié)構(gòu)可以包括苯基,吡嗪基,嘧啶基,色酮基(chromonyl),或其他芳族基團(tuán)。

      Gschneidner等的美國(guó)第7,084,279號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了惡二唑作為滲透增強(qiáng)劑。

      Leone-Bay等的美國(guó)第7,067,119號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括修飾的氨基酸的化合物作為滲透增強(qiáng)劑。所述修飾的氨基酸的化合物可以是肽。優(yōu)選地,所述滲透增強(qiáng)劑具有式(XXIV)的結(jié)構(gòu):

      Gschneidner等的美國(guó)第6,991,798號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括式(XXV)的化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,972,300號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括式(XXVI)的化合物作為滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,960,355號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XXVII)的滲透增強(qiáng)劑:

      2-HO-Ar-CONR8-R7-COOH

      (XXVII)

      其中:(i)Ar為被C1-C5烷基,C2-C4鏈烯基,氟,氯,羥基,-SO2,羧基,或-SO3H中的至少一種取代的苯基或萘基;(ⅱ)R7選自C4-C20烷基,C4-C20烯基,苯基,萘基,(C1-C10烷基)苯基,(C1-C10烯基)苯基,(C1-C10烷基)萘基,(C1-C10烯基)萘基,苯基(C1-C10烷基),苯基(C1-C10烯基),萘基(C1-C10烷基)和苯基(C1-C10鏈烯基)組成的組;(ⅲ)R7任選地被C1-C4烷基,C1-C5烯基,C1-C5烷氧基,羥基,巰基,和-CO2R9或它們的任意組合取代;(ⅳ)R7是任選被O,N,S,或它們的任意組合插入;(ⅴ)R8選自氫,C1-C4烷基,C1-C4烯基,羥基,和C1-C4烷氧基組成的組;(ⅵ)R8任選被C1-C4烷基,C1-C5烯基,C1-C5烷氧基,羥基,巰基,和-CO2R9或它們的任意組合取代;且(vii)R9是氫,C1-C4烷基,或C1-C4烯基,條件是該化合物的酸基的α位置未被氨基取代。

      Tang的美國(guó)第6,846,844號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XXVIII)的滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(ⅰ)R1,R2,R3和R4獨(dú)立地是氫,羥基,鹵素,C1-C4烷氧基,C1-C4烷基,C2-C4烯基,C2-C4炔基,或芳基;(ⅱ)R1,R2,R3和R4任選地被鹵素,羥基,C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代;和(iii)R5是C2-C16支鏈亞烷基,任選地被鹵素取代。

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,699,467號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XXIX)的滲透增強(qiáng)劑:

      Gschneidner等的美國(guó)第6,693,208號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XXX),(XXXI),(XXXII),(XXXIII),(XXXIV),(XXXV),(XXXVI),(XXXVII),(XXXVIII),(XXXIX),(XL)和(XLI)的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,663,887號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XLII)的滲透增強(qiáng)劑:

      Tang等的美國(guó)第6,646,162號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XLIII)的滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(i)Ar為苯基或萘基;(ⅱ)Ar是任選地被C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,C2-C4烯基,C2-C4炔基,芳基,芳氧基,雜環(huán),C5-C7碳環(huán),鹵素,羥基,巰基,CO2R6,NR7R8,或N+R7R8R9Y取代;(iii)(a)R1是C1-C16的亞烷基,C2-C16亞烯基,C2-C16亞炔基,C6-C16亞芳基,(C1-C16烷基)亞芳基,或芳基(C1-C16亞烷基);R2是-NR3R4,-N+R3R4或-N+R3R4R5Y;R3和R4各自獨(dú)立地是氫,氧,羥基,取代的或未取代的C1-C16烷基,取代或未取代的C2-C16烯基,取代或未取代的C2-C16炔基,取代的或未被取代的芳基,取代或未取代的烷基羰基,取代或未取代的芳基羰基,取代或未取代的烷基亞磺?;?,取代或未取代的芳基亞磺酰基,取代或未取代的烷基磺酰基,取代或未取代的芳基磺?;?,取代或未取代的烷氧基羰基,或取代或未取代芳氧基羰基;R5是氫,取代的或未取代的C1-C16烷基,取代或未取代的C2-C16烯基,取代或未取代的C2-C16炔基,取代的或未被取代的芳基,取代或未取代的烷基羰基,取代或未取代的芳基羰基,取代或未取代的烷基亞磺?;?,取代的或未取代的芳基亞磺?;?,取代或未取代的烷基磺酰基,取代或未取代的芳基磺?;?,取代或未取代的烷氧基羰基,或取代或未取代芳氧基羰基;(b)R1,R2和R5如上(a)所述,且R3和R4結(jié)合形成5-,6-或7-元雜環(huán)或芳氧羰基;(b)R1,R2和R5如上(a)所述,且R3和R4結(jié)合形成5-,6-或7-元雜環(huán)或被C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,芳基,芳氧基,氧代,或碳環(huán)取代的5-,6-或7-元雜環(huán);或(c)R2和R5如上(a)所述,R1和R3結(jié)合形成5-,6-或7-元雜環(huán)或被C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,芳基,芳氧基,氧代,或碳環(huán)取代的5-,6-或7-元雜環(huán);(ⅳ)R4是氫,氧,羥基,取代的或未取代的C1-C16烷基,取代或未取代的C2-C16烯基,取代或未取代的C2-C16炔基,取代的或未被取代的芳基,取代或未取代的烷基羰基,取代或未取代的芳基羰基,取代或未取代的烷基亞磺?;?,取代或未取代的芳基亞磺?;〈蛭慈〈耐榛酋;〈蛭慈〈姆蓟酋;?,取代或未取代的烷氧基羰基,或取代或未取代的芳氧基羰基;(ⅴ)R6為氫,C1-C4烷基,被鹵素或羥基取代的C1-C4烷基,C2-C4烯基,或被鹵素或羥基取代的C2-C4烯基;(vi)R7,R8和R9各自獨(dú)立地為氫,氧,C1-C4烷基,被鹵素或羥基取代的C1-C4烷基,C2-C4烯基或被鹵素或羥基取代的C2-C4烯基;和(vii)Y是鹵素,氫氧化物,硫酸鹽,硝酸鹽,磷酸鹽,烷氧基,高氯酸鹽,四氟硼酸鹽,或羧酸鹽。

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,642,411號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XLIV)的滲透增強(qiáng)劑:

      Milstein等的美國(guó)第6,627,228號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了聚合物遞送劑。所述聚合物遞送劑包括經(jīng)由選自-NHC(O)NH-,-C(O)NH-,-NHC(O)-,-OOC-,-COO-,-NHC(O)O-,-OC(O)NH-,-CH2NH-,-NHCH2-,-CH2NHC(O)O-,-OC(O)NH2-,-CH2NHCOCH2O-,-OCH2C(O)NHCH2-,-NHC(O)CH2O-,-OCH2C(O)NH-,-NH-,-O-,和碳-碳鍵組成的組中的連接基團(tuán)綴合到修飾的氨基酸或其衍生物的聚合物,其條件是該聚合物遞送劑不是多肽或聚氨基酸,其中所述修飾的氨基酸是?;蚧腔被?,酰化或磺化氨基酸的酮或醛,及其鹽,或任意前述的聚氨基酸或多肽,并且所述聚合物選自由聚乙烯,聚丙烯酸酯,聚甲基丙烯酸酯,聚(氧乙烯),聚(丙烯),聚丙二醇,聚乙二醇(PEG),PEG-馬來(lái)酸酐共聚物,及其衍生物和它們的組合組成的組。

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,623,731號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(XLV)的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,525,020號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括式(XLVI)的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,428,780號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括式(XLVII)的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,358,504號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了一些滲透增強(qiáng)劑,包括6-N-(3,5-二氯-2-羥基苯甲?;?氨基己酸,8-(2-氨基苯甲酰基氨基)辛酸,8-(2-三氟甲氧基)苯甲酰基氨基辛酸,N-(2-羥基苯甲?;?異哌啶酸,4-[4-(2-氨基苯甲?;被?苯基]丁酰羥肟酸,4-(4-(五氟苯甲?;?氨基苯基)丁酸,4-(4-(3-甲氧基苯甲?;?氨基苯基)丁酸,8-(3-甲氧基苯甲?;?氨基辛酸,4-(4-(苯氧基乙酰基)氨基苯基)丁酸,4-(4-(2-硝基苯磺酰基)氨基苯基)丁酸,8-(2-硝基苯磺酰基)氨基辛酸,6-(4-(水楊酰基)氨基苯基)己酸,8-(2-甲氧基苯甲?;?氨基辛酸,2-[4-水楊?;被交鵠乙基甲基砜,1-水楊?;?2琥珀酰肼,3-(4-(2,5-二甲氧基肉桂?;?氨基苯基)丙酸,4-(4-(2,5-二甲氧基肉桂?;?氨基苯基)丁酸,1-水楊酰基-2-戊二酰肼,琥珀酰基-4-氨基水楊酸,8-(苯氧基乙酰氨基)辛酸,8-(2-吡嗪羰基)氨基辛酸,4-(4-(2-吡嗪羰基)氨基苯基丁酸,6-(4-(N-2-硝基苯甲酰基)氨基苯基)己酸,6-(4-(N-2-氨基苯甲?;?氨基苯基)己酸,4-(4-(2-(3-羰基)吡嗪羰基)氨基苯基)丁酸,4-(2-硝基苯甲?;?氨基苯基琥珀酸,8-(2-(三氟甲氧基)苯甲?;?氨基辛酸,8-(芐基羰基氨基)辛酸,8-(苯基羰基氨基)辛酸,2-[4-(2-甲氧基苯甲?;被?苯基]乙基H2PO4,1-水楊酰基-2-辛二酰肼,4-(4-芐氧羰基氨基苯基)丁酸,4-(4-)2-羥基煙?;?氨基苯基)丁酸,9-水楊?;被伤幔?-(4-苯氧基羰基氨基苯基)丁酸,3-(2-甲氧基苯甲?;被?-1-丙醇,8-(2-羥基煙?;?氨基辛酸,6-(2-甲氧基苯甲?;?氨基煙酸,水楊酰甘氨酸,4-(1-(2-嘧啶基)哌嗪基)丁酸,8-(色酮-3-羰基)氨基辛酸,8-(乙烯基苯甲?;?氨基辛酸,4-(4-(色酮-3-羰基)氨基苯基)丁酸,8-肉桂?;被了幔?-(N-水楊?;被?戊酸,N-(4-水楊?;被?-6-己酸,4′-黃酮酸,11-肉桂?;被煌樗?,4-辛?;被?3-羥基苯甲酸,(3-苯基-2,3-二羥丙?;?-8-氨基辛酸,8-[N-(3-香豆羰基)]氨基辛酸,8-[N-(4-氯芐基)]氨基辛酸,8-[N-(3-氟芐基)]氨基辛酸,8-(N-2,5-二羥基苯甲酰基)氨基辛酸,8-(N-3,5-雙乙酰氧基苯甲?;?氨基辛酸,8-(N-4-羥基苯甲?;?氨基辛酸(二聚體),8-(N-2,4-二羥基苯甲酰基)氨基辛酸,1-(1-(N-2-甲氧基苯胺基)癸二酸,10-(N-2-甲氧基苯胺基)癸二酸,8-(N-苯甲?;?氨基辛酸,2-甲氧基苯基氨基癸酸,8-(N-苯甲?;?氨基辛酸,8-(N-2-羥基-4-甲氧基苯甲?;?氨基辛酸,8-(N-4-氟苯甲?;?氨基辛酸,8-(N-3-溴苯甲?;?氨基辛酸,8-(4-(1,2-二羥乙基)苯甲酰基)氨基辛酸,8-(N-4-溴苯甲?;?氨基辛酸,8-(N-4-碘代苯甲?;?氨基辛酸,4-{4-[N-(2-碘苯甲?;?氨基苯基]}丁酸,4-{4-[N-(1-羥基-2-萘甲酰基)氨基苯基]}丁酸,4-(4-(2,4-二甲氧基苯甲?;?氨基苯基)丁酸,4-(鄰-甲氧基苯甲酰基)氨基苯基乙酸,3-[4-(2,4-二甲氧基苯甲?;?氨基苯基]丙酸,4-{4-[N-(4-碘苯甲酰基)]氨基苯基}丁酸,3-[4-(2,3-二甲氧基苯甲?;?氨基苯基]丙酸,4-{4-[N-2-溴苯甲?;?]氨基苯基}丁酸,4-{4-[N-3-[溴苯甲?;?氨基苯基]}丁酸,8-(N-3,5-二羥基苯甲酰基)氨基辛酸,8-(N-3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲?;?氨基辛酸,8-(N-2,6-二甲氧基苯甲?;?氨基辛酸,4-{4-[N-(4-溴苯甲?;?氨基苯基]丁酸,8-(2-羥基-4-氯苯甲?;?氨基辛酸,8-(N-2,6-二羥基苯甲?;?氨基辛酸,8-(N-2-羥基-6-甲氧基苯甲?;?氨基辛酸,8-(5-氯-鄰-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸,4-(4-(2,3-二甲氧基苯甲?;?氨基苯基)丁酸,4-(4-(5-氯-鄰-甲氧基苯甲?;?氨基苯基)丁酸,4-(4-(4-氯-鄰-甲氧基苯甲?;?氨基苯基)丁酸,8-(4-氯-鄰-甲氧基苯甲?;?氨基辛酸,3-(4-(2,5-二甲氧基苯甲?;?氨基苯基)丙酸,4-{N-[4-(3-碘苯甲?;?氨基苯基]丁酸,7-肉桂?;被?,8-N-(3-碘苯甲?;?氨基辛酸,8-N-(4-甲氧基3-硝基苯甲?;?氨基辛酸,8-N-(2-甲氧基4硝基苯甲?;?氨基辛酸,4-{N-[4-(2-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)氨基苯基]}丁酸,4-(4-(2,5-二甲氧基苯甲?;?氨基苯基)丁酸,8-(N-2-羥基-5-溴苯甲?;?氨基辛酸,3-吲哚丁酸,4-(4-(2,6-二甲氧基苯甲?;?氨基苯基丁酸,4-[4-N-(4-甲氧基-3-硝基苯甲?;?氨基苯基]丁酸,8-(N-2-羥基-5-氯苯甲酰基)氨基辛酸,8-(N-2-羥基-5-碘苯甲酰基)氨基辛酸,8-(3-羥基-2-萘甲?;?氨基辛酸,8-(N-2-羥基-2-硝基苯甲?;?氨基辛酸,8-(N-3-甲基水楊?;?氨基辛酸,8-(N-5-甲基水楊?;?氨基辛酸,4-[N-(2-羥基-4-溴苯甲酰基)氨基苯基]丁酸,8-(N-2,3-二羥基苯甲酰基)氨基辛酸,9-(肉桂?;被?壬酸,4-(4-(2-氯-5-硝基苯甲?;?氨基苯基)丁酸,4-[N-(2-羥基-5-碘苯甲?;?]氨基苯基丁酸,N-2-硝基苯基-N′-(8-辛酸)脲,8-[N-(2-乙酰氧基-3,5-二溴苯甲?;?氨基辛酸,8-N-(2-氯-6-氟苯甲?;?氨基辛酸,8-N-(4-羥基-3-硝基苯甲?;?辛酸,4-(4-水楊?;被交?-4-氧代丁酸,12-肉桂?;幔?-{4-[N-(3-羥基-2-萘甲?;?氨基苯基]}丁酸,8-(4-氯-3-硝基苯甲?;?氨基辛酸,8-(2-氯煙?;?氨基辛酸,8-(2-氯-5-硝基苯甲?;?氨基辛酸,4-(4-鄰苯二甲酰亞胺基苯基)丁酸,4-{4-[N-(3-羥基-2-萘甲?;?氨基苯基]}丙酸,3-(4-(2,6-二甲氧基苯甲?;?氨基苯基)丙酸,8-(N-2-羥基-3,5-二碘苯甲?;?氨基辛酸,8-(N-2-氯-4-氟苯甲?;?氨基辛酸,8(N-1-羥基-2-萘甲?;?氨基辛酸,8-(鄰苯二甲酰亞胺基)辛酸,10-(4-氯-2-羥基苯胺基)癸二酸單酰胺,6-(甲氧基苯甲?;?氨基己酸,4-(4-(4-氯-3-硝基苯甲?;?氨基苯基)丁酸,11-N-(1-羥基-2-萘甲?;?氨基十一烷酸,雙(N-2-羧基苯基-N-(N′-8-辛酸)脲)草二酰胺,2-[2--N-(2-氯苯甲?;?氨基乙氧基]乙醇),2-[2-N-(4-氯苯甲酰基)氨基乙氧基]乙醇,4-(2-甲基苯甲酰基)氨基-3-羧基亞砜,4-(2-甲氧基苯甲?;?氨基-3-羧基丙基砜,4-(4-(3-羥基鄰苯二甲酰亞胺基)苯基)丁酸,2-[2-N-(2-甲氧基苯甲?;?氨基乙氧基]乙醇,2-[2-N-(3-氯苯甲?;?氨基乙氧基]乙醇,雙(N-2-羧基苯基)-N-(N′-3-(4-氨基苯基)丙酸)脲)草二酰胺,反式4-(2-氨基苯甲酰氨基甲基)環(huán)己烷羧酸,11-N-(3,5-二氯-2-羥基苯甲?;?氨基十一烷酸,2-[N-(2-溴苯甲?;?氨基乙氧基]乙醇,7-N-(3,5-二氯-2-羥基苯甲?;?氨基庚酸,N-[3,5-二氯-2-羥基苯甲?;?4-(4-氨基苯基)]丁酸,反式-4-(N-水楊?;奔谆?環(huán)己烷羧酸,N-[3,5-二氯-2-羥苯甲?;?3-(4-氨基苯基)]丙酸,12-N-(3,5-二氯-2-羥基苯甲酰基)氨基癸酸,N-(2-羥基-4-羧基)-6-庚烯酰胺,N-(2-溴苯甲酰基)嗎啉,8-N-環(huán)己酰基氨基辛酸,2-[N-(2-碘苯甲?;?氨基乙氧基]乙醇,5-(4-氯-2-羥基苯胺基羰基)戊酸,8-(2-羥基苯氧基)-氨基辛酸,N-水楊?;?5-(3-氨基苯基)戊酸,4-(4-(2-乙氧基苯甲?;?氨基苯基)丁酸,9-[2-(3-羥基)吡啶基氨基羰基]壬酸,7-(2-羥基苯氧基乙?;?氨基辛酸,2-[N-2-羥基苯甲?;被?乙氧基]乙醇,4-[N-(3,5-二氯-2-羥基苯甲酰基)]氨基苯基乙酸,8-(2-羥基-5-氯苯胺基羰基)辛酸,N-水楊?;?5-(4-氨基苯基)戊酸,9-(2-羥基-5-甲基苯胺基羰基)壬酸,5-(2-羥基-5-甲基苯胺基羰基)戊酸,8-(五氟苯甲?;?氨基辛酸,3-(3-(水楊?;?氨基苯基)丙酸,8-(2-乙氧基苯甲?;?氨基辛酸,4-(4-(2-二甲基氨基苯甲酰基)氨基苯基)丁酸,8-(3-苯氧基丙酰基氨基)辛酸,4-(水楊?;?氨基苯基乙基四唑,4-(4-(N-(2-氟肉桂?;?)氨基苯基)丁酸,4-(4-(N-8-水楊酰基)氨基辛?;?氨基苯基)丁酸,8-(對(duì)-甲氧基苯甲?;?氨基辛酸,8-(4-羥基苯甲酰基)氨基辛酸,8-(3-羥基苯甲?;?氨基辛酸,8-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸,8-(N-4-甲基水楊?;?氨基辛酸,N-10-(2-羥基-5-硝基苯胺基)癸酸,和4-(4-(2-氯煙?;?氨基苯基)丁酸

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,344,213號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括式(XLVIII)的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,313,088號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了8-[(2-羥基-4-甲氧基苯甲?;?氨基]辛酸作為滲透增強(qiáng)劑。

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,180,140號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了修飾的氨基酸作為滲透增強(qiáng)劑。所述滲透增強(qiáng)劑包括:(i)至少一種?;被幔?ii)至少一種包含一種?;被岬碾模换?iii)(i)和(ii)的組合,其中,所述?;陌被岜幌率鲺;?1)C3-C10環(huán)烷基酰化劑,所述?;瘎┤芜x地被C1-C7烷基,C2-C7烯基,C1-C7烷氧基,羥基,苯基,苯氧基,或-CO2R取代,其中R是氫,C1-C4烷基,或C2-C4烯基;或(2)被C1-C6烷基取代的C3-C10環(huán)烷基?;瘎?。適用于這些滲透增強(qiáng)劑的氨基酸通常如式(XLIX)所述:

      其中:R1是氫、C1-C4烷基或C2-C4烯基;R2是C1-C24烷基、C2-C24烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基(C2-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基(C2-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C2-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)萘基(C2-C10烯基);R2可以任選被以下基團(tuán)取代:C1-C4烷基C2-C4烯基;C1-C4烷氧基;羥基;巰基;-CO2R3;C3-C10環(huán)烷基;C3-C10環(huán)烯基;具有3-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中雜原子是N、O或S中的一個(gè)或多個(gè),或它們的任意組合;芳基;C1-C10烷芳基;芳基(C1-C10烷基);或它們的任何組合;R2可以任選被O、N、S或它們的任意組合插入;且R3是氫、C1-C4烷基或C2-C4烯基。氨基酸可以是以下天然存在的氨基酸之一:丙氨酸,精氨酸,天冬酰胺,天冬氨酸,瓜氨酸,半胱氨酸,胱氨酸,谷氨酰胺,甘氨酸,組氨酸,異亮氨酸,亮氨酸,賴氨酸,甲硫氨酸,鳥(niǎo)氨酸,苯丙氨酸,脯氨酸,絲氨酸,蘇氨酸,色氨酸,酪氨酸,纈氨酸,羥基脯氨酸,γ-羧基谷氨酸,苯基甘氨酸,或O-磷酸絲氨酸??商娲兀被峥梢允且韵路翘烊淮嬖诘陌被嶂唬害?丙氨酸,α-氨基丁酸,γ-氨基丁酸,γ-(氨基苯基)丁酸,α-氨基異丁酸,ε-氨基己酸,7-氨基庚酸,β-天冬氨酸,氨基苯甲酸,氨基苯基乙酸,氨基苯基丁酸,γ-谷氨酸,S-乙酰氨基甲基-L-半胱氨酸,ε-賴氨酸,ε-賴氨酸(A-Fmoc),甲硫氨酸砜,正亮氨酸,正纈氨酸,鳥(niǎo)氨酸,D-鳥(niǎo)氨酸,對(duì)-硝基-苯丙氨酸,1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸和硫代脯氨酸。

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,071,510號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了修飾的氨基酸作為滲透增強(qiáng)劑。其中所述修飾的氨基酸可以通過(guò)氨基酸的酰化或磺化來(lái)制備,如氨基丁酸,氨基己酸,或氨基辛酸。

      Leone-Bay等的美國(guó)第6,001,347號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括式(L)化合物的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第5,989,539號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括式(LI)化合物的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第5,965,121號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括式(LII)化合物的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第5,955,103號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑為被修飾的氨基酸,且為式(LIII)或(LIV)的中的任意一種:

      Ar-Y-(R1)n-OH

      (LIII),和

      其中:(i)Ar是未取代或取代的苯基或萘基;(ii)Y是-C(O)-或-S(O2)-;(iii)R1為式-N(R3)-R2-C(O)-;(iv)R2是C1-C24烷基、C1-C24烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10烯基);(v)R2為任選地被C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、羥基、巰基、CO2R4或它們的任意組合所取代;(vi)R4是氫、C1-C4烷基或C1-C4烯基;(vii)R2為任選被O、N、S或它們的任意組合插入;(viii)R3是氫、C1-C4烷基或C1-C4烯基;(ix)R5是:(A)任選地被C1-C7烷基、C2-C7烯基、C1-C7烷氧基、羥基、苯基、苯氧基或-CO2R8取代的C3-C10環(huán)烷基,其中R8是氫、C1-C4烷基或C2-C4烯基;或(B)被C3-C10環(huán)烷基取代的C1-C6烷基;(x)R6是C3-C10環(huán)烷基;R7是C1-C24烷基、C2-C24烯基、C3-C10環(huán)烷基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C2-C10烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C2-C10烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C2-C10烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C2-C10烯基);(xi)R7任選地被以下基團(tuán)取代:C1-C4烷基;C2-C4烯基;C1-C4烷氧基;羥基;巰基;-CO2R9;C3-C10環(huán)烷基;C3-C10環(huán)烯基;具有3-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中雜原子是N、O或S中的一個(gè)或多個(gè)或它們的任意組合;芳基;(C1-C10)烷芳基;芳基(C1-C10烷基);或它們的任何組合;(xii)R7任選被O、N、S或它們的任意組合插入;且(xiii)R9是氫、C1-C4烷基或C2-C4烯基。

      Leone-Bay等的美國(guó)第5,939,381號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括式(LV)的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第5,879,681號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括式(LVI)的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第5,876,710號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括式(LVII)的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第5,866,536號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括式(LVIII)的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第5,863,944號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括式(LVIX),(LX)和(LXI)的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第5,804,688號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括式(LXII)的滲透增強(qiáng)劑:

      Sarubbi等的美國(guó)第5,792,451號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了適宜口服給藥的滲透增強(qiáng)劑,包括:(1)(a)至少一種氨基酸的?;?,(b)至少一種氨基酸的?;?c)至少一種肽的?;?d)至少一種肽的?;?e)(1)(a)、(1)(b)、(1)(c)和(1)(d)的任意組合;(2)(a)羧甲基-苯基丙氨酰亮氨酸;(b)2-羧基-3-苯基丙?;涟彼幔?c)2-芐基琥珀酸;(d)(苯基磺酰胺)苯基丁酸;和(e)(2)(a)、(2)(b)、(2)(c)和(2)(d)的任意組合;或(3)(1)和(2)的組合。

      Leone-Bay等的美國(guó)第5,776,888號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括式(LXIII)的滲透增強(qiáng)劑:

      Leone-Bay等的美國(guó)第5,773,647號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了包括式(LXIV)的滲透增強(qiáng)劑:

      Milstein等的美國(guó)第5,766,633號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了適宜口服給藥的滲透增強(qiáng)劑,包括:(1)(a)至少一種氨基酸的?;?,(b)至少一種氨基酸的?;?,(c)至少一種肽的酰化醛,(d)至少一種肽的?;?,(e)(1)(a),(1)(b),(1)(c)和(1)(d)的任意組合;(2)(a)羧甲基-苯基丙氨酰亮氨酸;(b)2-羧基-3-苯基丙亮氨酸;(c)2-芐基琥珀酸;(d)放線酰胺素(actinonin);(e)具有式Ar-Y-(R1)n-OH的化合物,其中:(i)Ar為取代或未取代的苯基或萘基;(ii)Y是-C(O)-或-SO2-;(ⅲ)R1是-N(R4)-R3-C(O)-,其中:(A)R3是C1-C24烷基,C1-C24烯基,苯基,萘基,(C1-C10烷基)苯基,(C1-C10烷基)萘基,(C1-C10烯基)苯基,C1-C10烯基(萘基),苯基(C1-C10烷基),苯基(C1-C10烯基),萘基(C1-C10烷基),或萘基(C1-C10烯基);(B)R3是任選被C1-C4烷基,C1-C4烯基,C1-C4烷氧基,羥基,巰基,-CO2R5,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)基,芳基,烷芳基,雜芳基,或雜烷基或它們的任意組合取代;(C)R5是氫,C1-C4烷基,或C1-C4烯基;(D)R3任選被O,N,S或它們的任意組合插入;(E)R4是氫,C1-C4烷基,或C1-C4烯基;和(F)n為1至5的整數(shù);或(f)(2)(a),(2)(b),(2)(c),(2)(d)和(2)(e)的任意組合;或(3)(1)和(2)的組合。

      Leone-Bay等的美國(guó)第5,541,155號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑具有式RCO2H的酸或酸鹽,其中R是C1-C24烷基,C2-C24烯基,C3-C10環(huán)烷基,C3-C4環(huán)烯基,苯基,萘基,(C1-C10烷基)苯基,(C2-C10烯基)苯基,(C1-C10烷基)萘基,(C2-C10烯基)萘基,苯基(C1-C10烷基),苯基(C2-C10烯基),萘基(C1-C10烷基)或萘基(C2-C10烯基),其中R任選被C1-C10烷基,C2-C10烯基,C1-C4烷氧基,羥基,巰基,CO2R1,C3-C10環(huán)烷基,C3-C10環(huán)烯基,具有3-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基(其中所述雜原子是N,O,S的一個(gè)或多個(gè)原子或它們的任意組合),芳基,(C1-C10烷基)芳基,芳基(C1-C10烷基),或它們的任意組合取代,,R任選地被O,N,S或它們的任意組合插入;和R1是氫,C1-C4烷基,或C2-C4烯基。所述滲透增強(qiáng)劑可以包括:(i)如上所述的酸;(ii)所述酸的鹽;或(iii)(i)和(ii)的組合()。優(yōu)選的羧酸是環(huán)己烷羧酸,環(huán)戊烷羧酸,環(huán)庚烷羧酸,己酸,3-環(huán)己烷丙酸,甲基環(huán)己烷羧酸,1,2-環(huán)己烷二羧酸,1,3-環(huán)己烷二羧酸,1,4-環(huán)己烷二羧酸,1-金剛烷甲酸,苯基丙酸,己二酸,環(huán)己烷戊酸,環(huán)己烷丁酸,戊基環(huán)己烷酸,2-環(huán)戊烷己酸,環(huán)己烷丁酸,和(4-甲基苯基)環(huán)己烷乙酸。

      Arbit等的美國(guó)第7,429,564號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了使用4-[(4-氯-2-羥基苯甲?;?氨基]丁酸和其鈉鹽,4-[(4-氯-2-羥基苯甲?;?氨基]丁酸單鈉(“4-CNAB”)。還公開(kāi)了附加滲透增強(qiáng)劑,即式(LXV)及(LXVI)的滲透增強(qiáng)劑:

      在式(LXV)中,X是一個(gè)或多個(gè)氫,鹵素,羥基或C1-C3烷氧基。在式(LXVI)中,X是鹵素且R是取代或未取代的C1-C3亞烷基或取代或未取代的C1-C3亞烯基。

      Gschneidner等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2012/0258911,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了苯基烷基羧酸作為滲透增強(qiáng)劑,包括但不限于,4-(4-甲氧基苯基)丁酸,5-(2-甲氧基苯基)戊酸,5-(3-氟苯基)戊酸,5-(3-甲氧基苯基)戊酸,6-(3-氟苯基)己酸,3-(4-叔丁基苯基)丙酸,3-(4-正丁基苯基)丙酸,3-(4-正丙基苯基)丙酸,3-(4-正丙氧基苯基)丙酸,3-(4-異丙氧基苯基)丙酸,3-(4-正丁氧基苯基)丙酸,3-(3-苯氧基苯基)丙酸,3-(3-乙氧基苯基)丙酸,3-(3-異丙氧基苯基)丙酸,3-(3-正丁氧基苯基)丙酸,3-(3-正丙氧基苯基)丙酸,3-(3-異丁氧基苯基)丙酸,3-(4-異丁氧基苯基)丙酸,4-(4-乙基苯基)丁酸,4-(4-異丙基苯基)丁酸和5-(4-乙基苯基)戊酸。

      Dinh的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2011/0183898,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括式(LXVII)、(LXVIII)和(LXIX)的滲透增強(qiáng)劑:

      其中:在式(LXVII)中:(i)Ar為苯基或萘基;(i)Ar任選取代有一個(gè)或多個(gè)羥基,鹵素,C1-C4烷基,C1-C4烯基,C1-C4烷氧基,或C1-C4鹵代烷氧基;(iii)R7選自C4-C20烷基,C4-C20烯基,苯基,萘基,(C1-C10烷基)苯基,(C1-C10烯基)苯基,(C1-C10烷基)萘基,(C1-C10烯基)萘基,苯基(C1-C10烷基),苯基(C1-C10烯基),萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10烯基);(iv)R7任選被O,N,S,或它們的任意組合插入;(v)R7任選地被C1-C4烷基,C2-C4烯基,C1-C4烷氧基,C1-C4鹵代烷氧基,羥基,巰基,-CO2R9,以及它們的組合取代;(vi)R8選自氫,C1-C4烷基,C2-C4烯基,C1-C4烷氧基,C1-C4鹵代烷氧基;和(vii)R9是氫,C1-C4烷基,或C2-C4烯基;在式(LXVIII)中:(i)R1,R2,R3和R4各自獨(dú)立為氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,C2-C4烯基,C1-C4烷氧基,-C(O)R8,-NO2,-NR9R10和-N+R9R10R11(R12)-;(i)R5是氫,羥基,硝基,鹵素,三氟甲基,-NR14R15,-N+R14R15R16(R13)-,酰胺,C1-C12烷基,C2-C12烯基,氨基甲酸酯,碳酸酯,脲或-C(O)R18;(iii)R5任選地被鹵素,羥基,巰基或-COOH取代;(iv)R5任選被氧,氮,硫,或-C(O)-插入;(v)R6為C1-C12亞烷基,C1-C12亞烯基,或亞芳基;(vi)R6任選地被C1-C4烷基,C2-C4烯基,C1-C4烷氧基,羥基,巰基,鹵素,氨基,或-CO2R8取代;(vii)R6任選地被C1-C4烷基,C2-C4烯基,C1-C4烷氧基,羥基,巰基,氨基或-CO2R8取代;(viii)R6任選地被O或N插入;(ix)R7是結(jié)合鍵或亞芳基;(x)R7任選被羥基,鹵素,-C(O)CH3,-NR10R11,-N+R10R11R12(R13)-取代;(xi)R8是氫,C1-C4烷基,C2-C4烯基,或氨基;(xii)R9,R10,R11和R12各自獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基;(xiii)R13是鹵化物,氫氧化物,硫酸鹽,四氟硼酸鹽,或磷酸鹽;(xiv)R14,R15,和R16各自獨(dú)立地為氫,C1-C10烷基,被-COOH取代的的C1-C10烷基,C2-C12烯基,被-COOH取代的C2-C12烯基,或-C(O)R17;(xv)R17為羥基,C1-C10烷基,或C2-C12烯基;和(xvi)R18為氫,C1-C6烷基,羥基,-NR14R15,或N+R14R15R16(R13);及在式(LXIX)中:(i)R1,R2,R3,R4和R5獨(dú)立地是氫,氰基,羥基,-OCH3,或鹵素,條件是R1,R2,R3,R4和R5中的至少一個(gè)是氰基;和(ii)R6為C1-C12直鏈或支鏈的亞烷基,亞烯基,亞芳基,烷基(亞芳基),或芳基(亞烷基)。

      Song的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2010/0105604,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了烷氧基和烷氧基苯甲酸滲透增強(qiáng)劑,包括式(LXX),(LXXI)和(LXXII)的滲透增強(qiáng)劑:

      其中:在式(LXX)中:(ⅰ)R1,R2和R3獨(dú)立地為氫,甲基,或鹵素;(ⅱ)R4是氫,甲基,甲氧基,羥基,鹵素,乙酰基或2-羥基-乙氧基;和(ⅲ)n是1,2,3,或4;在式(LXXI)中:R是C1-C6直鏈或支鏈烷基;及在式(LXXII)中:R是甲基,乙基,異丙基,丙基,丁基,烯丙基,1-甲基烯丙基,2-甲基烯丙基,或丁烯基。

      Tang等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20100074861,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了具有環(huán)狀基團(tuán)的式(LXXIII)的滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(i)m是1,2,3,4,5,或6;(ⅱ)n是0,1,2,3,或4;(iii)q和x各獨(dú)立地選自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10;(iv)[R]n中的R(其中n可以是如上所述0,1,2,3,或4)可以相同或不同(如果n為2,3,或4),并且是氫,鹵素,取代或未取代的烷基,取代的或未取代的烷氧基,取代或未取代的烯氧基,或取代或未取代的芳氧基;及(v)R1,R2,R3,R4和R5各自獨(dú)立地選自氫,鹵素,取代或未取代的烷基,取代或未取代的烯基,取代或未取代的炔基,取代或未取代的烷氧基,取代或未取代的芳氧基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的雜芳基,取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的雜環(huán)芳基。

      Song的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20100062970,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了丙基苯基醚作為滲透增強(qiáng)劑,包括式(LXXIV)的化合物:

      其中:(i)R1,R2,R3,R4和R5獨(dú)立地選自氫,鹵素,未取代或取代的烷基,未取代或取代的烯基,未取代或取代的烷氧基,未取代或取代的鹵代烷氧基,羥基,-C(O)R8,硝基,-NR9R10,-N+R9R10R11(R12),碳酸酯基,脲基,CX3和氰基;(ii)R8為氫,C1-C4烷基,C2-C4烯基,或氨基;(iii)R9,R10,R11和R12各自獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基;和(iv)X是鹵素。

      Song的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2009/0092580,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了二烷基醚滲透增強(qiáng)劑,包括式(LXXV)的二烷基醚滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(i)A是直鏈或支鏈或取代的或未取代的C1-C6亞烷基;(ii)B是直鏈或支鏈或取代的或未取代的C1-C2亞烷基;(iii)R1,R2,R3,R4和R5各自獨(dú)立為氫,鹵素,未取代或取代的烷基,未取代或取代的烯基,未取代或取代的烷氧基,未取代或取代的鹵代烷氧基,羥基,-C(O)R8,硝基,-NR9R10,-N+R9R10R11(R12),碳酸酯基,脲基,-CX3或氰基,任選被O,N,S或-C(O)-基團(tuán)插入,其中A和R1可以一起形成環(huán)烷基;(ⅲ)R8是氫,C1-C4烷基,C2-C4烯基,或氨基;(iv)R9,R10,R11和R12各自獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基;且X是鹵素。

      Rath等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2008/01672170,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了芳基酮滲透增強(qiáng)劑,包括式(LXXVI)的芳基酮滲透增強(qiáng)劑:

      其中:(i)n是1,2,3,4,5,6,7,8,或9;和(ii)R1,R2,R3,R4和R5各自獨(dú)立地為氫,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C2-C6烯基,鹵素,羥基,-NHC(O)-CH3,或-O-C6H5。優(yōu)選的化合物包括4-氧代-4-苯基丁酸;10-(4-羥基-苯基)-10-氧代癸酸;10-(2-羥基-苯基)-10-氧代癸酸;4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸;5-(4-甲氧基-苯基-5-氧代-戊酸;4-(3,5-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸;5-氧代-5-苯基-戊酸;4-(2,4-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸;6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-6-氧代己酸;5-(4-異丙基-苯基)-5-氧代-戊酸;4-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸;4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸;6-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代己酸;4-(3,5-二甲基苯基)-4-氧代-丁酸;6-(3,4-二甲基-苯基)-6-氧代己酸;4-(3,4-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸;4-氧代-4-(4-苯氧基-苯基)-丁酸;4-(2,5-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸;8-(3,5-二甲基苯基)-8-氧代-辛酸;6-(2,5-二氯-苯基)-6-氧代己酸;4-(2,5-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸;6-(3,5-二甲基-苯基)-6-氧代己酸;10-(2,5-二羥基-苯基)-10-氧代癸酸;8-氧代-8-苯基辛酸;6-(2,5-二氟-苯基)-6-氧代己酸;7-氧代-7-苯基-庚酸;4-(4-乙基-苯基)-4-氧代-丁酸;4-(2,4-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸;4-(4-丁氧基-苯基)-4-氧代-丁酸;4-氧代-4-(4-丙基-苯基)-丁酸;4-氧代-4-(4-戊基苯基)-丁酸;4-(4-己氧基-苯基)-4-氧代-丁酸;4-(2,5-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸;5-(4-氯-苯基)-5-氧代-戊酸;6-(3,5-二氟-苯基)-6-氧代己酸;4-氧代-4-對(duì)甲苯基-丁酸;6-氧代-6-苯基-己酸;5-氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-戊酸;5-氧代-5-(3-苯氧基苯基)-戊酸;和7-氧代-7-(3-苯氧基-苯基)-庚酸。

      Manoharan等的美國(guó)第8,575,123號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了一系列滲透增強(qiáng)劑,例如花生四烯酸,月桂酸,辛酸,癸酸,肉豆蔻酸,棕櫚酸,硬脂酸,亞油酸,亞麻酸,二癸酸酯,三癸酸酯,單油酸酯,二月桂精,甘油基1-單癸酸酯,1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮,酰基肉堿,?;憠A,或C1-10烷基酯,單甘油酯,甘油二酯,或其藥學(xué)上可接受的鹽;也可以是膽汁鹽如膽酸,脫氫膽酸,脫氧膽酸,谷氨酸膽酸,甘氨酸膽酸,甘氨脫氧膽酸,?;悄懰幔;敲撗跄懰幔Z去氧膽酸,熊去氧膽酸,?;?24,25-二氫夫西地鈉,或甘氨酸二氫夫西地鈉;聚氧乙烯-9-月桂基醚;也可以是螯合劑如EDTA或檸檬酸;水楊酸酯,膠原的N-?;苌铮?二酮的N-氨基?;苌铮槐砻婊钚詣?,包括離子或非離子表面活性劑,如月桂基硫酸鈉,聚氧乙烯-20-十六烷基醚,全氟化合物乳劑;或者,可以作為滲透增強(qiáng)劑的其他化合物,如不飽和環(huán)脲,1-烷基-烷酮,1-鏈烯基氮雜環(huán)烷酮,乙二醇,吡咯,氮酮和萜烯。

      Melzer等的美國(guó)第8,569,320號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了一系列滲透增強(qiáng)劑,包括多元脂肪族C2-C10醇,具有C2-C4亞烷基的聚亞烷基二醇,多元脂肪族C2-C10醇和具有C2-C4亞烷基的聚亞烷基二醇的非烷氧基化醚,氮酮,萜烯,萜類化合物,吡咯烷酮和亞砜。

      Nowotnik的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2012/0231069,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了納米顆粒和膠束作為滲透劑。納米顆粒和膠束可以由聚合物構(gòu)成,例如但不一定限于,葡聚糖,羧甲基葡聚糖,殼聚糖,三甲基殼聚糖,聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA),聚乳酸(PLA),聚乙醇酸(PGA),聚乙烯醇(PVA),聚酐,聚丙烯酸酯,聚甲基丙烯酸酯,聚丙烯酰胺,聚甲基丙烯酸酯,葡聚糖,殼聚糖,纖維素,羥丙基甲基纖維素,淀粉,樹(shù)狀聚物,肽,蛋白質(zhì),聚乙二醇和聚(乙二醇-共-丙二醇),和上述聚合物的合成衍生物。所述治療活性劑(本申請(qǐng)中戊聚糖多硫酸鹽)可能通過(guò)連接基共價(jià)連接到聚合物。所述連接基可以是,例如,短肽鏈(H-[NHCHR-CO]n-OH),其中n是1-20,對(duì)于n個(gè)氨基酸的每一個(gè)R相同或不同,并且是22個(gè)已知存在的天然氨基酸側(cè)基之一;短烷基鏈(CH2)n,其中n=2-10,被兩個(gè)氨基或兩個(gè)羧基或一個(gè)氨基和一個(gè)羧基封端;低聚氧乙烯鏈(CH2CH2O)n,其中n=2-100,被兩個(gè)氨基或兩個(gè)羧基或一個(gè)氨基和一個(gè)羧基封端;聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA),聚乳酸(PLA),平均分子量為2kDa至70kDa的并被兩個(gè)氨基或兩個(gè)羧基或一個(gè)氨基和一個(gè)羧基封端的聚乙醇酸(PGA);及上述任何連接基兩種或多種的任意組合。膠束和脂質(zhì)體也有描述。該聚合物可以是線性、支鏈或交聯(lián)的多糖。當(dāng)載體是膠束或脂質(zhì)體時(shí),脂質(zhì)可以包括,但不限于,一端被帶電的或中性親水性基團(tuán)官能化的直鏈或支鏈烷烴或烯烴。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所要求的目的,所述脂質(zhì)可以任選被一個(gè)或多個(gè)治療活性劑分子的共價(jià)連接修飾,無(wú)論是直接修飾或通過(guò)適合的連接基。合適的脂質(zhì)包括,但不限于,單鏈兩親物與雙鏈兩親物,例如磷脂(例如磷脂酰膽堿)。本領(lǐng)域中已知的修飾的脂質(zhì)體和膠束的特性的其他成分如膽固醇、脂肪酸和其它脂溶性分子也可以用于納米膠囊的形成。所述納米載體可被修飾,例如通過(guò)引入帶電或離子化基團(tuán),所述治療活性劑的共價(jià)連接,以及引入既增強(qiáng)納米載體形成又獲得納米載體的藥物性質(zhì)的官能團(tuán)(例如,疏水性或親水性)。類似地,脂質(zhì)可以被修飾,包括但不限于引入帶電或離子化基團(tuán),該治療活性劑的連接,以及引入既增強(qiáng)納米載體形成又獲得納米載體的藥物性質(zhì)的官能團(tuán)(例如,疏水性或親水性)。所述載體可以在納米顆粒形成之前、形成過(guò)程中或形成之后包括附加的成分,從而控制納米顆粒的大小,控制穩(wěn)定性和/或藥物釋放曲線??赡艿母郊咏M分包括,但不限于,聚乙二醇(PEG)和PEG嵌段共聚物,聚丙烯酸,聚甲基丙烯酸和其它合成聚合物,淀粉,纖維素和其他多糖,脂肪酸和其它表面活性劑,和金屬離子,特別是二價(jià)和三價(jià)離子,如鋅,鎂和鈣。附加的組分還可以包括交聯(lián)劑,例如環(huán)氧化合物,二醛淀粉,戊二醛,甲醛,二甲亞胺,碳二亞胺,琥珀酰亞胺,二異氰酸酯,?;B氮化物,羅伊氏素,并且交聯(lián)通過(guò)紫外線照射進(jìn)行。

      O’Mahoney等的美國(guó)第6,916,789號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了人工合成的肽配體作為滲透增強(qiáng)劑。

      Brayden的美國(guó)第7,087,236號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了可生物降解的聚合物,即乳酸和乙醇酸或其對(duì)映異構(gòu)體的共聚物作為滲透增強(qiáng)劑。

      O’Mahoney等的美國(guó)第7,268,214號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了基于所述肽序列的膜易位全長(zhǎng)肽序列,以及其片段,由其衍生的基序,其衍生物,其類似物,以及肽模擬物作為滲透增強(qiáng)劑。

      O’Mahoney等的美國(guó)第7,491,796號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了D-型逆轉(zhuǎn)化的肽作為滲透增強(qiáng)劑;這些肽具有相反的順序,使包含L-氨基酸的肽的原氨基末端變?yōu)榘珼-氨基酸的肽的羧基末端;例如通過(guò)糖基化,乙?;?,磷酸化,酰胺化,通過(guò)已知的保護(hù)/阻斷基團(tuán)衍生化,蛋白水解裂解,連接到抗體分子或其它細(xì)胞配體或其它方法完成氨基酸取代及肽的修飾,作為滲透促進(jìn)劑。

      Cumming等的美國(guó)第7,658,938號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑,其:(i)在室溫下是固體;和(ii)是顆粒形式的具有從8至14個(gè)碳原子的碳長(zhǎng)度的中鏈脂肪酸的鹽,例如辛酸鈉,癸酸鈉和月桂酸鈉;速率控制聚合物如纖維素,如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素;聚(乙烯)氧化物;烷基纖維素如乙基纖維素和甲基纖維素;羧甲基纖維素,親水纖維素衍生物;聚乙二醇;聚乙烯吡咯烷酮;乙酸纖維素;乙酸丁酸纖維素;乙酸鄰苯二甲酸纖維素;醋酸纖維素偏苯三酸酯;聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯;羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯;羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯;聚乙烯乙醛二乙胺乙酸酯;聚(甲基丙烯酸烷基酯)和聚(乙酸乙烯酯),或其他適當(dāng)?shù)氖杷跃酆衔?包括由丙烯酸或甲基丙烯酸及其各自的酯衍生的聚合物和/或共聚物),玉米蛋白,蠟,蟲(chóng)膠和氫化植物油都可以使用。

      Clancy等的美國(guó)第7,670,626號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑,例如中鏈(長(zhǎng)度超過(guò)約6個(gè)碳原子)和長(zhǎng)鏈(長(zhǎng)度超過(guò)約12個(gè)碳原子)的脂肪酸的單、二和三甘油酯,脂肪酸和二醇的酯以及混合脂肪酸和二醇的酯以及它們的混合物;具有約7至約55個(gè)碳原子的丙二醇的二酯,具有19至23個(gè)碳原子的癸酸和辛酸的丙二醇酯,以及它們的混合物。

      Leonard的美國(guó)第7,704,977號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑是具有6至20個(gè)碳原子的碳鏈長(zhǎng)度的中鏈脂肪酸或中鏈脂肪酸衍生物;條件是(i)當(dāng)增強(qiáng)劑是中鏈脂肪酸的酯時(shí),所述從6至20個(gè)碳原子的碳鏈長(zhǎng)度涉及羧酸部分的碳鏈長(zhǎng)度,和(ii)當(dāng)所述增強(qiáng)劑是中鏈脂肪酸的醚時(shí),至少一個(gè)烷氧基具有6個(gè)原子的碳鏈長(zhǎng)度,并且其中所述增強(qiáng)劑和組合物在室溫下是固體。

      Raoof等的美國(guó)第7,820,722號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑為式(LXXVII)的化合物:

      其中Q是:(1)部分或完全中和的-COOH,或(2)部分或完全中和的-SO3H,或(3)具有1至約12個(gè)碳原子的單或二-取代的烷基或烯基,所述取代基(多個(gè))是部分或完全中和的-COOH或部分或完全中和的-SO3H;且R1和R2獨(dú)立地是:(1)具有1到約12個(gè)碳原子的未取代的烷基或烯基,或(2)具有1至約12個(gè)碳原子的取代的烷基或烯基,所述取代基選自(i)部分或完全中和的-COOH,(ii)部分或完全中和的-SO3H,(iii)-NH2,(iv)-CONH2;及(v)-OH。

      Cumming等的美國(guó)第8,119,159號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑,其:(i)在室溫下為固體;和(ii)是顆粒形式的具有從8至14個(gè)碳原子的碳長(zhǎng)度的中鏈脂肪酸的鹽,例如辛酸鈉,癸酸鈉和月桂酸鈉;速率控制聚合物如纖維素,如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素;聚(乙烯)氧化物;烷基纖維素如乙基纖維素和甲基纖維素;羧甲基纖維素,親水纖維素衍生物;聚乙二醇;聚乙烯吡咯烷酮;乙酸纖維素;乙酸丁酸纖維素;乙酸鄰苯二甲酸纖維素;醋酸纖維素偏苯三酸酯;聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯;羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯;羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯;聚乙烯醇乙醛二乙胺乙酸酯;聚(甲基丙烯酸烷基酯)和聚(乙酸乙烯酯),或其他適當(dāng)?shù)氖杷跃酆衔?包括由丙烯酸或甲基丙烯酸及其各自的酯衍生的聚合物和/或共聚物),玉米蛋白,蠟,蟲(chóng)膠和氫化植物油都可以使用。

      O’Mahoney等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2010/0016549,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑是包含12-聚(12-mer)L-肽或其同源物的純化的合成多肽的配體。

      Ben-Sasson等的美國(guó)第7,115,707號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑,包括同時(shí)具有疏水性氨基酸和帶電荷的氨基酸的肽序列;任選地,所述肽序列可以通過(guò)疏水部分進(jìn)行修飾。

      Salama等的美國(guó)第8,535,695號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑是與基本上疏水的介質(zhì)相關(guān)聯(lián)的中鏈脂肪酸鹽,優(yōu)選蓖麻油。

      Ben-Sasson的美國(guó)第8,241,670號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括辛酸鹽,癸酸鈉,十二烷酸鈉,以及它們的組合。該組合物還包括疏水介質(zhì)以產(chǎn)生懸浮液,其中所述疏水介質(zhì)選自由脂族分子,環(huán)狀分子,芳族分子及其組合的組中;以及卵磷脂,膽汁鹽或非離子型洗滌劑。

      Ben-Sasson等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2007/0275055,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括抗衡離子;抗衡離子是液體形式,例如陽(yáng)離子兩親性分子等,咪唑鎓衍生物,吡啶鎓衍生物,鏻化合物或四烷基銨化合物;陽(yáng)離子的作用可通過(guò)加入疏水部分進(jìn)行修飾;疏水劑可以是單個(gè)分子或者是疏水性分子的組合,如脂族或芳族分子;脂肪族疏水劑的實(shí)例包括脂肪酸,單、二或三-甘油酯,醚,或脂肪酸的膽固醇酯。

      Ben-Sasson等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2006/0251713,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了由大腸桿菌衍生的肽作為滲透增強(qiáng)劑;所述肽可以被修飾以使它們更疏水。

      Lee的美國(guó)第7,651,694號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了磷酸鈣納米粒子作為滲透增強(qiáng)劑。

      Lee等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2010/0142889,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括脂肪酸,中鏈甘油酯,表面活性劑,類固醇類洗滌劑,酰基肉毒堿,烷?;憠A,N-乙酰化氨基酸,酯,其鹽和衍生物,或它們的任意組合。

      Botti等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2012/0301401,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑是冠醚的原酸酯衍生物。通常情況下,這些滲透增強(qiáng)劑是式(LXXVIII)的化合物:

      其中:

      (i)m是4,5,6,7,或8;

      (ii)i每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為1或2;

      (iii)R1和R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫;直鏈或支鏈的和取代或未取代C1-C10烷基,烯基或炔基;和取代的或未取代的具有至多10個(gè)環(huán)原子的芳基,或者R1和R2形成氧代基團(tuán);

      (iv)R1、R2在冠醚中至少出現(xiàn)一次,與R1和R2直接結(jié)合的碳以及直接結(jié)合到式(LXXVIII)的醚氧的碳,一起形成子式(LXXVIII(a))的結(jié)構(gòu):

      其中L連接基是不存在的或選自共價(jià)鍵和(CR5R6)n的連接基,每一次出現(xiàn)R5和R6其獨(dú)立地選自:氫;直鏈或支鏈的和取代或未取代C1-C10烷基,烯基或炔基;和取代的或未取代的具有至多10個(gè)環(huán)原子的芳基;n是1,2或3;X和Y,彼此獨(dú)立地選自O(shè)和S;Z,獨(dú)立地每次出現(xiàn)時(shí),是不存在的或是吸電子基團(tuán);R3和R4,獨(dú)立地每次出現(xiàn)時(shí),選自:氫;直鏈或支鏈的和取代或未取代C1-C10烷基,烯基或炔基;和取代的或未取代的具有至多10個(gè)環(huán)原子的芳基;H(OCH2CH2)k-H(OCH2CH2)kO-,其中k為1,2,3,4,5,6,7,8,9或10;并且其中取代基,如果存在的話,選自羥基,鹵素和O-CH3。

      Botti等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2012/0302502,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑是在非水疏水載體中的冠化合物;冠化合物可以與抗衡離子關(guān)聯(lián)。所述冠化合物包括,例如,環(huán)狀聚醚(冠醚,例如,18-冠-6)和環(huán)狀聚酯(冠酯,例如,聚內(nèi)酯如無(wú)活菌素和四環(huán)素,聚乙醇酸或乳酸酯),及其類似物/衍生物。特別的是冠狀化合物選自(i)環(huán)狀聚酯;(ii)環(huán)聚酰胺;(iii)環(huán)聚醚;(iv)環(huán)狀聚肟;(v)聚硫酯;(vi)氨氧基酸聚合物;(vii)聚二硫化物;(viii)環(huán)狀聚二惡烷酮,和(ix)屬于(i)至(ix)中一個(gè)以上的環(huán)狀化合物,其中所述冠為能夠與陽(yáng)離子形成電荷掩蔽絡(luò)合物的陽(yáng)離子結(jié)合冠化合物,如質(zhì)子化伯氨基和/或質(zhì)子化仲氨基和/或質(zhì)子化胍基。在一些替代方案中,冠狀化合物是環(huán)狀聚醚,環(huán)狀聚酯,或環(huán)狀縮肽。冠化合物可包括生物可降解的連接鍵。所述冠醚可以是包含4至8配位性氧環(huán)原子、8至16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)氧代基取代的側(cè)鏈(如氧代-(18-冠-6))的氧代冠醚化合物及其類似物或它們的衍生物,例如包含從選自氧代-(18-冠-6)、氧代-(18-冠-6)酒石酸二乙酯和氧代-(18-冠-6)二甘油酒石酸中組成的組的結(jié)構(gòu)。

      Stern等的美國(guó)第5,912,014和第6,086,918號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括酰基肉堿,磷脂和膽汁酸。

      Stern等的美國(guó)第6,673,574號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑與膜轉(zhuǎn)運(yùn)體(translocator)共價(jià)結(jié)合,所述膜轉(zhuǎn)運(yùn)體為肽,脂肪酸,或膽汁酸。

      Crotts等的美國(guó)第7,316,819號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了月桂酰-L-肉毒堿作為滲透增強(qiáng)劑。其它?;?L-肉毒堿在Mehta的公開(kāi)號(hào)2004/0197323的美國(guó)專利申請(qǐng)中被公開(kāi),通過(guò)引用并入本文。

      Mehta等的美國(guó)第8,088,734號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括:(ⅰ)膽固醇衍生物的陰離子劑,(ⅱ)負(fù)電荷中和劑和陰離子表面活性劑的混合物,(ⅲ)非離子表面活性劑,以及(ⅳ)陽(yáng)離子型表面活性劑。所述陽(yáng)離子表面活性劑和陰離子表面活性劑可以是膽甾醇衍生物。所述陰離子表面活性劑可以是膽汁酸。

      Arbit等的美國(guó)第8,324,156號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了(4-[(4-氯-2-羥基苯甲?;?氨基]丁酸作為滲透增強(qiáng)劑

      Tang等的美國(guó)第8,383,852號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑是具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物,包括:3-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]丙酸;4-(環(huán)丁基甲氧基)苯甲酸;[4-(環(huán)丁基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸;4-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸;[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]乙酸;2-(環(huán)丁基甲氧基)苯甲酸;[4-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧苯基]乙酸;[4-(環(huán)丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸;2-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸;2-(環(huán)戊基氧基)苯甲酸;2-(環(huán)己基甲氧基)苯甲酸;3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸;3-(環(huán)丁基甲氧基)苯甲酸;3-(環(huán)戊氧基)苯甲酸;3-(環(huán)己基甲氧基)苯甲酸;4-(環(huán)戊氧基)苯甲酸;4-(環(huán)戊氧基)苯甲酸;[4-(環(huán)丁基甲氧基)苯基]乙酸;3-[4-(環(huán)丁基甲氧基)苯基]丙酸;[4-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙酸;3-[4-(環(huán)己基甲氧基)苯基]丙酸;[4-(環(huán)己基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸;3-[2-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]丙酸;[4-(環(huán)戊氧基)苯基]乙酸和3-[4-(環(huán)戊氧基)苯基]丙酸。

      Bay等的美國(guó)第8,207,227號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了一系列滲透增強(qiáng)劑的二鈉鹽、乙醇溶劑化物和水合物,包括N-(5-氯水楊?;?-8-氨基辛酸,N-(10-[2-羥基苯甲?;鵠氨基)癸酸,和N-(8-[2-羥基苯甲?;鵠氨基)辛酸鈉。

      Dhoot等的美國(guó)第8,431,736號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了N-(5-氯水楊?;?-8-氨基辛酸二鈉鹽的晶體形式作為滲透增強(qiáng)劑。

      Abbas等的美國(guó)第8,513,300號(hào)專利,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了式(LXXIX)的滲透增強(qiáng)劑:

      其中:

      (i)Y是羰基或SO2;

      (ii)R1是C3-C24烷基,C2-C20烯基,C2-C20炔基,環(huán)烷基或芳族;

      (iii)R2是氫,C1-C4烷基,或C2-C4烯基;

      (iv)R3為C1-C7烷基,C3-C10環(huán)烷基,芳基,噻吩基,吡咯基或吡啶基,其中R3任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基,C2-C4烯基,鹵素,SO2,COOH或SO3H取代。

      Dhoot等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2012/0189666,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了微顆?;蚣{米顆粒的形式的滲透增強(qiáng)劑。所述顆粒可包含活性劑,例如,在這種情況下,戊聚糖多硫酸鹽,和滲透增強(qiáng)劑。在一種替代方案中,包含遞送劑化合物和活性劑的顆粒具有平均顆粒尺寸約900或1000微米以下的。例如,平均顆粒尺寸可以為約45至約850微米,約45至約150微米,約150至約250微米,約250至約425微米,約425至約850微米,從約100至約1000納米,或從約500至約1000納米。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例,所述顆粒具有小于約1微米的平均顆粒尺寸。在一些實(shí)施例中,顆??梢孕〉郊s1納米和大到約999微米。例如,所述顆??删哂屑s999微米以下的平均顆粒尺寸,約1納米至約999微米,約1至約999微米,約1至約999納米,約45至約850微米,約45至約150微米,約150至約250微米,約250至約425微米,約425至約850微米,約100至約1000納米,或約500至約1000納米。可選擇地,滲透增強(qiáng)劑本身可以是顆粒的形式。所述顆??删哂行∮诩s999微米的平均顆粒尺寸,約1納米至約999微米,約1至約999納米,或約7至約16微米。該顆??梢允羌?xì)顆粒或微珠形式,并且可以包括粘膜粘合劑。所述滲透增強(qiáng)劑可以是式(LXXX)、(LXXXI)、(LXXXII)、(LXXXIII)或(LXXXIV)的滲透增強(qiáng)劑:

      其中:在式(LXXX)中:

      (i)Ar為苯基或萘基;

      (ii)Ar任選取代有一個(gè)或多個(gè)羥基,鹵素,C1-C4烷基,C1-C4烯基,C1-C4烷氧基,或C1-C4鹵代烷氧基;

      (iii)R1是C3-C20烷基,C4-C20烯基,苯基,萘基,(C1-C10烷基)苯基,(C1-C10烯基)苯基,(C1-C10烷基)萘基,(C1-C10烯基)萘基,苯基(C1-C10烷基),苯基(C1-C10烯基),萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10烯基);

      (iv)R1任選被C1-C4烷基,C2-C4烯基,C1-C4烷氧基,C1-C4鹵代烷氧基,羥基或巰基或它們的任意組合取代;

      (v)R2是氫,C1-C4烷基,或C2-C4烯基;和

      (vi)R1任選被O,N,S,或它們的任意組合插入;其中術(shù)語(yǔ)“2-OH-Ar”指的是在2-位上具有羥基的苯基或萘基。

      在式(LXXXI)中:

      (i)R1,R2,R3和R4各自獨(dú)立為氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,C2-C4烯基,C1-C4烷氧基,-C(O)R8,-NO2,-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-

      (ii)R5是氫,羥基,-NO2,鹵素,-CF3,-NR14R15,-N+R14R15R16(R13)-,酰胺,C1-C12烷氧基,C1-C12烷基,C1-C12烯基,氨基甲酸酯基,碳酸酯基,脲基,或-C(O)R18;

      (iii)R5任選地被鹵素,羥基,巰基,或羧基取代;

      (iv)R5是任選被O N,S或-C(O)-插入;

      (v)R6為C1-C12亞烷基,C1-C12鏈烯基,或亞芳基;

      (vi)R6任選地被C1-C4烷基,C2-C4烯基,C1-C4烷氧基,羥基,巰基,鹵素,氨基,或-CO2R8取代;

      (viiii)R6任選被O或N插入;

      (viii)R7是結(jié)合鍵或亞芳基;

      (ix)R7任選地被羥基,鹵素,-C(O)CH3,-NR10R11,或-N+R10R11R12(R13)-取代;

      (x)R8為氫,C1-C4烷基,C2-C4烯基,或氨基;

      (xi)R9,R10,R11和R12獨(dú)立地是氫或C1-C10烷基;

      (xii)R13是鹵化物,氫氧化物,硫酸鹽,四氟硼酸鹽,或磷酸鹽;

      (xiii)R14,R15,和R16各自獨(dú)立地是氫,C1-C10烷基,具有羧基取代的C1-C10烷基,C2-C12烯基,羧基取代的C2-C12烯基,或-C(O)R17;

      (xiv)R17為羥基,C1-C10烷基,或C2-C12烯基;

      (xv)R18為氫,C1-C6烷基,羥基,-NR14R15,或-N+R14R15R16(R13)-。

      在式(LXXXII)中:

      (i)R1,R2,R3,R4和R5各自獨(dú)立為氫,-CN,羥基,-OCH3,或鹵素,其中R1,R2,R3,R4和R5中至少一個(gè)是-CN;和

      (ii)R6是C1-C12直鏈或支鏈的亞烷基,亞烯基,亞芳基,烷基(亞芳基)或芳基(亞烷基)。

      在式(LXXXIII)中:

      (i)X每次出現(xiàn)時(shí)為氫,鹵素,羥基,或C1-C3烷氧基;

      (ii)R是取代或未取代的C1-C3亞烷基或取代的或未取代的C2-C3亞烯基;和

      (iii)n是1,2,3,或4。

      在式(LXXXIV)中:

      (i)X為鹵素;和

      (ii)R是取代或未取代的C1-C3亞烷基或取代的或未取代的C2-C3亞烯基。

      Eibl等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2012/0064147,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括3-(3-己氧基-2-羥基-丙氧基)-丙烷-1,2-二醇和3-[2-羥基-3-(2-羥基-2-辛氧基-丙氧基)-丙氧基]-丙烷-1,2-二醇。

      Levchik等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2009/0143330,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括SNAC的多晶型形式。

      Bhandarkar等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2009/0010882,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑包括的多晶型形式的4-[(4-氯-2-羥基苯甲酰基)氨基]丁酸鈉(4-CNAB鈉)。

      Gschneidner等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2012/0258911,通過(guò)引用并入本文,公開(kāi)了滲透增強(qiáng)劑是苯基烷基酸,包括4-(4-甲氧基苯基)丁酸,5-(2-甲氧基苯基)戊酸,5-(3-氟苯基)戊酸,5-(3-甲氧基苯基)戊酸,6-(3-氟苯基)己酸,3-(4-叔丁基苯基)丙酸,3-(4-正丁基苯基)丙酸,3-(4-正丙基苯基)丙酸,3-(4-正-丙氧基苯基)丙酸,3-(4-異丙氧基苯基)丙酸,3-(4-正丁氧基苯基)丙酸,3-(3-苯氧基苯基)丙酸,3-(3-乙氧基苯基)丙酸,3-(3-異丙氧基苯基)丙酸,3-(3-正丁氧基苯基)丙酸,3-(3-正丙氧基苯基)丙酸,3-(3-異丁氧基苯基)丙酸,3-(4-異丁氧基苯基)丙酸,4-(4-乙基苯基)丁酸,4-(4-異丙基苯基)丁酸和5-(4-乙基苯基)戊酸,或其藥學(xué)上可接受的鹽。

      公開(kāi)滲透增強(qiáng)劑的其他美國(guó)專利包括Song等的美國(guó)第8,466,199號(hào)專利,Khan的美國(guó)第8,492,330號(hào)專利,Tang等的美國(guó)第8,541,362號(hào)專利,Jungheim等的美國(guó)第8,546,581號(hào)專利,Herr等的美國(guó)第8,552,039號(hào)專利,全部通過(guò)引用并入本文。

      公開(kāi)滲透增強(qiáng)劑的其他美國(guó)專利包括Bay等的公開(kāi)號(hào)2012/0264834的美國(guó)專利申請(qǐng),Bay等的公開(kāi)號(hào)2011/0251125的美國(guó)專利申請(qǐng),Bay等的公開(kāi)號(hào)2010/0009621的美國(guó)專利申請(qǐng),Jungheim等的公開(kāi)號(hào)2011/0190205的美國(guó)專利申請(qǐng),Arbit等的公開(kāi)號(hào)2010/0048454的美國(guó)專利申請(qǐng),Sarubbi的公開(kāi)號(hào)2010/0016229的美國(guó)專利申請(qǐng),Khan等的公開(kāi)號(hào)2009/0286735的美國(guó)專利申請(qǐng),全部通過(guò)引用并入本文。

      其它滲透增強(qiáng)劑是在本領(lǐng)域中公知的。在一般情況下,這種滲透增強(qiáng)劑是具有疏水和親水成分的化合物。疏水成分可以是,例如,芳族結(jié)構(gòu)部分或中鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸的脂族部分。親水成分可以是,例如,羧酸或它們的衍生物。此外,可使用上述滲透增強(qiáng)劑的衍生物或電子等排體。電子等排體被定義為具有化學(xué)或物理相似性和產(chǎn)生大體相似的生物學(xué)性質(zhì)的取代基或基團(tuán)的存在。許多電子等排取代或置換是公知的部分,例如甲基基團(tuán),氯基,溴基,碘基,亞甲基,酯,酰胺,芳族結(jié)構(gòu)部分,羰基,羧酸基,羥基,兒茶酚基團(tuán),硫醚基團(tuán),硫脲部分和間隔基團(tuán),在R.B.Silverman,“藥物設(shè)計(jì)和藥物作用的有機(jī)化學(xué)”(第2版,Elsevier,2004年),第29-34頁(yè)進(jìn)行描述,通過(guò)引用并入本文。

      在一般情況下,在諸如上述那些使用滲透增強(qiáng)劑的組合物中,可以通過(guò)在所述組合物給藥后監(jiān)測(cè)戊聚糖多硫酸鈉的血漿含量,檢測(cè)本發(fā)明的藥物組合物治療的受試者的戊聚糖多硫酸鈉的吸收度。活性劑達(dá)到血液中峰值濃度所花費(fèi)的時(shí)間(tmax)可取決于許多因素,如以下:?jiǎn)挝粍┝康男再|(zhì)(即,固體,液體,片劑,膠囊,懸浮液);使組合物中活性劑的吸收延遲的制劑的使用;活性劑和滲透增強(qiáng)劑在胃腸(GI)道中的滲透增強(qiáng)劑的濃度,受試者的營(yíng)養(yǎng)狀況,受試者的飲食,受試者的健康狀況,活性劑與滲透增強(qiáng)劑的比率。在一種替代方案中,使用4-CNAB作為滲透增強(qiáng)劑,在組合物給藥后約0.1小時(shí)至約3小時(shí)所述組合物使得戊聚糖多硫酸鈉的血漿濃度達(dá)到峰值。優(yōu)選地,在組合物給藥后約0.2小時(shí)至約0.6小時(shí)所述組合物使得戊聚糖多硫酸鈉的血漿濃度達(dá)到峰值。更優(yōu)選地,在組合物給藥后約0.3小時(shí)至約0.4小時(shí)所述組合物使得戊聚糖多硫酸鈉的血漿濃度達(dá)到峰值。在另一個(gè)替代方案中,在組合物給藥后約0.3小時(shí)所述組合物使得戊聚糖多硫酸鈉的血漿濃度達(dá)到第一峰值;在組合物給藥后約1.1小時(shí)所述組合物使得戊聚糖多硫酸鈉的血漿濃度達(dá)到第二峰值。

      滲透增強(qiáng)劑達(dá)到血液中峰值濃度所花費(fèi)的時(shí)間(tmax)可取決于許多因素,如以下:?jiǎn)挝粍┝康男再|(zhì)(即,固體,液體,片劑,膠囊,懸浮液);活性劑和滲透增強(qiáng)劑在胃腸(GI)道中的滲透增強(qiáng)劑的濃度,受試者的營(yíng)養(yǎng)狀況,受試者的飲食,受試者的健康狀況,活性劑與滲透增強(qiáng)劑的比率。根據(jù)本發(fā)明的組合物中所使用的滲透增強(qiáng)劑當(dāng)以快速釋放的劑型口服施用時(shí)迅速地被胃腸道吸收,優(yōu)選地在口服給藥后約0.1小時(shí)至約8小時(shí)使得血漿濃度達(dá)到峰值,優(yōu)選地在口服給藥后約0.1小時(shí)至約3小時(shí)使得血漿濃度達(dá)到峰值。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中,滲透增強(qiáng)劑的在口服給藥后約0.3小時(shí)至約1.5小時(shí)達(dá)到tmax。在某些實(shí)施例中,滲透增強(qiáng)劑口服后約2小時(shí)達(dá)到tmax,最優(yōu)選地,口服后約1小時(shí)達(dá)到tmax

      為充分的將活性劑遞送到需要該活性劑的治療效果的受試者的血液中,滲透增強(qiáng)劑的劑量需要根據(jù)以下一個(gè)或多個(gè)因素進(jìn)行變化;活性劑的化學(xué)性質(zhì);特定滲透促進(jìn)劑的化學(xué)結(jié)構(gòu);活性劑和滲透增強(qiáng)劑之間的性質(zhì)和相互作用的程度,包括非共價(jià)相互作用,如氫鍵,鹽鏈接,疏水鍵和范德華相互作用;單位劑量的性質(zhì),即,固體,液體,片劑,膠囊,懸浮液;在胃腸(GI)道中的滲透增強(qiáng)劑的濃度;受試者的攝食狀況;受試者的飲食;受試者的健康狀況和滲透增強(qiáng)劑與活性劑的比率。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定的優(yōu)選實(shí)施例中,優(yōu)選的藥物組合物中的滲透增強(qiáng)劑的量為約1毫克至約2000毫克滲透增強(qiáng)劑,更優(yōu)選約1毫克至約800毫克的滲透增強(qiáng)劑,更優(yōu)選約50毫克至約700毫克的滲透增強(qiáng)劑,甚至更優(yōu)選為約70毫克至約700毫克的所述滲透增強(qiáng)劑,還更優(yōu)選為約100至約600毫克。

      戊聚糖多硫酸鈉與滲透增強(qiáng)劑的最佳比例可以根據(jù)要遞送的戊聚糖多硫酸鈉的劑量、存在或不存在其他載體或賦形劑以及所采用的具體的滲透增強(qiáng)劑而變化。普通技術(shù)人員可以容易地確定這個(gè)比率,例如,利用藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),例如:(1)生物利用度(bioavailability),其定義為藥物或試劑被受試者的治療部位吸收或以別的方式利用的程度或比值(%);在戊聚糖多硫酸鈉的情況下,在治療部位是下泌尿道的上皮;生物利用度是由下式計(jì)算:

      (2)生物效能(biopotency),其定義為藥物或試劑對(duì)被受試者的治療部位有作用的程度或比值(%),并通過(guò)下式計(jì)算:

      (3)Frel,是指通過(guò)比較口服戊聚糖多硫酸鈉的劑量校正AUC計(jì)算戊聚糖多硫酸的相對(duì)生物利用度(定義為滴注的戊聚糖多硫酸鈉的劑量校正的AUC以下);(4)Kel,通過(guò)對(duì)數(shù)濃度對(duì)時(shí)間曲線的末端直線部分的線性回歸計(jì)算的末端消除速率常數(shù);(5)AUC(0-x),從給藥后時(shí)間0到時(shí)間x小時(shí)的使用線性梯形求和得到的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積;6)AUC(0-t),從給藥后時(shí)間0到時(shí)間t小時(shí)的使用線性梯形求和得到的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積,其中t是最后測(cè)量濃度(Ct)的時(shí)間;(7)AUC(0-∞),從時(shí)間0到無(wú)窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積;AUC(0-∞)=AUC(0-t)+Ct/Kel;(8)AUC%Extrap是指通過(guò)外推法所獲得的總AUC(0-∞)的百分比;(9)AEUC(0-x)表示從給藥后時(shí)間0到時(shí)間x小時(shí)的濃度使用線性梯形求和計(jì)算出的效果-時(shí)間曲線下的面積;(10)AEUC(0-t)是指,從給藥后時(shí)間0到時(shí)間t的濃度使用線性梯形求和計(jì)算出效果-時(shí)間曲線下的面積,其中t是最后測(cè)量效果(E)的時(shí)間;(11)AURC(0-x)表示從時(shí)間零到時(shí)間x的濃度(減去基線AUEC)使用線性梯形求和計(jì)算出的響應(yīng)-時(shí)間曲線下的面積;(12)AURC(0-x)表示從時(shí)間0到時(shí)間t的濃度(減去基線AUEC)使用線性梯形求和計(jì)算出的響應(yīng)-時(shí)間曲線,其中t是最后測(cè)量響應(yīng)(R)的時(shí)間;(12)術(shù)語(yǔ)CL/F是指通過(guò)劑量/AUC(0-∞)計(jì)算出的表觀全身總清除率;(13)MRT是指平均停留時(shí)間,計(jì)算方法為第一時(shí)刻下的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUMC)和血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積的比值(AUMC)/AUC(0-∞)。

      所述遞送劑可以通過(guò)將一種或多種這樣的遞送劑與活性劑(例如,戊聚糖多硫酸鈉)在給藥前直接混合使用。遞送劑和活性劑可以干粉形式混合或濕法制粒在一起。所述混合物中,可加入其它藥學(xué)上可接受的賦形劑。所述混合物可以進(jìn)行壓片或放入含有單位劑量的活性劑和遞送劑的明膠膠囊。可替代地,所述遞送劑/活性劑的混合物可以制備成口服溶液或懸浮液。遞送劑和活性劑不需要在給藥之前被混合在一起,例如,在某些實(shí)施例中,活性劑(有或沒(méi)有其它藥學(xué)上可接受的賦形劑)的單位劑量并未包含本發(fā)明的遞送劑而被口服施用,遞送劑在活性劑之前、之后或同時(shí)分別口服施用(有或沒(méi)有其它藥學(xué)上可接受的賦形劑)。

      在一些優(yōu)選的實(shí)施例中,根據(jù)本發(fā)明口服制劑形式為固體。干粉形式的未修飾的戊聚糖多硫酸鈉是穩(wěn)定的,并且在某些優(yōu)選實(shí)施例中可以以所需的比例與遞送劑簡(jiǎn)單地混合。然后在有或沒(méi)有任選的藥物賦形劑的情況下可以將干粉混合物灌裝到明膠膠囊中??商娲?,干粉形式的未修飾的戊聚糖多硫酸鈉可與遞送劑與任選的藥物賦形劑一起混合,并且該混合物可以按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的公知的標(biāo)準(zhǔn)壓片程序壓片。

      本發(fā)明的劑型可通過(guò)首先將活性劑和遞送劑溶解成一個(gè)溶液或單獨(dú)的溶液來(lái)制備。所述溶劑優(yōu)選是水溶液,但在必要時(shí)為溶解遞送劑也可使用有機(jī)溶劑或含水有機(jī)溶劑的混合物。如果使用兩種溶液,將提供正確量的活性劑或遞送劑所需的各部分混合,并且所得溶液可以通過(guò)凍干或等效的方式被干燥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中,口服藥物劑型被干燥并在口服給藥之前水化。

      施用的混合物可以例如通過(guò)在給藥之前混合遞送劑的水溶液與活性成分(如戊聚糖多硫酸鈉)的水溶液進(jìn)行制備。可替代地,遞送劑和生物或化學(xué)活性成分可以在制造過(guò)程中混合。所述溶液可以任選地含有添加劑,如磷酸鹽緩沖鹽,檸檬酸,乙酸,明膠和阿拉伯樹(shù)膠。

      穩(wěn)定添加劑可以摻入遞送劑溶液。在一些藥物中,所述添加劑的存在促進(jìn)溶液中試劑的穩(wěn)定性和分散性。穩(wěn)定添加劑濃度可以為約0.1%至約5%(w/v),優(yōu)選地約0.5%(w/v)。適當(dāng)?shù)?,但非限制性的,穩(wěn)定添加劑的實(shí)例包括阿拉伯樹(shù)膠,明膠,甲基纖維素,聚乙二醇,羧酸和它們的鹽,和聚賴氨酸。優(yōu)選的穩(wěn)定添加劑是阿拉伯樹(shù)膠,明膠和甲基纖維素。

      活性劑,例如,戊聚糖多硫酸鈉的量,是有效地完成具體活性劑的目的的量。在組合物中的量是治療有效劑量,即,藥理學(xué)或生物學(xué)有效量。然而,當(dāng)該組合物以劑量單位形式使用,諸如膠囊,片劑或液體,該量可以小于藥理學(xué)或生物學(xué)有效量,因?yàn)閯┝繂挝恍问娇珊卸鄠€(gè)遞送劑/生物或化學(xué)上的活性劑的組合物,或可以含有各自藥理學(xué)或生物學(xué)有效量??傆行Я靠梢砸岳塾?jì)單位給藥,所述累計(jì)單位總共包含藥理學(xué)或生物學(xué)或化學(xué)活性量的生物學(xué)或藥理學(xué)活性劑。

      本發(fā)明所述的口服劑型,包含活性劑(例如,戊聚糖多硫酸鈉)、和遞送劑(例如4-CNAB)、或如上文所述的另一種滲透增強(qiáng)劑的混合物,或分別含有活性劑和滲透增強(qiáng)劑,可以包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的額外的材料作為填充劑,賦形劑,或載體。這些材料通常也稱為藥學(xué)上可接受的載體??梢允褂萌魏钨x形劑或成分,包括藥物成分或賦形劑。這樣的藥物賦形劑包括,例如如下所述:酸化劑(乙酸,冰醋酸,檸檬酸,富馬酸,鹽酸,稀鹽酸,蘋果酸,硝酸,磷酸,稀磷酸,硫酸,酒石酸);氣溶膠推進(jìn)劑(丁烷,二氯二氟甲烷,二氯四氟乙烷,異丁烷,丙烷,三氯一氟甲烷);空氣位移劑(二氧化碳,氮?dú)?;醇變性劑(苯甲酸地那銨,甲基異丁基酮,蔗糖八乙酸酯);堿化劑(濃氨溶液,碳酸銨,二乙醇胺,二異丙醇胺,氫氧化鉀,碳酸氫鈉,硼酸鈉,碳酸鈉,氫氧化鈉,三乙醇胺);抗結(jié)劑(見(jiàn)助流劑);消泡劑(二甲基硅氧烷,二甲基硅油);抗微生物防腐劑(苯扎氯銨,苯扎氯溶液,芐索氯銨,苯甲酸,芐醇,對(duì)羥基苯甲酸丁酯,西吡氯銨,氯丁醇,氯甲酚,甲酚,脫氫乙酸,對(duì)羥基苯甲酸乙酯,對(duì)羥基苯甲酸甲酯,對(duì)羥基苯甲酸甲酯鈉,苯酚,苯乙醇,醋酸苯汞,硝酸苯汞,苯甲酸鉀,山梨酸鉀,對(duì)羥基苯甲酸丙酯,對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉,苯甲酸鈉,脫氫乙酸鈉,丙酸鈉,山梨酸,硫柳汞,百里酚);抗氧化劑(抗壞血酸,抗壞血酸棕櫚酸酯,丁基化羥基苯甲醚,丁基羥基甲苯,次磷酸,一硫代甘油,棓酸丙酯,甲醛次硫酸氫鈉,焦亞硫酸鈉,硫代硫酸鈉,二氧化硫,生育酚,生育酚賦形劑);緩沖劑(乙酸,碳酸銨,磷酸銨,硼酸,檸檬酸,乳酸,磷酸,檸檬酸鉀,偏磷酸鉀,磷酸二氫鉀,乙酸鈉,檸檬酸鈉,乳酸鈉溶液,磷酸氫二鈉,磷酸二氫鈉磷酸鹽,碳酸氫鹽,三(三(羥甲基)氨基甲烷),MOPS(3-(N-嗎啉代)丙磺酸),HEPES(N-(2-羥乙基)哌嗪N′-(2-乙磺酸),ACES(2-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]乙磺酸),ADA(N-(2-乙酰氨基)-2-亞氨基二乙酸),AMPSO(3-[(1,1-二甲基-2羥乙基氨基]-2-丙磺酸),BES(N,N-雙(2-羥乙基)-2-氨基乙磺酸,Bicine(N,N-雙(2-羥乙基甘氨酸),雙-三(雙-(2-羥乙基)亞氨基-三(羥甲基)甲烷,CAPS(3-(環(huán)己基氨基)-1-丙磺酸),CAPSO(3-(環(huán)己基氨基)-2-羥基-1-丙磺酸),CHES(2-(N-環(huán)己基氨基)乙磺酸),DIPSO(3-[N,N-雙(2-羥基乙基氨基]-2-羥基丙磺酸),HEPPS(N-(2-羥乙基哌嗪)-N′-(3-丙磺酸),HEPPSO(N-(2-羥乙基)哌嗪N′-(2-羥基丙磺酸),MES(2-(N-嗎啉代)乙磺酸),三乙醇胺,咪唑,甘氨酸,乙醇胺,磷酸鹽,MOPSO(3-(N-嗎啉代)-2-羥基丙磺酸),PIPES(哌嗪-N,N′-雙(2-乙磺酸),POPSO(哌嗪-N,N′-雙(2-羥基丙烷磺酸),TAPS(N-三[羥甲基)甲基-3-氨基丙磺酸),TAPSO(3-[N-三(羥甲基)甲氨基]-2-羥基丙磺酸),TES(N-三(羥甲基)甲基-2-氨基乙磺酸),tricine(N-三(羥甲基)甲基甘氨酸),2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇和2-氨基-2-甲基-1-丙醇);膠囊潤(rùn)滑油(見(jiàn)片劑和膠囊潤(rùn)滑劑);螯合劑(乙二胺四乙酸二鈉,乙二胺四乙酸和鹽);包衣劑(羧甲基纖維素鈉,乙酸纖維素,乙酸鄰苯二甲酸纖維素,乙基纖維素,明膠,藥用釉,羥丙基纖維素,羥丙基甲基纖維素,羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯,甲基丙烯酸共聚物,甲基纖維素,聚乙二醇,聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯,蟲(chóng)膠,蔗糖,二氧化鈦,巴西棕櫚蠟,微晶蠟,玉米醇溶蛋白);著色劑(焦糖,紅色,黃色,黑色或共混物,氧化鐵);絡(luò)合劑(乙二胺四乙酸及其鹽(EDTA),龍膽酸乙醇胺,硫酸羥喹啉);干燥劑(氯化鈣,硫酸鈣,二氧化硅);乳化劑和/或增溶劑(阿拉伯膠,膽固醇,二乙醇胺(輔助),單硬脂酸甘油酯,羊毛脂醇,卵磷脂,單和二甘油酯,單乙醇胺(輔助),油酸(輔助),油醇(穩(wěn)定劑),泊洛沙姆,聚氧乙烯50硬脂酸酯,聚氧乙烯35蓖麻油,聚氧乙烯40氫化蓖麻油,聚氧乙烯10油基醚,聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚,聚氧乙烯40硬脂酸酯,聚山梨醇酯20,聚山梨醇酯40,聚山梨醇酯60,聚山梨醇酯80,丙二醇二乙酸酯,丙二醇單硬脂酸酯,月桂基硫酸鈉,硬脂酸鈉,山梨糖醇單月桂酸酯,去水山梨糖醇單油酸酯,去水山梨醇單棕櫚酸酯,去水山梨醇單硬脂酸酯,硬脂酸,三乙醇胺,乳化蠟);過(guò)濾助劑(粉末狀纖維素,純化的硅藻土);香精和香料(茴香腦,苯甲醛,乙基香蘭素,薄荷醇,水楊酸甲酯,谷氨酸單鈉,橙花油,薄荷,薄荷油,薄荷精,玫瑰油,強(qiáng)玫瑰水,麝香草酚,吐魯香脂酊,香草,香草酊,香草醛);助流劑和/或防結(jié)塊劑(硅酸鈣,硅酸鎂,膠體二氧化硅,滑石);濕潤(rùn)劑(甘油,己二醇,丙二醇,山梨糖醇);增塑劑(蓖麻油,二乙?;瘑胃视王ィ彵蕉姿岫阴?,甘油,單-和二-乙酰化單甘油酯,聚乙二醇,丙二醇,甘油三乙酸酯,檸檬酸三乙酯);聚合物(例如,乙酸纖維素,烷基纖維素,羥烷基纖維素,丙烯酸聚合物和共聚物);溶劑(丙酮,乙醇,稀釋醇,戊烯水合物,苯甲酸芐酯,丁醇,四氯化碳,氯仿,玉米油,棉子油,乙酸乙酯,甘油,己二醇,異丙醇,甲醇,二氯甲烷,甲基異丁基酮,礦物油,花生油,聚乙二醇,碳酸丙烯酯,丙二醇,芝麻油,注射用水,無(wú)菌注射用水,無(wú)菌沖洗水,純凈水);吸附劑(粉末狀纖維素,木炭,純化的硅藻土);二氧化碳吸附劑(氫氧化鋇石灰,堿石灰);硬化劑(氫化蓖麻油,鯨蠟硬脂醇,鯨蠟醇,十六烷基酯蠟,硬脂,石蠟,聚乙烯賦形劑,十八烷醇,乳化蠟,白蠟,黃蠟);懸浮劑和/或粘度增加劑(阿拉伯樹(shù)膠,瓊脂,藻酸,單硬脂酸鋁,膨潤(rùn)土,純化膨潤(rùn)土,巖漿膨潤(rùn)土,卡波姆934p,羧甲基纖維素鈣,羧甲基纖維素鈉,羧甲基纖維素鈉12,角叉菜膠,微晶和羧甲基纖維素鈉纖維素,糊精,明膠,瓜爾膠,羥乙基纖維素,羥丙基纖維素,羥丙基甲基纖維素,硅酸鎂鋁,甲基纖維素,果膠,聚環(huán)氧乙烷,聚乙烯醇,聚維酮,藻酸丙二醇酯,二氧化硅,膠體二氧化硅,藻酸鈉,黃蓍膠,黃原膠);甜味劑(阿斯巴甜,葡萄糖結(jié)合劑,葡萄糖,賦形劑葡萄糖,果糖,甘露糖醇,糖精,糖精鈣,糖精鈉,山梨糖醇,溶液山梨醇,蔗糖,可壓縮糖,糖粉,糖漿);片劑粘合劑(阿拉伯膠,海藻酸,羧甲基纖維素鈉,微晶纖維素,糊精,乙基纖維素,明膠,液體葡萄糖,瓜爾膠,羥丙基甲基纖維素,甲基纖維素,聚環(huán)氧乙烷,聚乙烯吡咯烷酮,預(yù)膠凝淀粉,糖漿);片劑和/或膠囊稀釋劑(碳酸鈣,磷酸氫鈣,磷酸三鈣,硫酸鈣,微晶纖維素,粉狀纖維素,葡萄糖結(jié)合劑,糊精,右旋糖賦形劑,果糖,高嶺土,乳糖,甘露醇,山梨醇,淀粉,預(yù)膠凝淀粉,蔗糖,可壓縮糖,糖粉);片劑崩解劑(藻酸,微晶纖維素,交聯(lián)羧甲基鈉,交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮,波拉克林鉀,淀粉羥乙酸鈉,淀粉,預(yù)膠化淀粉);片劑和/或膠囊潤(rùn)滑劑(硬脂酸鈣,山崳酸甘油酯,硬脂酸鎂,輕質(zhì)礦物油,聚乙二醇,硬脂酰富馬酸鈉,硬脂酸,純化的硬脂酸,滑石,氫化植物油,硬脂酸鋅);張力劑(葡萄糖,甘油,甘露糖醇,氯化鉀,氯化鈉);賦形劑:風(fēng)味和/或增甜(芳香族酏劑,化合物苯甲醛酏劑,異醇酏劑,薄荷水,山梨糖醇溶液,糖漿,吐魯香脂糖漿);賦形劑:含油(杏仁油,玉米油,棉籽油,油酸乙酯,肉豆蔻酸異丙酯,棕櫚酸異丙酯,礦物油,輕質(zhì)礦物油,肉豆蔻醇,辛基十二烷醇,橄欖油,花生油,桃仁油,芝麻油,大豆油,角鯊?fù)?;賦形劑:固體載體(糖丸);賦形劑:無(wú)菌(抑菌性注射用水,抑菌的注射用氯化鈉);粘度增加(見(jiàn)懸浮劑);憎水劑(環(huán)甲基硅酮,二甲聚硅氧烷,二甲基硅油);和潤(rùn)濕劑和/或增溶劑(苯扎氯銨,芐索氯銨,西吡氯銨,多庫(kù)酯鈉,壬苯醇醚9,壬苯醇醚10,辛苯聚醇9,泊洛沙姆,聚氧乙烯35蓖麻油,聚氧乙烯40氫化蓖麻油,聚氧乙烯50硬脂酸酯,聚氧乙烯10油醚,聚氧乙烯20,鯨蠟硬脂醚,聚氧乙烯40硬脂酸酯,聚山梨醇酯20,聚山梨醇酯40,聚山梨醇酯60,聚山梨醇酯80,月桂基硫酸鈉,脫水山梨醇單月桂酸酯,脫水山梨醇單油酸酯,脫水山梨醇單棕櫚酸酯,脫水山梨醇單硬脂酸酯,四丁酚醛)。這個(gè)列舉并不意味著是排他性的,而是僅僅是代表性的賦形劑的種類和可在本發(fā)明的口服劑型中使用的特定賦形劑其。也可使用其他輔料。

      在本領(lǐng)域中公知的其它滲透增強(qiáng)劑。例如,而不是通過(guò)限制的方式,上述滲透增強(qiáng)劑的可藥用鹽的非離子化形式也可以使用。例如,可在離子化形式滲透增強(qiáng)劑的陰離子和正電荷的基團(tuán)(例如,氨基)之間形成鹽。適當(dāng)?shù)年庪x子包括氯化物,溴化物,碘化物,碳酸鹽,硝酸鹽,硫酸鹽,硫酸氫鹽,磷酸鹽,一氫磷酸鹽,二氫磷酸鹽,偏磷酸鹽,焦磷酸鹽,甲酸鹽,乙酸鹽,己二酸鹽,丁酸鹽,丙酸鹽,琥珀酸鹽,羥乙酸鹽,葡糖酸鹽,乳酸鹽,蘋果酸鹽,酒石酸鹽,檸檬酸鹽,抗壞血酸鹽,葡糖醛酸鹽,馬來(lái)酸鹽,富馬酸鹽,丙酮酸鹽,天冬氨酸鹽,谷氨酸鹽,苯甲酸鹽,鄰氨基苯甲酸鹽,甲磺酸鹽,4′-羥基苯甲酸鹽,苯乙酸鹽,扁桃酸鹽,雙羥萘酸鹽(撲酸鹽),甲磺酸鹽,乙磺酸鹽,乙烷二磺酸鹽,苯磺酸鹽,泛酸鹽,2-羥乙基磺酸鹽,對(duì)甲苯磺酸鹽,磺胺酸鹽,環(huán)己胺磺酸鹽,樟腦酸鹽,樟腦磺酸鹽,二葡糖酸鹽,環(huán)戊烷丙酸鹽,十二烷基硫酸鹽,葡庚糖酸鹽,磷酸甘油,庚酸鹽,2-羥乙基磺酸鹽,煙酸鹽,異煙酸鹽,1-萘磺酸鹽,2-萘磺酸鹽,草酸鹽,棕櫚酸鹽,果膠酸鹽,過(guò)硫酸鹽,2-苯基丙酸鹽,苦味酸鹽,新戊酸鹽,硫氰酸鹽,甲磺酸鹽,十一烷酸鹽,硬脂酸鹽,海藻酸鹽,β-羥基丁酸鹽,水楊酸鹽,粘酸鹽,半乳糖醛酸鹽,辛酸鹽,異丁酸鹽,丙二酸鹽,辛二酸鹽,癸二酸鹽,氯苯甲酸鹽,甲基苯甲酸鹽,二硝基苯甲酸鹽,鄰苯二甲酸鹽,苯乙酸鹽,羥乙磺酸鹽,乳糖酸鹽,對(duì)氨基苯甲酸鹽,氨基磺酸鹽,二乙基乙酸鹽,庚二酸鹽,氨基磺酸鹽,丙烯酸鹽,γ-羥基丁酸鹽,和甲氧基苯甲酸鹽。同樣地,也可以在試劑的陽(yáng)離子和帶負(fù)電荷的基團(tuán)(例如,羧酸根)之間形成鹽。合適的陽(yáng)離子包括鈉,鋁,鋰,鈣,鎂,鋅,銨,咖啡因,精氨酸,二乙胺,N-乙基哌啶,組氨酸,葡糖胺,異丙胺,賴氨酸,嗎啉,N-乙基嗎啉,哌嗪,哌啶,三乙胺,三甲胺,乙醇胺,二乙醇胺,N-甲基葡糖胺,及三(羥甲基)氨基甲烷。作為抗衡離子的鉀典特別要避免,因?yàn)樗c間質(zhì)性膀胱炎和其他下尿路功能障礙的病因相關(guān),但也可以在其目的是要治療不是由鉀的給藥或加劇的疾病和病癥中使用,或者在戊聚糖多硫酸鹽未顯著到達(dá)尿道的路線中進(jìn)行用藥的應(yīng)用中使用。

      可以使用在本領(lǐng)域中已知的其它滲透增強(qiáng)劑。通常情況下,這種滲透增強(qiáng)劑為同時(shí)包括疏水基團(tuán)和親水基團(tuán)的化合物,疏水基團(tuán)如苯基,萘基,環(huán)己基,和長(zhǎng)鏈脂族基團(tuán),親水基團(tuán)例如羧酸基團(tuán),羧酸酯基,酰胺基,氨基和羰基。滲透增強(qiáng)劑還可以包括多疏水基團(tuán),如多苯基。

      如上所述的滲透增強(qiáng)劑及本領(lǐng)域中公知的滲透增強(qiáng)劑或根據(jù)上述原理構(gòu)成的滲透增強(qiáng)劑,可以任選的取代有不會(huì)明顯的影響滲透增強(qiáng)劑增加口服施用時(shí)戊聚糖多硫酸納吸收或生物利用度的能力的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)。下面描述了一定數(shù)量的可以用于可選的取代基的常規(guī)基團(tuán)的定義;然而,只要任選的取代基的化學(xué)和藥理要求滿足要求,從所述定義中省略的任何取代基不能被理解為這樣的取代基不能被用于任選的取代基。

      如本文所用,術(shù)語(yǔ)“任選取代的”表示稱為任選取代的特定基團(tuán)可以不具有非氫取代基,或所述特定基團(tuán)可以具有一個(gè)或多個(gè)的與所得分子的化學(xué)和藥理活性一致的非氫取代基。如果沒(méi)有另外指明,這些取代基的總數(shù)等于所描述的基團(tuán)的未取代形式上的氫原子的總數(shù);少于這樣的取代基的最大數(shù)目。其中,任選的取代基通過(guò)雙鍵連接,例如羰基氧(C=O),該基團(tuán)占用連接任選的取代基的碳原子上的兩個(gè)可用化合價(jià),從而所包括的取代基的總數(shù)可根據(jù)可用化合價(jià)的數(shù)目而減少。如本文所用,術(shù)語(yǔ)“取代的”,無(wú)論是用作“任選取代的”部分或以其它方式出現(xiàn),當(dāng)用于修飾一個(gè)特定基團(tuán)、結(jié)構(gòu)部分或基團(tuán)時(shí),是指一個(gè)或多個(gè)氫原子,各自彼此獨(dú)立地,被具有相同或不同的取代基或多個(gè)取代基取代。

      用于取代特定基團(tuán)、結(jié)構(gòu)部分或基團(tuán)中飽和的碳原子的取代基,包括但不限于,-Za、=O、-OZb、-SZb、=S-、-NZcZc、=NZb、=N-OZb、三鹵甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2Zb、-S(O)2NZb、-S(O2)O-、-S(O2)OZb、-OS(O2)OZb、-OS(O2)O-、-OS(O2)OZb、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZb)(O-)、-P(O)(OZb)(OZb)、-C(O)Zb、-C(S)Zb、-C(NZb)Zb、-C(O)O-、-C(O)OZb、-C(S)OZb、-C(O)NZcZc、-C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb、-OC(O)O-、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、-NZbC(O)Zb、-NZbC(S)Zb、-NZbC(O)O-、-NZbC(O)OZb、-NZbC(S)OZb、-NZbC(O)NZcZc、-NZbC(NZb)Zb、-NZbC(NZb)NZcZc,其中Za選自由烷基,環(huán)烷基,雜烷基,環(huán)雜烷基,芳基,芳烷基,雜芳基和雜芳基烷基組成的組;各Zb獨(dú)立地為氫或Za;并且Zc獨(dú)立地為Zb,或者任選地,兩個(gè)Zc可以與鍵合它們的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜烷基環(huán)結(jié)構(gòu),所述雜烷基環(huán)結(jié)構(gòu)可任選包括1-4個(gè)選自N、O、S組成的組中的相同或不同的雜原子。作為具體實(shí)例,-NZcZc意味著包括-NH2、-NH-烷基、-N-吡咯烷基和-N嗎啉基,但不限于這些具體的替代品,并包括本領(lǐng)域中已知的其他替代品。同樣,作為另一個(gè)具體實(shí)例,一個(gè)取代的烷基是指包括-亞烷基-O-烷基、-亞烷基-雜芳基、-亞烷基-環(huán)雜芳基、-亞烷基-C(O)OZb、-亞烷基-C(O)NZbZb和-CH2-CH2-C(O)-CH3,但并不限于這些具體的替代品,并包括本領(lǐng)域中已知的其他替代品。所述一個(gè)或多個(gè)取代基,與它們所鍵合的原子一起,可以形成環(huán)狀環(huán),其中包括,但不限于,環(huán)烷基和環(huán)雜烷基。

      類似的,用于取代特定基團(tuán)、結(jié)構(gòu)部分或基團(tuán)中飽和的碳原子的取代基,包括但不限于,-Za、鹵素、-O-、-OZb、-SZb、-S-、-NZcZc、三鹵甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Zb、-S(O2)O-、-S(O2)OZb、-OS(O2)OZb、-OS(O2)O-、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZb)(O-)、-P(O)(OZb)(OZb)、-C(O)Zb、-C(S)Zb、-C(NZb)Zb、-C(O)O-、-C(O)OZb、-C(S)OZb、-C(O)NZcZc、-C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb、-OC(O)O-、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、-NZbC(O)OZb、-NZbC(S)OZb、-NZbC(O)NZcZc、-NZbC(NZb)Zb和-NZbC(NZb)NZcZc,其中Za、Zb和Zc如上所述。

      類似的,用于取代雜烷基和環(huán)雜烷基中N原子的取代基,包括但不限于,-Za、鹵素、-O-、-OZb、-SZb、-S-、-NZcZc、三鹵甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-S(O)2Zb、-S(O2)O-、-S(O2)OZb、-OS(O2)OZb、-OS(O2)O-、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZb)(O-)、-P(O)(OZb)(OZb)、-C(O)Zb、-C(S)Zb、-C(NZb)Zb、-C(O)OZb、-C(S)OZb、-C(O)NZcZc、-C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、-NZbC(O)Zb、-NZbC(S)Zb、-NZbC(O)OZb、-NZbC(S)OZb、-NZbC(O)NZcZc、-NZbC(NZb)Zb和-NZbC(NZb)NZcZc,其中Za、Zb和Zc如上所述。

      本文所述的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵,因此,可能存在立體異構(gòu)體,如雙鍵異構(gòu)體(即,幾何異構(gòu)體,例如E和Z),對(duì)映體或非對(duì)映體。本發(fā)明包括每一個(gè)分離的立體異構(gòu)體形式(如純的對(duì)映體異構(gòu)體,E和Z異構(gòu)體,以及其它立體異構(gòu)形式),以及不同程度的手性純度或E和Z百分比的立體異構(gòu)體混合物,包括外消旋混合物,非對(duì)映體的混合物,以及E和Z異構(gòu)體的混合物。因此,本文中所描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括所說(shuō)明的化合物的包括純的立體異構(gòu)形式(例如,幾何純,對(duì)映異構(gòu)純或非對(duì)映異構(gòu)純)以及對(duì)映體和立體異構(gòu)體混合物在內(nèi)的所有可能的對(duì)映體和立體異構(gòu)體。對(duì)映體和立體異構(gòu)體混合物可使用單獨(dú)的分離技術(shù)或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的手性合成技術(shù)被分解成它們的組分對(duì)映體或立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括每一個(gè)分離的立體異構(gòu)體形式以及在不同程度手性純度的立體異構(gòu)體的混合物,包括外消旋混合物。也包括各種對(duì)映體。可能會(huì)有其他結(jié)構(gòu)用來(lái)描繪特定的異構(gòu)體,但是這僅僅是為了方便,并且不限制本發(fā)明到所描述的烯烴異構(gòu)體。當(dāng)化學(xué)名稱中未指定化合物的異構(gòu)體形式時(shí),是指可以是化合物可能的異構(gòu)體形式的任一種或化合物的這些異構(gòu)體形式的混合物。

      所述滲透促進(jìn)劑也可以存在幾種互變異構(gòu)形式,本文中描繪一個(gè)互變異構(gòu)體僅是為了方便,還可以理解為包括所示出的形式的其它互變異構(gòu)體。因此,本文中所描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括所說(shuō)明的化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”指的是非常容易變成彼此的使他們能夠達(dá)到平衡共存的異構(gòu)體。例如,酮和烯醇是一種化合物的兩種互變異構(gòu)形式。

      如本文所用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”是指由溶劑化形成的化合物(溶劑分子與溶質(zhì)分子或離子的組合),或者是由一個(gè)溶質(zhì)離子或分子(即,本發(fā)明的化合物)與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子組成的聚集體。當(dāng)水為溶劑時(shí),相應(yīng)的溶劑化物是“水合物”。水合物的實(shí)例包括,但不限于,半水合物,一水合物,二水合物,三水合物,六水合物,及其它水合物形式。由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是,本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和/或前藥也可以溶劑化物形式存在。所述溶劑化物可以是通過(guò)水合作用而形成,所述水合作用是本發(fā)明化合物的制備過(guò)程的一部分或通過(guò)本發(fā)明的無(wú)水化合物的自然吸收水分。

      如本文所用的術(shù)語(yǔ)“酯”是指本發(fā)明的化合物中的分子的任何-COOH官能團(tuán)被-COOR官能團(tuán)取代的任何酯,其中酯的R部分是形成穩(wěn)定酯部分的任何含碳基團(tuán),包括但不限于烷基,烯基,炔基,環(huán)烷基,環(huán)烷基烷基,芳基,芳烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基烷基和它們的取代衍生物。本發(fā)明化合物的可水解的酯是其羧基以可水解的酯基形式存在的化合物。也就是說(shuō),這些酯是藥學(xué)上可接受的和可在體內(nèi)水解成相應(yīng)的羧酸。

      除上面描述的取代基外,烷基,烯基和炔基可以可選地或額外地被C1-C8?;?、C2-C8雜?;?、C6-C10芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基取代,其各自可以任選被取代。另外,當(dāng)能夠形成5-8元環(huán)的兩個(gè)基團(tuán)存在于相同或相鄰原子時(shí),這兩個(gè)基團(tuán)可任選地與鍵合它們的取代基的原子連接而形成這樣的環(huán)。

      “雜烷基”、“雜烯基”和“雜炔基”及其類似基團(tuán)被定義為與相應(yīng)的烴基(烷基、烯基和炔基)基團(tuán)等相似,但術(shù)語(yǔ)'雜'是指包含1-3個(gè)在骨干殘留的O、S或N雜原子或其組合;因而相應(yīng)的烷基、烯基或炔基的至少一個(gè)碳原子被指定的雜原子中的一個(gè)取代從而分別形成雜烷基、雜烯基或雜炔基?;诨瘜W(xué)穩(wěn)定性的原因,可以理解的是,除非另外指明,除了在硝基或磺?;醒醮霈F(xiàn)在N或S上,這些基團(tuán)不包括多于兩個(gè)相鄰的雜原子。

      這里使用的“烷基”包括環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基,本文中所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”用于描述通過(guò)環(huán)碳原子連接的碳環(huán)非芳族基團(tuán),“環(huán)烷基烷基”用于描述通過(guò)烷基連接基連接到該分子的碳環(huán)非芳族基團(tuán)。

      類似地,“雜環(huán)基”可用于描述含有至少一個(gè)雜原子(通常情況下選自N、O和S)作為環(huán)成員的非芳族環(huán)狀基團(tuán),并且通過(guò)環(huán)原子連接至分子,其可以是C(碳-連接的)或N(氮-連接的);“雜環(huán)基烷基”可用于描述通過(guò)連接基連接到另一個(gè)分子的基團(tuán)。雜環(huán)基可以是完全飽和或部分飽和的,但非芳族的。適合于環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的大小和取代基與以上針對(duì)烷基所描述的相同。雜環(huán)基團(tuán)通常包含1,2或3個(gè)雜原子,選自N、O和S作為環(huán)成員;在雜環(huán)系統(tǒng)中N或S能被這些原子中常見(jiàn)的基團(tuán)取代。如本文所用的這些術(shù)語(yǔ)還包括含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的環(huán),只要連接的環(huán)不是芳族環(huán)。取代的環(huán)烷基和雜環(huán)基還包括稠合到芳環(huán)或雜芳環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán),條件是基團(tuán)的連接點(diǎn)是環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)而不是芳香族/雜芳環(huán)。

      如本文所用,“酰基”包括包含連接在羰基碳原子的兩個(gè)可用化合價(jià)位置之一的烷基,烯基,炔基,芳基或芳基烷基,雜酰基是指除了羰基碳以外的至少一個(gè)碳被選自N、O和S的雜原子取代的相應(yīng)基團(tuán)。

      ?;碗s?;I合至它們通過(guò)羰基碳原子的開(kāi)放化合價(jià)所附著的任何基團(tuán)或分子。通常情況下,它們是C1-C8?;鶊F(tuán),其包括甲?;?,乙酰基,新戊酰基,和苯甲?;?,和C2-C8雜?;?,其包括甲氧基乙?;?,乙氧羰基,和4-吡啶?;?/p>

      類似地,“芳基烷基”和“雜芳基烷基”是指,通過(guò)連接基團(tuán)如亞烷基,包括取代的或未取代的、飽和或不飽和、環(huán)狀或無(wú)環(huán)連接基,結(jié)合到其連接點(diǎn)的芳環(huán)和雜芳環(huán)系統(tǒng)。通常,所述連接基為C1-C8烷基。這些連接基也可包括羰基,從而使它們能夠提供作為?;螂s?;糠值娜〈?。芳基烷基或雜芳基烷基的芳基或雜芳基環(huán)可被與上述芳基中所述的相同的取代基所取代。優(yōu)選地,芳基烷基基團(tuán)包括被任選取代有上述芳基所定義的基團(tuán)的苯環(huán)和未取代或取代有一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基或雜烷基的C1-C4的亞烷基,其中所述烷基或雜烷基可任選環(huán)化形成環(huán)如環(huán)丙烷、二氧戊環(huán)或氧環(huán)戊烷。類似地,雜芳基烷基優(yōu)選包括任選被上述作為典型的芳基的取代基和未取代或取代有一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基或或雜烷基的C1-C4亞烷基基團(tuán)取代,或它包括任選取代的苯基環(huán)或C5-C6單環(huán)雜芳基和未取代或取代有一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基或雜烷基的C1-C4的亞雜烷基,其中所述烷基或雜烷基可任選環(huán)化以形成環(huán),如環(huán)丙烷、二氧戊環(huán)或氧環(huán)戊烷。

      其中,描述了芳基烷基或雜芳基烷基任選被取代,所述取代基可以在基團(tuán)的烷基部分或雜烷基部分上或在芳基或雜芳基部分上。任選存在于所述烷基或雜烷基部分上的取代基與如上所述的用于普通的烷基的取代基相同;任選存在于所述芳基或雜芳基部分上的取代基與如上所述的用于普通的芳基的取代基相同。

      如本文中所使用“芳烷基”基團(tuán),如果未被取代,其是烴基,并且通過(guò)在環(huán)和亞烷基或類似連接基中碳原子的總數(shù)進(jìn)行描述。因此,芐基為C7-芳烷基,和苯乙基是C8-芳烷基。

      如上所述“雜芳基烷基”是指包含通過(guò)連接基團(tuán)連接的芳基基團(tuán)的部分,其與“芳烷基”的區(qū)別是在芳基部分的至少一個(gè)環(huán)原子雜原子或連接基團(tuán)中的一個(gè)原子是選自N、O和S的雜原子。根據(jù)本文中的在環(huán)和連接基相結(jié)合的原子總數(shù)描述雜芳烷基基,并且它們包括通過(guò)雜烷基連接基連接的芳基;通過(guò)烴基連接基如亞烷基連接的雜芳基;以及通過(guò)一個(gè)雜烷基連接基連接的雜芳基。因此,例如,C7-雜芳基烷基可以包括吡啶基甲基、苯氧基和N-吡咯甲氧基。

      本文所用的“亞烷基”是指二價(jià)烴基;因?yàn)槠涫嵌r(jià)的,它可以連接兩組其他基團(tuán)。通常情況下,它指的是-(CH2)n-,其中n是1-8,和優(yōu)選n是1-4,雖然在這里指定,亞烷基也可被其它基團(tuán)取代,并且可以是其它長(zhǎng)度,并且開(kāi)放化合價(jià)不必是在鏈的相對(duì)端。一般術(shù)語(yǔ)“亞烷基”包括更具體的實(shí)例如“亞乙基”,其中n為2,“亞丙基”,其中n是3,和“亞丁基”,其中n是4。所述亞烷基的烴基可以任選地如上所述被取代。

      在一般情況下,被包含在取代基的任何烷基、烯基、炔基、?;蚍蓟蚍纪榛旧砜梢匀芜x地通過(guò)另外的取代基取代。如果該取代基不進(jìn)行另外的描述,則這些取代基的性質(zhì)與描述的初級(jí)取代基本身性質(zhì)相似。

      如本文所用的“氨基”是指-NH2,但是,當(dāng)其中的氨基被描述為“取代的”或“任選取代的”時(shí),該術(shù)語(yǔ)包括NR′R″其中每個(gè)R′和R″獨(dú)立地為H,或者是烷基、烯基、炔基、?;⒎蓟蚍纪榛?,并且每個(gè)烷基、烯基、炔基、?;⒎蓟蚍蓟榛芜x地被本文中描述的適合于相應(yīng)基團(tuán)的取代基取代;所述R′和R″基團(tuán)和與連接它們的N原子可任選形成3至8元環(huán),該環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳香族的并且獨(dú)立含有選自N、O和S的1-3個(gè)雜原子作為環(huán)成員,并且其任選被描述為適合于烷基基團(tuán)的取代基所取代,或者,如果NR′R″是芳族基,任選被描述為典型的雜芳基基團(tuán)的取代基所取代。

      如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”或“碳環(huán)的”指的是在環(huán)中僅含有碳原子的環(huán)狀環(huán),而術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指包含雜原子的環(huán)。所述碳環(huán)基可以是完全飽和或部分飽和的,但非芳族的。例如,普通的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”包括環(huán)烷基。所述碳環(huán)的和雜環(huán)的結(jié)構(gòu)包括具有單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)的化合物;且這樣的系統(tǒng)可以混合芳族的、雜環(huán)的和碳環(huán)的環(huán)?;旌檄h(huán)系統(tǒng)是根據(jù)結(jié)合到所述化合物的其余部分進(jìn)行描述。

      如本文所用術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指任何不是碳或氫的原子,如氮、氧或硫。當(dāng)它是一個(gè)鏈或環(huán)的主鏈或骨架的一部分時(shí),雜原子必須至少是二價(jià)的,并且通常情況下選自N、O、P和S。

      如本文所用術(shù)語(yǔ)“烷?;笔侵腹矁r(jià)連接至羰基(C=O)的烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷?;笔侵钙渲兴鐾轷;耐榛糠质荂1-C6的烷?;?。所述烷?;耐榛糠挚梢匀缟衔乃霰蝗芜x取代。術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”,可以替代地使用。類似地,術(shù)語(yǔ)“烯基羰基”和“炔基羰基”是指烯基或炔基分別連接至羰基。

      如本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指共價(jià)連接至一個(gè)氧原子的烷基;所述烷基可以被認(rèn)為是取代羥基基團(tuán)的氫原子。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指其中烷氧基的烷基部分是C1-C6的烷氧基。所述烷氧基的烷基部分可以如上文所述被任選取代。如本文所用,術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”是指其中烷基部分被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的烷氧基。

      如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“磺基”是指磺酸(-SO3H)取代基。

      如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“氨磺酰基”是指具有-S(O2)NH2結(jié)構(gòu)的取代基,其中,該基團(tuán)的NH2部分的氮可如上所述被任選取代。

      如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“羧基”是指具有-C(O)2H的結(jié)構(gòu)基團(tuán)

      如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“氨基甲?;笔侵妇哂?C(O)NH2結(jié)構(gòu)的基團(tuán),其中,該基團(tuán)的NH2部分的氮可如上所述被任選取代。

      如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“單烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”指的是具有-Alk1-NH-Alk2和-Alk1-N(Alk2)(Alk3)結(jié)構(gòu)的基團(tuán),其中,Alk1、Alk2和Alk3指如上所述烷基基團(tuán)。

      如本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺?;笔侵妇哂?S(O)2-Alk結(jié)構(gòu)的基團(tuán),其中Alk是指如上所述烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烯基磺酰基”和“炔基磺?;狈謩e指類似的共價(jià)結(jié)合到烯基和炔基的磺?;?。術(shù)語(yǔ)“芳基磺?;笔侵妇哂?S(O)2-Ar結(jié)構(gòu)的基團(tuán),其中Ar指如上所述芳基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳氧基磺酰基”是指具有-S(O)2-Alk-O-Ar結(jié)構(gòu)的基團(tuán),其中Alk是指如上所述烷基基團(tuán)且Ar是指如上所述芳基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳基烷基磺?;笔蔷哂?S(O)2-Alk-Ar結(jié)構(gòu)的基團(tuán),其中Alk是指如上所述烷基基團(tuán)且Ar是指如上所述芳基基團(tuán)。

      如本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”是指酯取代基,包括烷基基團(tuán),其中羰基碳是附著于該分子的位點(diǎn)。一個(gè)實(shí)例是乙氧羰基,其為CH3CH2OC(O)-。類似地,術(shù)語(yǔ)“烯氧基羰基”、“炔氧基羰基”和“環(huán)烷基羰基”指的是類似的酯取代基,包括分別的烯基、炔基或環(huán)烷基。類似地,術(shù)語(yǔ)“芳氧基羰基”是指酯取代基包括芳基,其中羰基碳是附著于該分子的位點(diǎn)。類似地,術(shù)語(yǔ)“芳氧基烷基羰基”是指酯取代基包括烷基,其中烷基本身由芳氧基取代的。

      在本領(lǐng)域中取代基的其它組合是已知的,并且,例如,Jung等的美國(guó)第8,344,162號(hào)專利進(jìn)行公開(kāi),通過(guò)引用并入本文。例如,術(shù)語(yǔ)“硫代羰基”和包括“硫代羰基”的取代基的組合包括在所述基團(tuán)中雙鍵硫替換正常的雙鍵氧的羰基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷叉基(alkylidene)”和類似的術(shù)語(yǔ)是指一個(gè)烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基,從一個(gè)碳原子去除兩個(gè)氫原子,使得該基團(tuán)雙鍵結(jié)合到剩余的結(jié)構(gòu)。

      精準(zhǔn)的制劑、給藥途徑和劑量可以通過(guò)考慮患者的病情的個(gè)體醫(yī)生來(lái)選擇。(參見(jiàn)例如,F(xiàn)ingl等,治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ),1975,第一章第1頁(yè))。應(yīng)當(dāng)指出的是,根據(jù)毒性或器官功能障礙,主治醫(yī)師將知道如何和何時(shí)終止、中斷或調(diào)整給藥。相反地,如果臨床反應(yīng)不充分(排除毒性),主治醫(yī)師也將知道調(diào)整治療到更高的水平。在對(duì)所關(guān)心的病癥進(jìn)行管理時(shí)給藥劑量的大小將根據(jù)待治療的疾病的嚴(yán)重程度和給藥途徑而變化。病癥的嚴(yán)重性可以被評(píng)價(jià),例如通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后評(píng)價(jià)方法。此外,劑量和可能的劑量頻率,也將根據(jù)年齡、體重和個(gè)體患者的反應(yīng),以及如藥物動(dòng)力學(xué)因素如肝和腎功能變化等因素而變化。

      根據(jù)本發(fā)明所述的方法,當(dāng)戊聚糖多硫酸鹽是戊聚糖多硫酸鈉時(shí),戊聚糖多硫酸鈉口服給藥時(shí)通常施用的劑型是可口的且患者易接受的。許多合適的劑型是本領(lǐng)域公知的。通常情況下,所述戊聚糖多硫酸鈉以如上所述的藥物組合物的形式給藥。所述藥物組合物包括戊聚糖多硫酸鈉、滲透增強(qiáng)劑,和任選如上所述的填充劑、賦形劑或載體。當(dāng)戊聚糖多硫酸是除戊聚糖多硫酸鈉以外的戊聚糖多硫酸鉀或戊聚糖多硫酸鈣時(shí),可以應(yīng)用類似的原理制備合適的劑型或藥物組合物。

      例如,在一般情況下,對(duì)于戊聚糖多硫酸鈉的口服劑型可以是片劑、糖衣丸、膠囊劑或溶液的形式,因?yàn)閷?duì)適口性和可接受性的原因,通常優(yōu)選的是固體劑型。肝素的口服給藥的合適的固體劑型可以通過(guò)將肝素、陽(yáng)離子抗衡離子、滲透增強(qiáng)劑,如果存在的話,和任何其他成分,例如穩(wěn)定劑、防腐劑或賦形劑,根據(jù)需要添加其它惰性成分來(lái)制備正確體積的混合物,并研磨該混合物至均勻。所得混合物可以被壓成片劑或糖衣丸或摻入膠囊,如下面進(jìn)一步描述。

      合適的賦形劑,特別是填充劑如糖,包括乳糖,蔗糖,甘露醇或山梨醇;纖維素制劑諸如,例如,玉米淀粉,小麥淀粉,米淀粉,馬鈴薯淀粉,明膠,黃蓍膠,甲基纖維素,羥丙基甲基纖維素,羧甲基纖維素鈉,和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的話,可以加入崩解劑,如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮,瓊脂,或藻酸或其鹽如藻酸鈉。其他合適的填充劑、載體和賦形劑如上所述。

      糖衣丸芯需要合適的包衣。為了這個(gè)目的,可以使用濃縮的糖溶液,其可任選含有阿拉伯樹(shù)膠、滑石,聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦,包衣溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。染料或色素可加入片劑或糖衣丸包衣用于辨識(shí)或表征活性化合物的不同劑量、不同的滲透增強(qiáng)劑,或不同濃度的滲透增強(qiáng)劑或不同濃度的戊聚糖多硫酸鈉。

      可以口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入配合膠囊,以及由明膠和增塑劑制成的軟的、密封膠囊,增塑劑如甘油或山梨糖醇。推入配合膠囊可以包含與填充劑例如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂和任選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中,活性化合物可以溶解或懸浮在合適的液體中,如脂肪油,液體石蠟,或液體聚乙二醇。此外,可以加入穩(wěn)定劑。

      一個(gè)特別優(yōu)選的用于給藥的劑型是,戊聚糖多硫酸鈉和滲透增強(qiáng)劑SNAC摻入到軟的明膠膠囊中。

      其它合適的劑型是本領(lǐng)域公知的。

      如本文中所使用的,諸如“處理”、“治療”和類似術(shù)語(yǔ)不意味著采用戊聚糖多硫酸的鹽,如戊聚糖多硫酸鈉、戊聚糖多硫酸鉀或戊聚糖多硫酸鈣可以將LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征如間質(zhì)性膀胱炎,或,如下詳述的其他疾病、病癥或綜合征疾病的完全治愈。諸如“處理”、“治療”和類似術(shù)語(yǔ)意味著根據(jù)本發(fā)明所述的方法采用戊聚糖多硫酸的鹽,如戊聚糖多硫酸鈉、戊聚糖多硫酸鉀或戊聚糖多硫酸鈣治療的患者,可以使LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征如間質(zhì)性膀胱炎,或,如下詳述的其他疾病、病癥或綜合征疾病的得到改善的可檢測(cè)的結(jié)果。對(duì)于間質(zhì)性膀胱炎或其他與LUDE相關(guān)聯(lián)疾病、病癥,得到改善的可檢測(cè)的結(jié)果可以是,但不限于,疼痛的減少,尿頻的降低,尿急的減少,尿失禁的減少,膀胱容量的增加,膀胱上皮的鉀滲透性的減少,或由患者經(jīng)歷的任何其他客觀或主觀結(jié)果。對(duì)于其它疾病或病癥,這樣改善的可檢測(cè)的結(jié)果可以是通過(guò)在本領(lǐng)域治療疾病或病癥的從業(yè)者認(rèn)可的可檢測(cè)的臨床結(jié)果;改善的可檢測(cè)的結(jié)果可以是客觀或主觀的。

      根據(jù)本發(fā)明的用于治療LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征的方法可與用于治療LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征包括間質(zhì)性膀胱炎的其它方法相結(jié)合。在這些方法中使用的藥物組合物可以通過(guò)口服或其他適當(dāng)?shù)赝緩绞┯?。這樣的方法包括將治療有效量組合物的膀胱內(nèi)給藥,治療有效量組合物包括肝素、局部麻醉劑和緩沖劑的化合物,如在Parsons的美國(guó)第7,414,039號(hào)專利中描述的和在Flashner等的申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO2007/073397的PCT專利中描述的其它方法,如施用治療有效量的口服抗膽堿能藥物如detro鹽酸奧昔布寧(Ditropan)或托特羅定(或Detrol LA),或施用治療有效量的美司鈉或施用治療有效量的二甲基亞砜(DMSO),或施用治療有效量的止痛劑或麻醉劑以控制疼痛。

      本發(fā)明的另一個(gè)方面是包含適于口服給藥的形式的戊聚糖多硫酸鈉的藥物組合物。該藥物組合物被配制用于治療LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征,包括間質(zhì)性膀胱炎。

      替代地,在本發(fā)明的另一個(gè)方面是包含適合于口服給藥的形式的戊聚糖多硫酸鹽的藥物組合物,包括選自戊聚糖多硫酸鈉、戊聚糖多硫酸鉀和戊聚糖多硫酸鈣組成的組。該藥物組合物被配制用于治療選自由HIV感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、朊病毒疾病、包括變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性及動(dòng)脈粥樣硬化組成的組中的疾病和病癥。

      因此,如上所述,一般情況下,根據(jù)本發(fā)明適合于治療LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征的藥物組合物,包含:

      (1)一定量的藥學(xué)上足以治療LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征的戊聚糖多硫酸鈉;

      (2)一定量的足以改善戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度的如上所述的滲透增強(qiáng)劑;和

      (3)任選地,至少一種填充劑、賦形劑或載體;

      其中所述藥物組合物被配制用于治療LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征。

      作為另一種替代,如以上描述的,一般情況下,藥物組合物適用于治療的疾病或病癥,選自由HIV感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、朊病毒疾病組成的組中的疾病和病癥、包括變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性及動(dòng)脈粥樣硬化,根據(jù)本發(fā)明藥物組合物包括:

      (1)一定量的選自戊聚糖多硫酸鈉、戊聚糖多硫酸鉀和戊聚糖多硫酸鈣組成的組的戊聚糖多硫酸鹽,藥學(xué)上足以治療治療選自由HIV感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、朊病毒疾病、包括變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性及動(dòng)脈粥樣硬化組成的組中的疾病和病癥,;

      (2)一定量的足以改善戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度的如上所述的滲透增強(qiáng)劑;和

      (3)任選地,至少一種填充劑、賦形劑或載體;

      其中所述藥物組合物被配制用于治療選自HIV感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、朊病毒病、包括變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性及動(dòng)脈粥樣硬化組成的組中的疾病或病癥。

      通常情況下,根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括戊聚糖多硫酸鈉的量以每單位劑量組合物約10mg至約400mg。更典型地,根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括戊聚糖多硫酸鈉的量以每單位劑量組合物約50mg至約200mg。優(yōu)選地,根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括戊聚糖多硫酸鈉的量以每單位劑量組合物約75mg至約150mg。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中使用的其他戊聚糖多硫酸鹽如戊聚糖多硫酸鉀或戊聚糖多硫酸鈣的量,可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)考慮所涉及的抗衡離子的不同分子量(鉀或鈣與鈉)計(jì)算相對(duì)數(shù)值來(lái)決定。

      如上所述,如在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中使用的特別優(yōu)選的滲透增強(qiáng)劑是N-[8-(2-羥基苯甲?;?氨基]辛酸鈉(SNAC),如上所述。本領(lǐng)域中已知的其它滲透劑如上所述。

      根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的劑型典型地是片劑、糖衣丸、膠囊劑或溶液;優(yōu)選地,所述劑型是片劑、糖衣丸或膠囊。特別優(yōu)選的劑型是膠囊,如軟明膠膠囊。腸溶片劑和膠囊劑都可以使用。合適的腸溶包衣是本領(lǐng)域中已知的,并且例如在由Dansereau等的公開(kāi)號(hào)2013/0331361美國(guó)專利申請(qǐng)中進(jìn)行描述,通過(guò)引用并入本文。通常情況下,這樣的腸溶包衣是pH依賴性的并利用從部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物制成的pH依賴性腸溶性包衣材料。典型地,所述腸溶包衣在pH低于5.5時(shí)(即,在口腔、咽、食道和胃中的pH值)不溶或基本上不溶,但在pH 5.5或更高時(shí)可溶(即,通常小腸中的pH值)。特別合適的包衣是Eudragit特別是Eudragit L 30或Eudragit這些由德國(guó)達(dá)姆施塔特的Rohm Pharma GmbH制造。包衣可以,而且通常含有增塑劑和可能的其它包衣賦形劑如著色劑、表面活性劑、滑石和/或硬脂酸鎂,其中許多在包衣領(lǐng)域中是公知的。特別是,陰離子羧酸丙烯酸聚合物通常含有10-25%(重量)的增塑劑,特別是檸檬酸三乙基酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、乙?;瘑胃视王ケ己透视腿宜狨?。常規(guī)的包衣技術(shù),例如流化床或鍋包衣可用來(lái)進(jìn)行包衣。包衣厚度必須足以確保該口服劑型在達(dá)到下部胃腸道的期望遞送部位之前基本上保持不變。也可以使用本領(lǐng)域中已知的其他可替代的劑型,例如舌下劑型、口腔快速熔化片劑劑型和薄膜劑型。在Bryson等的美國(guó)第8,846,074號(hào)專利、Palme等的美國(guó)第8,778,394號(hào)專利中描述的舌下劑型,都通過(guò)引用并入本文。在Wasley等的美國(guó)第8,957,105號(hào)專利、Spencer等的美國(guó)第8,911,769號(hào)專利中描述的口腔快溶劑型,都通過(guò)引用并入本文。在Leichs等的美國(guó)第8,580,830號(hào)專利、Wynn等的美國(guó)第8,007,825號(hào)專利中描述的薄膜劑型,都通過(guò)引用并入本文。

      根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的劑型,另一個(gè)替代方案是采用用于藥物遞送的包衣納米顆粒。采用在K.S.Soppimath等,“作為藥物遞送載體的生物可降解的聚合物納米?!?,J.Controlled Release 70:1-20(2001);M.L.Hans和A.M.Lowman,“用于藥物遞送的生物可降解納米粒子和靶點(diǎn)”,Curr.Opin.Solid State&Mater.Sci.6:319-327(2002);和W.H.De Jong和P.J.A.Borm,“藥物遞送和納米粒子:應(yīng)用和危害”,Int.J.Nanomedicine 3:133-149(2008)中描述的包衣納米顆粒。

      本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種治療下泌尿道上皮功能障礙(LUDE)或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征的方法,包括按以下步驟口服給藥:(1)藥學(xué)上有效量的戊聚糖多硫酸鈉;和(2)一定量的滲透增強(qiáng)劑用以改善戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度,給需要治療LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征的患者,以治療LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征。

      所述滲透增強(qiáng)劑典型地選自如上所述的滲透增強(qiáng)劑中的一個(gè)。優(yōu)選的滲透增強(qiáng)劑如上所述。

      通常情況下,如上所述,戊聚糖多硫酸鈉和滲透增強(qiáng)劑是在一個(gè)藥物組合物中給藥??商娲?,戊聚糖多硫酸鈉和滲透增強(qiáng)劑可單獨(dú)給藥。如果戊聚糖多硫酸鈉和滲透增強(qiáng)劑分別給藥,其中一個(gè)或兩個(gè)一起可與至少一種填充劑、賦形劑或載體一起給藥。合適的填充劑、賦形劑和載體如上所述。

      通常情況下,戊聚糖多硫酸鈉的給藥量以每單位劑量組合物約10mg至約400mg。優(yōu)選地,戊聚糖多硫酸鈉的給藥量以每單位劑量組合物約50mg至約200mg。更優(yōu)選地,根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括戊聚糖多硫酸鈉的量以每單位劑量組合物約75mg至約150mg。

      通常情況下,滲透增強(qiáng)劑的給藥量以每單位劑量組合物約50mg至約800mg。優(yōu)選地,滲透增強(qiáng)劑的給藥量以每單位劑量組合物約100mg至約500mg。更優(yōu)選地,滲透增強(qiáng)劑的給藥量以每單位劑量組合物約150mg至約400mg。

      通常情況下,按重量計(jì),滲透增強(qiáng)劑與戊聚糖多硫酸鈉的比例是約0.167:1至約8:1。優(yōu)選地,按重量計(jì),滲透增強(qiáng)劑與戊聚糖多硫酸鈉的比例是約0.50:1至約3:1。更優(yōu)選地,按重量計(jì),滲透增強(qiáng)劑與戊聚糖多硫酸鈉的比例是約0.75:1至約2:1。

      通常情況下,滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度至少5%。優(yōu)選地,滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度至少10%。更優(yōu)選地,其中滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度至少20%。更優(yōu)選地,其中滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度至少30%。

      通常情況下,所述與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征是間質(zhì)性膀胱炎。然而,根據(jù)本發(fā)明的方法可用于治療另一種與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征,例如但不一定限于,腎結(jié)石、放射性膀胱炎、前列腺炎、膀胱過(guò)動(dòng)癥以及尿道感染。

      術(shù)語(yǔ)“治療”指延緩、停止、減輕、逆轉(zhuǎn)或預(yù)防所述疾病、病癥或綜合征的一種或多種癥狀的發(fā)作、進(jìn)展。如本文所用,術(shù)語(yǔ)“治療”并不意味著對(duì)于所述疾病、病癥或綜合征的治愈、永久作用或其他含義。治療的有效性可以通過(guò)客觀或主觀標(biāo)準(zhǔn)來(lái)測(cè)量??陀^標(biāo)準(zhǔn)包括減少尿頻和減少尿路上皮細(xì)胞的鉀通透性。主觀標(biāo)準(zhǔn)包括由受試者采用該方法的治療后報(bào)告的疼痛的減少、心情的改善、健康的改善或殘疾的減少。

      本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種治療選自HIV感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、朊病毒、包括變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性和動(dòng)脈粥樣硬化疾病組成的組的方法,包括口服給藥的步驟:(1)藥學(xué)上有效量的選自戊聚糖多硫酸鈉、戊聚糖多硫酸鉀和戊聚糖多硫酸鈉組成的組的戊聚糖多硫酸鹽;(2)一定量的滲透增強(qiáng)劑用以改善戊聚糖多硫酸鹽的生物利用度;和(3)任選的,藥學(xué)可接受的載體,給需要治療選自HIV感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、朊病毒、包括變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性和動(dòng)脈粥樣硬化疾病組成的組的疾病或病癥的患者,以治療選自HIV感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、朊病毒、包括變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性和動(dòng)脈粥樣硬化疾病組成的組的疾病或病癥。

      在這個(gè)替代方案中,患者也可以給予另外的常規(guī)治療劑用于治療選自HIV感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、朊病毒、包括變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性和動(dòng)脈粥樣硬化疾病組成的組的疾病或病癥。另外的常規(guī)治療劑可以與戊聚糖多硫酸鹽一起或分別給藥,并且,如果分開(kāi)施用,可以與藥學(xué)上可接受的載體以藥物組合物給藥。

      所述滲透增強(qiáng)劑典型地選自如上所述的滲透增強(qiáng)劑中的一個(gè)。優(yōu)選的滲透增強(qiáng)劑如上所述。

      通常情況下,如上所述,戊聚糖多硫酸鹽和滲透增強(qiáng)劑是以藥物組合物給藥。可替代地,戊聚糖多硫酸鹽和滲透增強(qiáng)劑可單獨(dú)給藥。如果戊聚糖多硫酸鹽和滲透增強(qiáng)劑分別給藥,其中一個(gè)或兩個(gè)一起可與至少一種填充劑、賦形劑或載體一起施給藥用。合適的填充劑、賦形劑和載體如上所述。

      通常情況下,當(dāng)戊聚糖多硫酸鹽為戊聚糖多硫酸鈉時(shí),戊聚糖多硫酸鈉的給藥量以每單位劑量組合物約10mg至約400mg。優(yōu)選地,戊聚糖多硫酸鈉的給藥量以每單位劑量組合物約50mg至約200mg。更優(yōu)選地,根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括戊聚糖多硫酸鈉的量以每單位劑量組合物約75mg至約150mg。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中使用的其他戊聚糖多硫酸鹽如戊聚糖多硫酸鉀或戊聚糖多硫酸鈣的量,可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)考慮所涉及的抗衡離子的不同分子量(鉀或鈣與鈉)計(jì)算相對(duì)數(shù)值來(lái)決定。戊聚糖多硫酸鹽的給藥量,可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)戊聚糖多硫酸鹽的施用條件、靶器官、給藥后的響應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)因素例如腎和肝功能、受試者的年齡和體重和其他變量而進(jìn)行變化。

      通常情況下,滲透增強(qiáng)劑的給藥量以每單位劑量組合物約50mg至約800mg。優(yōu)選地,滲透增強(qiáng)劑的給藥量以每單位劑量組合物約100mg至約500mg。更優(yōu)選地,滲透增強(qiáng)劑的給藥量以每單位劑量組合物約150mg至約400mg。

      通常情況下,按重量計(jì),滲透增強(qiáng)劑與戊聚糖多硫酸鹽的比例是約0.167:1至約8:1。優(yōu)選地,按重量計(jì),滲透增強(qiáng)劑與戊聚糖多硫酸鹽的比例是約0.50:1至約3:1。更優(yōu)選地,按重量計(jì),滲透增強(qiáng)劑與戊聚糖多硫酸鹽的比例是約0.75:1至約2:1。

      通常情況下,滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鹽的生物利用度至少5%。優(yōu)選地,滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鹽的生物利用度至少10%。更優(yōu)選地,其中滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鹽的生物利用度至少20%。更優(yōu)選地,其中滲透增強(qiáng)劑的使用量是足以提高戊聚糖多硫酸鹽的生物利用度至少30%。

      本發(fā)明的另一個(gè)方面是使用戊聚糖多硫酸鹽,包括,但不限于戊聚糖多硫酸鈉,用于治療與炎癥相關(guān)的疾病或病癥。所述與炎癥相關(guān)的疾病或病癥可以是但不必限于,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎,銀屑病,銀屑病關(guān)節(jié)炎,強(qiáng)直性脊柱炎,紅斑狼瘡,多發(fā)性硬化癥,或哮喘。使用戊聚糖多硫酸鹽在治療骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中特別有效。使用戊聚糖多硫酸鹽以治療關(guān)節(jié)炎病癥諸如骨關(guān)節(jié)炎不限于在人類患者中使用;戊聚糖多硫酸鹽也可用于治療在動(dòng)物中的關(guān)節(jié)炎病癥,包括社會(huì)性或經(jīng)濟(jì)性重要的動(dòng)物,如狗,貓,馬,驢,牛,豬,山羊或綿羊。使用戊聚糖多硫酸的在獸醫(yī)學(xué)中治療骨關(guān)節(jié)炎,特別是在狗中,在“Cartrophen Vet:一種疾病緩解骨關(guān)節(jié)炎藥物”,Biopharm Australia Pty.Ltd.(2006年6月)中進(jìn)行描述,通過(guò)引用并入本文。如上所述戊聚糖多硫酸鹽與滲透增強(qiáng)劑一起施用。在一種替代方案中,戊聚糖多硫酸鹽和滲透增強(qiáng)劑以單一藥物組合物給藥。所述藥物組合物可包括如上所述的常規(guī)載體、填充劑或賦形劑。在另一個(gè)替代方案中,戊聚糖多硫酸鹽和滲透增強(qiáng)劑分開(kāi)給藥;在該替代方案中,戊聚糖多硫酸鹽可摻入藥物組合物。

      如下進(jìn)一步詳述,戊聚糖多硫酸鹽,如戊聚糖多硫酸鈉,可以以治療有效量作為單一藥劑施用,單獨(dú)或連同如上所述的滲透增強(qiáng)劑(所述滲透增強(qiáng)劑可以摻入如上所述的藥物組合物,或者可以分開(kāi)施用)一起作為藥物組合物的一部分施用??商娲兀炀厶嵌嗔蛩猁}可以以治療有效量連同治療有效量的至少一種治療炎癥有效的另外的藥劑施用;如上所述滲透增強(qiáng)劑也可以施用。滲透增強(qiáng)劑可以有效地提高口服給藥的戊聚糖多硫酸鹽的生物利用度;在某些情況下,滲透增強(qiáng)劑也可以有效地提高口服給藥的一種或多種另外的藥劑的生物利用度。無(wú)論是戊聚糖多硫酸鹽或至少一種另外的藥劑可以包括在藥物組合物中;該戊聚糖多硫酸鹽或至少一種另外的藥劑可包含在同一藥物組合物或在不同的藥物組合物中,這取決于另外的藥劑最佳給藥途徑,其依賴于生物利用度和其它藥代動(dòng)力學(xué)考慮。各種組合是可能的并且在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如,在一個(gè)替代方案中,當(dāng)一個(gè)另外的藥劑給藥,所施用的可以是:(i)藥物組合物中的戊聚糖多硫酸鹽;(ii)所述藥物組合物中的滲透增強(qiáng)劑;和(iii)也在所述藥物組合物中的至少一種另外的藥劑。在另一個(gè)替代方案中,所施用的可以是:(i)戊聚糖多硫酸鹽;(ii)滲透增強(qiáng)劑;和(ⅲ)至少一種另外的藥劑。在另一種替代方案中,所施用的可以是:(i)藥物組合物中的戊聚糖多硫酸鹽;(ii)在所述藥物組合物中的滲透增強(qiáng)劑;和(ⅲ)至少一種另外的藥劑。在另一種替代方案中,所施用的可以是:(i)第一藥物組合物中的戊聚糖多硫酸鹽;(ii)第一藥物組合物中的滲透增強(qiáng)劑;和(iii)第二藥物組合物中的至少一種另外的藥劑。在另一替代方案中,所施用的可以是:(ⅰ)戊聚糖多硫酸鹽;(ii)滲透增強(qiáng)劑;和(iii)藥物組合物中的至少一種另外的藥劑。在一般情況下,如上所述戊聚糖多硫酸鹽和滲透增強(qiáng)劑的所有可能的組合都可以使用。戊聚糖多硫酸鹽根據(jù)本發(fā)明的方法口服給藥。所述至少一種另外的藥劑可以口服施用或根據(jù)另外的藥劑或試劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)和本領(lǐng)域中已知的藥物代謝動(dòng)力學(xué)因素通過(guò)其他途徑施用。

      有效治療炎癥的另外的藥劑描述如下。當(dāng)有效治療炎癥的至少一種另外的藥劑與戊聚糖多硫酸鹽同時(shí)給藥時(shí),所述至少一種另外的藥劑和戊聚糖多硫酸鹽可以以如上所述的單獨(dú)的藥物組合物給藥。所述藥物組合物可以包括常規(guī)的載體、填充劑或賦形劑?;蛘?,所述有效治療炎癥的至少一種另外的藥劑可以如上所述的分別給藥,如在包括有效治療炎癥的一種或多種另外的藥劑的藥物組合物施用。所述藥物組合物可以包括常規(guī)的載體、填充劑或賦形劑。

      戊聚糖多硫酸鹽治療關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用在P.Ghosh等的“戊聚糖硫酸促進(jìn)成人骨髓間充質(zhì)前體細(xì)胞增殖和軟骨分化”,Arthritis Res.Ther.12:R28(2010);K.Kumagai等,“戊聚糖多硫酸鈉使得膝骨性關(guān)節(jié)炎的軟骨改善--開(kāi)放式臨床試驗(yàn)”,BMC Clin.Pharmacol.10:7(2010);P.Ghosh等,“戊聚糖多硫酸,用于治療骨關(guān)節(jié)炎的合理治療劑。雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果”,Ann.Rheum.Dis.64:1578(2005);P.Ghosh,“骨性關(guān)節(jié)炎的病理學(xué)及其治療中使用戊聚糖多硫酸的理由”,Semin.Arthritis Rheum.28:211-267(1999)中進(jìn)行描述,全部通過(guò)引用并入本文。

      可以與戊聚糖多硫酸鹽,如戊聚糖多硫酸鈉同時(shí)施用的有效治療炎癥的另外的藥劑是降鈣素,包括人降鈣素,鰻魚(yú)降鈣素,鮭降鈣素,牛降鈣素,雞降鈣素,或合成降鈣素變體如(Asu1,7)鰻魚(yú)降鈣素,其中“Asu”是指非天然存在的氨基酸氨基辛二酸。如下詳述,其它改性的天然存在的降鈣素的變體,包括由一個(gè)或多個(gè)保守氨基酸取代的降鈣素的變體,都可以使用。市售口服降鈣素制劑在R.C.Hamdy和D.N.Daley,“口服降鈣素”,Int.J.Women’s Health 4:471-479(2012)進(jìn)行描述,通過(guò)引用并入本文。

      如下詳述,除了降鈣素,本領(lǐng)域中已知的可以有效治療炎癥的其他另外的藥劑,可以與戊聚糖多硫酸鹽一起施用。一種或多種所述藥劑可以以治療有效量與戊聚糖多硫酸鹽一起施用。

      Azria等的美國(guó)第8,835,389號(hào)專利,通過(guò)引入并入本文,公開(kāi)了使用游離或鹽形式的鮭降鈣素治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,包括輸送藥劑例如N-(5-氯水楊?;?-8-氨基辛酸(5-CNAC),N-(10-[2-羥基苯甲?;鵠氨基)癸酸(SNAD),N-(8-[2-羥基苯甲?;鵠氨基)辛酸(SNAC),任選與其他的藥劑一起,例如,降鈣素類似物或衍生物,COX-2抑制劑例如羅美昔布、塞來(lái)考昔、羅非考昔、伐地考昔、艾托考昔,COX-1/COX-2混合抑制劑如雙氯芬酸、依那西普,止痛劑例如阿司匹林或?qū)σ阴0被?,骨形成劑和骨抗吸收劑。代替鮭降鈣素,可以使用人降鈣素或(Asu1,7)鰻魚(yú)降鈣素,也可使用其他的降鈣素如豬降鈣素。降鈣素還可以與結(jié)合穩(wěn)定的肽或蛋白質(zhì)組合物一起被輸送。

      Azria等的美國(guó)第8,765,675號(hào)專利,通過(guò)引入并入本文,公開(kāi)了使用游離或鹽形式的鮭降鈣素治療骨關(guān)節(jié)炎,包括輸送藥劑例如N-(5-氯水楊酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC),N-(10-[2-羥基苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD),N-(8-[2-羥基苯甲?;鵠氨基)辛酸(SNAC),任選與其他的藥劑一起,例如,降鈣素類似物或衍生物,COX-2抑制劑例如羅美昔布、塞來(lái)考昔、羅非考昔、伐地考昔、艾托考昔,COX-1/COX-2混合抑制劑如雙氯芬酸、依那西普,止痛劑例如阿司匹林或?qū)σ阴0被?,骨形成劑和骨抗吸收劑。代替鮭降鈣素,可以使用人降鈣素或(Asu1,7)鰻魚(yú)降鈣素,也可使用其他的降鈣素如豬降鈣素。降鈣素還可以與結(jié)合穩(wěn)定的肽或蛋白質(zhì)組合物一起被輸送。還可以使用其他的藥劑,包括類固醇激素例如雌激素、部分雌激素激動(dòng)劑、或雌激素-孕激素組合,SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑),例如雷洛昔芬、拉索昔芬,TSE-424,F(xiàn)C-1271,替勃龍,維生素D或其類似物或甲狀旁腺激素(PTH),PTH片段或PTH衍生物,例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS893,雙膦酸鹽(例如阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、伊班膦酸鹽);蛋白酶抑制劑,例如組織蛋白酶抑制劑,優(yōu)選組織蛋白酶K抑制劑;PTH釋放劑;SARM(選擇性雄激素受體分子)。

      Christgau等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第2009/0035315號(hào),通過(guò)引入并入本文,公開(kāi)了含鍶的化合物單獨(dú)或與一種或多種另外的藥劑組合使用治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。所述含鍶的化合物選自由丙二酸鍶,琥珀酸鍶,富馬酸鹽鍶,抗壞血酸鍶,L-和/或D型天冬氨酸鍶,L-和/或D型谷氨酸鍶,丙酮酸鍶,酒石酸鍶,戊二酸鍶,馬來(lái)酸鍶,甲磺酸鍶,苯磺酸鍶,雷奈酸鍶,乙酰水楊酸鍶,水楊酸鍶,檸檬酸鍶,阿侖膦酸鍶,利塞膦酸鍶,氯膦酸鍶,依替膦酸鍶及L-蘇糖酸鍶,伊班膦酸鍶,布洛芬酸鍶,氟比洛芬鍶,酮洛芬鍶,佛波醇12,13-二癸酸20-高香草酸鍶,吲哚美辛鍶,卡洛芬酸鍶,甲氧萘丙酸鍶,乙酰氧基苯甲酸鍶,2-亞氨基哌啶鍶,氨甲喋呤鍶,雙水楊酸鍶,和柳氮磺胺吡啶鍶的有機(jī)鍶鹽組成的組。所述一種或多種另外的藥劑可以是選自由二膦酸鹽,葡糖胺,姑息劑,止痛劑,改善病情抗風(fēng)濕化合物(DMARDs),選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs),芳香酶抑制劑,非類固醇類抗炎劑(NSAIDS),COX-2抑制劑,COX-3抑制劑,阿片類藥物,IL-1的抑制劑/拮抗劑,TNFα的抑制劑/拮抗劑,基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPs),組織蛋白酶K抑制劑,RANK配體的抑制劑/拮抗劑,他汀類藥物,糖皮質(zhì)激素,硫酸軟骨素,硫酸角蛋白,他汀類藥物,內(nèi)皮素-1拮抗劑或抑制劑,NMDA受體拮抗劑,白介素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,降鈣素基因相關(guān)肽拮抗劑,甘氨酸拮抗劑,香草素受體拮抗劑,誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)的抑制劑,N-乙酰膽堿受體激動(dòng)劑,神經(jīng)激肽拮抗劑,神經(jīng)安定劑,PAR2受體拮抗劑,硫酸化環(huán)糊精,和作用于關(guān)節(jié)的組織成分的合成代謝生長(zhǎng)因子組成的組。所述二膦酸可以選自由伊班膦酸鹽,唑來(lái)膦酸鹽,阿侖膦酸鹽,利塞膦酸鹽,依替膦酸鹽,氯膦酸鹽,替魯膦酸鹽,米諾膦酸鹽,伊卡膦酸鹽,奧帕膦酸鹽和帕米膦酸鹽組成的組。所述阿片類藥物可以選自芬太尼,嗎啡,羥考酮,氫可酮,美沙酮,丁丙諾啡,噴他佐辛,布托啡諾,地佐辛,納布啡,哌替啶,去甲哌替啶,氫化嗎啡酮,可待因,左啡諾,曲馬多,內(nèi)啡肽,痛敏肽,內(nèi)嗎啡肽和活性代謝物組成的組。所述NSAID可以選自以下組:烯醇酸,例如吡羅昔康,替諾昔康和美洛昔康;雜芳基乙酸如雙氯芬酸,托美丁,酮咯酸,米索前列醇和佐美酸;吲哚和茚乙酸,如吲哚美辛,甲滅酸,舒林酸和依托度酸;對(duì)氨基苯酚衍生物,如非那西丁和對(duì)乙酰氨基酚;丙酸類包括萘普生,氟比洛芬,非諾洛芬,奧沙普秦,卡洛芬,酮洛芬和布洛芬;磺酰苯胺類,如尼美舒利;芬那酸類,包括甲滅酸,甲氯芬那和氟芬那酸;烷酮如萘丁美酮;吡唑啉酮,包括保泰松,羥基保泰松,安替比林,氨基比林和酮保泰松;水楊酸類包括乙酰水楊酸(阿司匹林),水楊酸鹽,雙水楊酯,二氟尼柳,奧沙拉秦,芬多沙,柳氮磺吡啶和硫代水楊酸;對(duì)乙酰氨基酚;或其藥學(xué)上可接受的鹽。選擇性COX-2抑制劑可以是與COX-1相比對(duì)COX-2的同種型具有10倍或更大親和力的COX-2抑制劑,并且可以選自羅非考昔,伐地考昔,塞來(lái)昔布,艾托考昔,羅美昔布,帕瑞考昔,地拉考昔,替拉考昔,美洛昔康,尼美舒利,(1,1-二甲基庚基)-6a,7,10,10a四氫-1-羥基-6,6-二甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃羧酸(CT-3),5,5-二甲基-3-(2-丙氧基)-4-甲磺酰基苯基)-2(5H)-呋喃酮;卡布洛芬;2-(乙酰氧基)苯甲酸3-[(硝基氧基)甲基]苯基酯(NCX4016),P54(姜黃衍生物);2,6-雙(1,1-二甲基乙基)[(E)-2-乙基-1,1-二氧代異噻唑烷亞基)甲基]苯酚(S-2474),5(R)-硫代磺胺-3(2H)-苯并呋喃酮(SVT-2016)和N-[3-(甲?;?氨基)氧代苯氧基-4H苯并吡喃]甲磺酰胺(T-614);或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組。所述DMARD可以選自多西環(huán)素,硫酸軟骨素,甲氨蝶呤,來(lái)氟米特,二甲基亞硝胺,硫唑嘌呤,羥基環(huán)孢菌素,環(huán)孢霉素,米諾環(huán)素,柳氮磺胺吡啶,青霉胺,金硫丁(金鹽),環(huán)磷酰胺,硫唑嘌呤和它們的藥理學(xué)上的活性代謝物的組成的組。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)可以選自雷洛昔芬,阿佐昔芬,屈洛昔芬,他莫昔芬,4-羥基他莫昔芬,4′-碘代他莫昔芬,托瑞米芬,(去氨基)-托瑞米芬,氯地芬,左美洛昔芬,或奧美昔芬,苯并二氫吡喃衍生物,香豆素衍生物,碘昔芬,萘福昔定,米潑昔芬磷酸鹽(TAT-59),阿佐昔芬,拉索昔芬,(E)-1-丁胺,4-(4-(2-氯-1,2-二苯基乙烯基)苯氧基)-N,N-二乙基二氫檸檬酸鹽(MDL-103323)(R.J.Bauman等人,“克羅米酚類似物在體外和體內(nèi)對(duì)人乳腺癌細(xì)胞的活動(dòng)”,Biochem.Pharmacol.15:841-851(1998),阿考比芬,(EM-652),EM-800,氟維司群,N-(正丁基)-11-[3,17β-雌二醇-1,3,5(10)-三烯7α-基]N-二甲基十一酰胺(ICI 164,384),己烯雌酚,染料木黃酮,萘福昔定,硝米芬,甲氧炔雌醇,二酚羥基赤型-MEA,6-羥基-2-萘丙酸,異喹啉-3-硫酸鹽,環(huán)吩嗪,氯烯雌酚醚,乙胺氧三苯醇,拉索昔芬,巴多昔芬,染料木素,替勃龍,歐司哌米芬,替米利芬,屈洛昔芬,帕諾米芬,秦哚昔芬,米潑昔芬和faslodex以及它們的藥理學(xué)活性代謝物組成的組。IL-1的抑制劑可以是特異性結(jié)合IL-1的單克隆抗體如阿那白滯或可溶性IL-1受體衍生物,包括通過(guò)連接到聚乙二醇修飾的衍生物。白介素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以是pralnacasan。TNFα的抑制劑可以是依那西普,阿達(dá)木單抗,和英夫利昔單抗。RANK配體的抑制劑可以O(shè)PG和單克隆抗體162?;|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可以是聚集蛋白聚糖酶的抑制劑,MMP-1,MMP-13,MMP-3,組織蛋白酶K,或者在組織破壞分解過(guò)程中參與的另一種蛋白酶。糖皮質(zhì)激素可以選自潑尼松龍,潑尼松,甲潑尼龍,倍他米松,氫化可的松,可的松,曲安西龍,地塞米松,倍氯米松,布地奈德,羥考酮或氟氫可的松組成的組中。合成代謝生長(zhǎng)因子可以是由骨或軟骨基質(zhì)蛋白衍生的諸如I型膠原、II型膠原、IX型膠原、XI型膠原、骨唾液酸蛋白(BSP),骨粘連蛋白、骨橋蛋白、骨鈣素(也稱為骨GLA蛋白)、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)、軟骨中間層蛋白(CILP)和聚集蛋白聚糖的區(qū)段或片段的合成代謝生長(zhǎng)因子??商娲?,合成代謝生長(zhǎng)因子可以是合成代謝生長(zhǎng)因子如人生長(zhǎng)激素(hGH),甲狀旁腺激素(PTH),胰高血糖素樣肽-2(GLP-2),具有或不具有胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)。他汀類藥物可以是選自由制霉菌素,普伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,西伐他汀以及它們的治療活性的衍生物組成的組中的他汀。

      MacIntyre等的公開(kāi)號(hào)2008/0160025的美國(guó)專利申請(qǐng),通過(guò)引入并入本文,公開(kāi)了使用降鈣素來(lái)治療炎性疾病或病癥。所述炎性疾病或病癥可以是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎,銀屑病,銀屑病關(guān)節(jié)炎,強(qiáng)直性脊柱炎,紅斑狼瘡,多發(fā)性硬化癥,或哮喘??商娲?,降鈣素可以用作免疫抑制劑使用。其它試劑也可與降鈣素一起施用,包括糖皮質(zhì)激素,抗風(fēng)濕藥,和單克隆抗體。糖皮質(zhì)激素可以是潑尼松龍,地塞米松,甲潑尼龍,布地奈德,氫化可的松,倍他米松,曲安西龍或氟氫可的松。所述抗風(fēng)濕藥可以是甲氨蝶呤。所述單克隆抗體可以是特異性結(jié)合腫瘤壞死因子受體的抗體或其片段,如依那西普。降鈣素可以是人、鮭魚(yú)、鰻魚(yú)、豬、牛、或雞降鈣素。所述多肽的序列如下:

      Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro(豬)(SEQ ID NO:1);

      Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-Trp-Lys-Asp-Leu-Asn-Asn-Tyr-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro(牛)(SEQ ID NO:2);

      Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro(鮭魚(yú))(SEQ ID NO:3);

      Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro(鰻魚(yú))(SEQ ID NO:4);

      Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Leu-Gly-Val-Gly-Ala-Pro(人)(SEQ ID NO:5);和

      Cys-Ala-Ser-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro(雞)(SEQ ID NO:6)。

      所使用的降鈣素可以是變體、片段或衍生物,包括融合蛋白??商娲兀碘}素可以通過(guò)缺失1-9氨基酸殘基而被截短。還可以有其它缺失,優(yōu)選的是17-21氨基酸殘基,至少保留在降鈣素片段。截短的序列如下:

      Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro(豬(截短))(SEQ ID NO:7);

      Ser-Ala-Tyr-Trp-Lys-Asp-Leu-Asn-Asn-Tyr-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro(牛(截短))(SEQ ID NO:8);

      Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro(鮭魚(yú)(截短))(SEQ ID NO:9);

      Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro(鰻魚(yú)(截短))SEQ ID NO:10);

      Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Leu-Gly-Val-Gly-Ala-Pro(人(截短))(SEQ ID NO:11);和

      Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro(雞(截短))(SEQ ID NO:12)。

      保守氨基酸取代在本領(lǐng)域是公知的。更具體地,在肽或蛋白質(zhì),氨基酸的適合的保守取代是本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的,并且可以一般不改變所得分子的生物活性而得到。本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到,在一般情況下,在多肽的非必需區(qū)域的單個(gè)氨基酸取代基本上不改變其生物學(xué)活性(參見(jiàn),例如Watson等,基因的分子生物學(xué),4th Edition,1987,Benjamin/Cummings,p.224)。特別是,這樣的保守變體具有修飾的氨基酸序列,使得該變化基本上不改變?cè)摰鞍踪|(zhì)的(所述保守變體的)二級(jí)或三級(jí)結(jié)構(gòu)和/或活性,在本申請(qǐng)中特別指結(jié)合活性。保守氨基酸取代通常涉及具有相似特性殘基的氨基酸取代(例如,酸性,堿性,帶正電荷或負(fù)電荷,極性或非極性等)使得關(guān)鍵氨基酸的取代基本上不改變結(jié)構(gòu)和/或活性。提供功能相似的氨基酸的保守取代表是本領(lǐng)域公知的。例如,一種示例性準(zhǔn)則來(lái)選擇保守取代包括(原始?xì)埢竺媸鞘纠匀〈?:Ala/Gly或Ser;Arg/Lys;Asn/Gln或His;Asp/Glu;Cys/Ser;Gln/Asn;Gly/Asp;Gly/Ala或Pro;His/Asn或Gln;Ile/Leu或Val;Leu/Ile或Val;Lys/Arg或Gln或Glu;Met/Leu或Tyr或Ile;Phe/Met或Leu或Tyr;Ser/Thr;Thr/Ser;Trp/Tyr;Tyr/Trp或Phe;Val/Ile或Leu。一個(gè)替代的示例性準(zhǔn)則使用以下六組,每組包含的氨基酸是彼此保守取代的:alanine(A或Ala),serine(S或Ser),threonine(T或Thr);(2)aspartic acid(D或Asp),glutamic acid(E或Glu);(3)asparagine(N或Asn),glutamine(Q或Gln);(4)arginine(R或Arg),lysine(K或Lys);(5)isoleucine(I或Ile),leucine(L或Leu),methionine(M或Met),valine(V或Val);和(6)phenylalanine(F或Phe),tyrosine(Y或Tyr),tryptophan(W或Trp);(參見(jiàn),例如Creighton(1984)蛋白質(zhì),W.H.Freeman and Company;Schulz和Schimer(1979)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的原則,Springer-Verlag)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠理解,上述列出的取代不是唯一可能的保守取代。例如,出于某些目的,無(wú)論是正或負(fù),可以把所有帶電荷的氨基酸視為彼此保守取代。

      在某些情況下,非天然存在的氨基酸可并入降鈣素變體。在Tian等的美國(guó)第8,569,233號(hào)專利、Kraynov等的美國(guó)第8,735,539號(hào)專利、以及Miao等的美國(guó)第8,791,231號(hào)專利中描述了所述非天然存在的氨基酸的摻入,全部通過(guò)引用并入本文。用于實(shí)現(xiàn)的非天然存在的氨基酸的摻入方法是本領(lǐng)域已知的。

      Allan等的公開(kāi)號(hào)2011/0305711的美國(guó)專利申請(qǐng),涉及人類工程抗體特異性結(jié)合多肽α-CGRP(α-降鈣素基因相關(guān)肽)的使用。所述抗體或抗原結(jié)合片段可用于治療骨關(guān)節(jié)炎。人類α-CGRP的氨基酸序列是ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF(SEQ ID NO:13)。此外,α-CGRP拮抗劑均可使用,其中包括,但不限于,olcegepant,替卡格泮,和ubrogepant。

      降鈣素在治療骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的活動(dòng)機(jī)制在公元前已有描述。Sondergaard等,“降鈣素通過(guò)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)和活性的抑制,直接衰減Ⅱ型膠原降解”,Osteoarthritis Cartilage 14:759-768(2006);M.A.Karsdal等,“回顧:涉及軟骨穩(wěn)態(tài)的降鈣素:用降鈣素口服治療?”,Osteoarthritis Cartilage 14:617-624(2006);和S.Aida“鰻魚(yú)降鈣素對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的影響”,Ann.Rheumat.Dis.50:202-203(1991),全部通過(guò)引用并入本文。

      基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的使用,在J.F.Fisher和S.Mobashery,“MMP抑制劑的設(shè)計(jì)的最新進(jìn)展”,Cancer Metastasis Rev.25:115-136(2006)中進(jìn)行描述,在此通過(guò)引用并入本文。其他疾病修飾骨關(guān)節(jié)炎藥(DMOAD)在A.J.Barr&P.G.Conaghan,“疾病修飾骨關(guān)節(jié)炎藥物(DMOAD):它們是什么,我們可以從它們身上期望什么”,Medicographica 35:189-196(2013)中進(jìn)行描述,通過(guò)引用并入本文。

      因此,以下的另外的藥劑可與戊聚糖多硫酸一起用于骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療:

      (1)降鈣素,包括鮭降鈣素,鰻降鈣素和人降鈣素;

      (2)降鈣素衍生物,包括選自包括(Asu1,7)鰻魚(yú)降鈣素,降鈣素的變體,降鈣素片段,特別是包括降鈣素的17-21氨基酸殘基的降鈣素片段,以及缺失1-9氨基酸殘基的降鈣素的截短衍生物;

      (3)雙膦酸鹽,包括唑來(lái)膦酸,依替膦酸鹽,氯膦酸鹽,替魯膦酸鹽,帕米膦酸鹽,奈立膦酸鹽,阿侖膦酸鹽,奧帕磷酸鹽,伊班膦酸鹽,米諾膦酸鹽,伊卡膦酸鹽和利塞膦酸鹽;

      (4)雷奈酸鍶;

      (5)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7),和其包括一個(gè)或更多個(gè)保守氨基酸取代的同源物,優(yōu)選1-5個(gè)氨基酸取代;

      (6)選擇性iNOS(誘導(dǎo)型一氧化氮合酶)抑制劑,選自以下組成的組:cindunistat;鹽酸氨基胍;2-氨基-5,6-二氫-6-甲基-4H-1,3-噻嗪鹽酸鹽;AR-C 102222(5-[(4′-氨基5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基)羰基]-2-吡啶甲腈鹽酸鹽);BYK 191023二鹽酸鹽(2-[2-(4-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽);(S)-乙基異硫脲氫溴酸;2-亞氨基哌啶鹽酸鹽;(S)-異丙基異硫脲氫溴酸;(S)-甲基異硫脲硫酸鹽;N6-(1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸鹽酸鹽;N5-(1-亞氨基乙基)-L-鳥(niǎo)氨酸二鹽酸鹽;和N-[[3-(氨基甲基)苯基]甲基]-乙脒二鹽酸鹽);

      (7)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑,其中所述基質(zhì)金屬蛋白酶選自由聚集蛋白聚糖,MMP-1,MMP-13,MMP-3,組織蛋白酶K,或者在組織破壞的分解代謝過(guò)程參與的另一種蛋白酶,包括巴馬司他,馬立馬司他,伊洛馬司他,普啉司他,西馬司他,MMI-166(N-α-[4-(2-苯基2H-四唑-5-基)苯基磺酰基]-D-色氨酸),MMI-270((2R)-N-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基(吡啶-3-基甲基)氨基]-3-甲基丁酰胺),ABT-770((S)-N-[1-[[4′三氟甲氧基-[1,1′聯(lián)苯]-4-基]氧基]甲基-2-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺),RS-130830(4-(((3-(4-氯苯氧基)苯基)磺?;?甲基)-N-羥基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺),CAS登記號(hào)239796-97-5(1-芐基-(4-(4-氯苯氧基)苯基)磺酰基)-N-羥基哌啶-4-甲酰胺),索利司他,KB-R-7785,GI-129471,rebimastat,坦諾司他,RO-28-2653,544678-85-5,吡啶二酰胺,868-68-30-3,CAS登記號(hào)582311-81-7,強(qiáng)力霉素,和metastat組成的組;

      (8)金屬蛋白酶內(nèi)源性抑制劑;

      (9)組織蛋白酶K抑制劑;

      (10)COX-2抑制劑,選自以下組成的組:羅非考昔,伐地考昔,塞來(lái)考昔,艾托考昔,羅美昔布,帕瑞考昔,地拉考昔,替拉考昔,美洛昔康,尼美舒利,(1,1-二甲基庚基)-6a,7,10,10a-四氫-1-羥基-6,6-二甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃羧酸(CT-3),5,5-二甲基-3-(2-丙氧基)-4-甲磺酰基苯基)-2(5H)-呋喃酮;卡布洛芬;2-(乙酰氧基)苯甲酸3-[(硝基氧基)甲基]苯基酯(NCX4016),P54(一種姜黃衍生物);2,6-雙(1,1-二甲基乙基)[(E)-2-乙基-1,1-二氧代異噻唑烷亞基)甲基]苯酚(S-2474),5(R)-硫代磺胺-3(2H)-苯并呋喃酮(SVT-2016)和N-[3-(甲?;?氨基)氧苯氧基-4H苯并吡喃]甲磺酰胺(T-614);和其藥學(xué)上可接受的鹽;

      (11)COX-1/COX-2混合抑制劑如雙氯芬酸;

      (12)TNFα抑制劑如依那西普,阿達(dá)木單抗,或英夫利昔單抗;

      (13)非甾體抗炎藥(NSAID)止痛劑例如:選自由吡羅昔康,替諾昔康和美洛昔康的組成的組中的烯醇酸;選自由托美丁,酮咯酸,米索前列醇,和佐美酸組成的組中的雜芳基乙酸;選自由吲哚美辛,甲芬那酸,舒林酸和依托度酸組成的組中的吲哚或茚乙酸;選自由非那西汀和乙酰氨基酚組成的組中的對(duì)氨基苯酚衍生物;選自由萘普生,氟比洛芬,非諾洛芬,奧沙普秦,卡洛芬,酮洛芬和布洛芬組成的組中的丙酸;選自由尼美舒利組成的組中的磺酰苯胺;選自由甲滅酸,甲氯芬那和氟滅酸組成的組中的芬那酸(fenamate);烷酮;選自由泰松,羥布宗,安替比林,氨基比林和酮保泰松(kebuzone)組成的組中的吡唑啉酮;以及選自由乙酰水楊酸(阿司匹林),水楊酸鹽,雙水楊酯,二氟尼柳,奧沙拉秦,芬多沙(fendosal),柳氮磺吡啶和硫代水楊酸組成的組中的水楊酸;

      (14)骨形成劑,例如抗DKK1抗體和激活素拮抗劑如RAP-011;

      (15)骨抗吸收劑;

      (16)類固醇激素,例如雌激素、部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素-孕激素組合,包括潑尼松龍,潑尼松,甲潑尼龍,倍他米松,氫化可的松,可的松,曲安西龍,地塞米松,倍氯米松,布地奈德,脫氧皮質(zhì)酮和氟氫可的松;

      (17)SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)例如巴多昔芬乙酸鹽,歐司哌米芬,雷洛昔芬,阿佐昔芬,屈洛昔芬,他莫昔芬,4-羥基他莫昔芬,4′-碘代他莫昔芬,托瑞米芬,(去氨基羥基)-托瑞米芬,氯地芬,左美洛昔芬,或奧美昔芬,苯并二氫吡喃衍生物,香豆素衍生物,碘昔芬,萘福昔定,米潑昔芬磷酸鹽(TAT-59),阿佐昔芬,拉索昔芬,(E)-1-丁胺,4-(4-(2-氯-1,2-二苯基乙烯基)苯氧基)-N,N-二乙基二氫檸檬酸鹽(MDL-103323),阿考比芬,(EM-652),EM-800,氟維司群,N-(正丁基)-11-[3,17β-雌二醇-1,3,5(10)-三烯7α-基]N-二甲基十一酰胺(ICI 164,384),己烯雌酚,染料木黃酮,萘福昔定,硝米芬,甲氧炔雌醇,二酚羥基赤型-MEA,6-羥基-2-萘丙酸,異喹啉-3-硫酸鹽,環(huán)吩嗪,氯烯雌酚醚,乙胺氧三苯醇,拉索昔芬,巴多昔芬,染料木素,替勃龍,歐司哌米芬,替米利芬,屈洛昔芬,帕諾米芬,秦哚昔芬,米潑昔芬和faslodex;

      (18)維生素D或其類似物;

      (19)甲狀旁腺激素(PTH)、PTH片段或PTH衍生物,例如PTH(1-84),PTH(1-34),PTH(1-36),PTH(1-38),PTH(1-31)NH2和PTS893;

      (20)PTH釋放劑,包括2-氯-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-苯丙胺鹽酸鹽和西那卡塞;

      (21)含鍶的化合物,例如有機(jī)鍶鹽包括丙二酸鍶,琥珀酸鍶,富馬酸鍶,抗壞血酸鍶,L-和/或D型天冬氨酸鍶,L-和/或D型谷氨酸鍶,丙酮酸鍶,酒石酸鍶,戊二酸鍶,馬來(lái)酸鍶,甲磺酸鍶,苯磺酸鍶,乙酰水楊酸鍶,水楊酸鍶,檸檬酸鍶,阿侖膦酸鍶,利塞膦酸鍶,氯膦酸鍶,依替膦酸鍶及L-蘇糖酸鍶,伊班膦酸鍶,布洛芬酸鍶,氟比洛芬鍶,酮洛芬鍶,佛波醇12,13-二癸酸20-高香草酸鍶,吲哚美辛鍶,卡洛芬酸鍶,甲氧萘丙酸鍶,乙酰氧基苯甲酸鍶,2-亞氨基哌啶鍶,氨甲喋呤鍶,雙水楊酸鍶,柳氮磺胺吡啶鍶;

      (22)葡萄糖;

      (23)改善病情抗風(fēng)濕化合物(DMARD)例如多西環(huán)素,硫酸軟骨素,甲氨蝶呤,來(lái)氟米特,二甲基亞硝胺,硫唑嘌呤,羥基環(huán)孢菌素,環(huán)孢霉素,米諾環(huán)素,柳氮磺胺吡啶,青霉胺,金硫丁(金鹽),環(huán)磷酰胺,硫唑嘌呤和它們的藥理學(xué)上的活性代謝物;

      (24)芳香酶抑制劑,例如氨魯米特,睪內(nèi)酯,阿那曲唑,來(lái)曲唑,依西美坦,伏氯唑,福美坦,法倔唑,4-羥基雄烯二酮,1,4,6-雄烷三烯-3,17-二酮和4-雄甾烯-3,6,17三酮;

      (25)COX-3抑制劑,包括對(duì)乙酰氨基酚,安乃近,安替比林,和二甲氨基吡啶;

      (26)阿片類藥物,包括芬太尼,嗎啡,羥考酮,氫可酮,美沙酮,丁丙諾啡,噴他佐辛,布托啡諾,地佐辛,納布啡,哌替啶,去甲哌替啶,氫化嗎啡酮,可待因,左啡諾,曲馬多,內(nèi)啡肽,痛敏肽,內(nèi)嗎啡肽及其活性代謝物;

      (27)IL-1的抑制劑/拮抗劑,包括特異性結(jié)合IL-1的單克隆抗體例如阿那白滯或可溶性IL-1受體衍生物,包括通過(guò)附著到聚乙二醇修飾的衍生物;

      (28)白細(xì)胞介素I的轉(zhuǎn)化酶的抑制劑/拮抗劑,包括pralnacasan;

      (29)RANK配體的抑制劑,包括OPG和單克隆抗體162;

      (30)合成代謝生長(zhǎng)因子:例如從I型膠原、II型膠原、IX型膠原、XI型膠原、骨唾液酸蛋白(BSP)、骨粘連蛋白、骨橋蛋白、骨鈣素(也稱為骨GLA蛋白)、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)、軟骨中間層蛋白(CILP)和聚集蛋白聚糖的區(qū)段或片段的骨或軟骨基質(zhì)蛋白衍生的合成代謝生長(zhǎng)因子,人生長(zhǎng)激素(hGH),胰高血糖素樣肽-2(GLP-2),具有或不具有胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1);

      (31)他汀類藥物,包括制霉菌素,普伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,西伐他汀以及它們的治療活性的衍生物;

      (32)內(nèi)皮素-1拮抗劑/抑制劑,包括波生坦,西他生坦,安貝生坦,阿曲生坦,BQ-123(2-[(3R,6R,9S,12R,15S)-6-(1H-吲哚-3-基甲基)-9-(2-甲基丙基)-2,5,8,11,14-戊氧代-12-丙烷-2-基-1,4,7,10,13-戊氮雜二環(huán)[13.3.0]十八烷-3-基]乙酸),zibotentan,美西特田,tenosentan,BQ-788(N-[(順式-2,6-二甲基-1-哌啶基)羰基]-4-甲基-L-亮氨酰-1-(甲氧基羰基)-D-色氨?;?D-正亮氨酸鈉鹽)和A192621((2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1-[2-(2,6-二乙基苯胺基)-2-氧代乙基]-2-(4-丙氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸);

      (33)NMDA受體拮抗劑,包括R-2-氨基-5-膦?;焖狨?,2-氨基-7-膦酰基庚酸,3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙基-2-烯基-1-膦酸,塞福太,金剛烷胺,阿托西汀,拉尼西明,右啡烷,地佐環(huán)平,加環(huán)利定,美金剛,硝基美金剛,奈拉美生,依利羅地,WMS-259((2S,4S)-2-[(4S)-2,2二苯基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-4-氟哌啶)瑞馬西胺,delucemine,阿替加奈,rapastinel,NRX-1074 1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸和5,7-二氯犬尿酸;

      (34)降鈣素基因相關(guān)肽-α拮抗劑,包括olcegepant,替卡格泮,ubrogepant及特異性地結(jié)合至降鈣素基因相關(guān)肽-α的抗體或其片段,包括人類或人工化抗體;

      (35)硫酸軟骨素;

      (36)硫酸角質(zhì)素;

      (37)甘氨酸拮抗劑,包括荷包牡丹,番木鱉堿和羥基馬桑毒素;

      (38)香草素受體拮抗劑,包括AMG 517(N-(4-((6-(4-三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺,SB-705498((R)-1-(2-溴苯基)-3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲),GRC 6211,AZD1386和NGD 8243;

      (39)N-乙酰膽堿受體拮抗劑,包括六甲銨,美加明,咪噻吩,阿曲庫(kù)銨,多沙氯銨,米庫(kù)氯銨,泮庫(kù)溴銨,維庫(kù)溴銨和18-甲氧基狗牙花堿;

      (40)神經(jīng)激肽拮抗劑,包括RPR-100893((2S)-1-[(3aS,4S,7aS)-4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-7,7-二苯基-1,3,3a,5,6,7a-六氫異吲哚-2-基]-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮),CP-99994((2S,3S)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-3-哌啶胺二鹽酸鹽),L-733060((2S,3S)-3-{[3,5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-2-苯基哌啶),阿瑞吡坦,福沙吡坦,沃佛匹坦,拉奈匹坦和TAK-637(R)-7-(3,5-二(三氟甲基)芐基)-9-甲基-5-(對(duì)甲苯基)-8,9,10,11-四氫7H-[1,4]二氮雜環(huán)辛并[2,1-g][1,7]萘啶-6,13-二酮);

      (41)神經(jīng)安定劑,包括苯哌利多,溴哌利多,氟哌利多,氟哌啶醇,莫哌隆,匹泮哌隆,替米哌隆,氟司必林,五氟利多,匹莫齊特,乙酰丙嗪,氯丙嗪,氰美馬嗪,地西拉嗪,氟奮乃靜,左美丙嗪,美索達(dá)嗪,培拉嗪,哌氰嗪,奮乃靜,哌泊噻嗪,丙氯拉嗪,丙嗪,異丙嗪,丙硫噴地,硫丙硫利達(dá)嗪,三氟拉嗪,三氟丙嗪,泰爾登,氯哌噻噸,氟哌噻噸,替沃噻噸,氯哌噻噸,氯噻平,多慮平,丙硫噴地,丙咪嗪,氯丙咪嗪,茚酮,莫沙帕明,舒必利,舒托必利,維拉必利,阿米舒必利,阿莫沙平,阿立哌唑,阿塞那平,氯氮平,布南色林,伊潘立酮,魯拉西酮,美哌隆,尼莫納地,奧氮平,帕潘立酮,哌羅匹隆,喹硫平,瑞莫必利,利培酮,舍吲哚,曲米帕明,齊拉西酮和佐替平;

      (42)PAR2受體拮抗劑,包括AC-55541(N-[[1-(3-溴-苯基)-乙-(E)-亞基-肼基羰基]-(4-氧代-3,4-二氫-酞嗪-1-基)-甲基]-苯甲酰胺)和AC-264613(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酸[1-(3-溴-苯基)-(E/Z)-亞乙基]酰肼;及

      (43)硫酸化環(huán)糊精(在本文中指的是“另外的藥劑(1)-(43)”)。

      因此,本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療與炎癥有關(guān)的疾病或病癥的方法。該方法包括以下給藥步驟:(ⅰ)如上文所述的治療有效量的戊聚糖多硫酸鹽;和(ii)如上文所述的一定量的滲透增強(qiáng)劑,足以改善戊聚糖多硫酸鈉的生物利用度,給予與具有炎癥相關(guān)的疾病或病癥的或處于感染這種疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的受試者,以提高如上所述戊聚糖多硫酸鹽的生物利用度。具有炎癥相關(guān)的疾病或病癥的或處于感染這種疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的受試者可以是人,可替代地,可以是一個(gè)社會(huì)或經(jīng)濟(jì)上重要的動(dòng)物,如狗,貓,馬,驢,牛,豬,山羊或綿羊。所述疾病或病癥可以是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎,銀屑病,銀屑病關(guān)節(jié)炎,強(qiáng)直性脊柱炎,紅斑狼瘡,多發(fā)性硬化癥,或哮喘。典型地,所述疾病或病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。適合的戊聚糖多硫酸鹽如上所述。通常情況下,戊聚糖多硫酸鹽是戊聚糖多硫酸鈉。適合的滲透增強(qiáng)劑如上所述。

      在一種替代方案中,該方法還包括給予至少一種治療有效量的另外的藥劑而有效治療與炎癥有關(guān)的疾病或病癥。通常情況下,有效地治療與炎癥有關(guān)的疾病或病癥的至少一種另外的藥劑是另外的藥劑(1)-(43)中的至少一種。

      所述戊聚糖多硫酸鹽可以包括在進(jìn)一步包括如上所述的至少一種載體、賦形劑或填充劑的藥物組合物中。在一種替代方案中,所述滲透增強(qiáng)劑一起包含在與戊聚糖多硫酸鹽的藥物組合物中。如果另外的藥劑被施用,它可以包括在包括所述戊聚糖多硫酸鹽的藥物組合物中??商娲兀梢詥为?dú)施用,單獨(dú)或作為包含至少一種載體、賦形劑或填充劑的第二藥物組合物的一部分;所述第二藥物組合物不包括戊聚糖多硫酸鹽。所述戊聚糖多硫酸鹽和另外的藥劑的各種組合中,如果使用的話,在上文將戊聚糖多硫酸鹽和另外的藥劑包括在一種或多種藥物組合物中的方式進(jìn)行了描述;所有這些組合都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

      然而,本發(fā)明的另一個(gè)方面是配制成用于治療或預(yù)防與炎癥相關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物,包括:

      (1)如上所述的治療有效量的戊聚糖多硫酸鹽;

      (2)如上所述的一定量的滲透增強(qiáng)劑用以改善戊聚糖多硫酸鹽的生物利用度;和

      (3)任選地,藥學(xué)上可接受的載體。

      所述藥物組合物可以配制用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎,銀屑病,銀屑病關(guān)節(jié)炎,強(qiáng)直性脊柱炎,紅斑狼瘡,多發(fā)性硬化癥,或哮喘。典型地,所述疾病或病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。

      所述藥物組合物可以進(jìn)一步包含治療有效量的用于治療所述疾病或病癥的至少一種另外的藥劑。典型地,所述另外的藥劑是另外的藥劑(1)-(43)中的至少一種。

      以下參考文獻(xiàn)可能對(duì)理解本發(fā)明是有用的。這些參考文獻(xiàn)不一定是現(xiàn)有技術(shù)且在本文未標(biāo)識(shí)為現(xiàn)有技術(shù)。這些參考文獻(xiàn)在本文通過(guò)在括號(hào)中的標(biāo)號(hào)提及,例如(1)。

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      本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)

      本發(fā)明提供用于口服治療LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征改進(jìn)的治療方法和組合物,包括間質(zhì)性膀胱炎,膀胱過(guò)動(dòng)癥(OAB),前列腺炎(CP/CPPS),尿道綜合征(美國(guó))和婦科慢性盆腔疼痛(CPP),腎結(jié)石,放射性膀胱炎,和泌尿系統(tǒng)感染以及其他疾病和病癥,例如選自由HIV感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、朊病毒疾病、包括變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性及動(dòng)脈粥樣硬化組成的組中的疾病和病癥,以及一些炎癥相關(guān)的疾病和病癥,包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和哮喘。根據(jù)本發(fā)明的治療方法和組合物,使得藥理學(xué)活性劑戊聚糖多硫酸鈉的口服遞送和生物利用度改善并且很好地被患者接受。它們沒(méi)有副作用并且可與治療LUDE的其它療法同時(shí)使用,或者,可選地,選自由HIV感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、朊病毒疾病、包括變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性、動(dòng)脈粥樣硬化和異常凝血組成的組中的疾病和病癥。

      根據(jù)本發(fā)明的制備口服治療LUDE或與LUDE相關(guān)的疾病、病癥或綜合征,包括間質(zhì)性膀胱炎、膀胱過(guò)動(dòng)癥(OAB)、前列腺炎(CP/CPPS)、尿道綜合征(US)和婦科慢性盆腔疼痛(CPP)、腎結(jié)石、放射性膀胱炎、和泌尿系統(tǒng)感染,或者,選自HIV感染、前列腺癌、骨關(guān)節(jié)炎、朊病毒病、包括變異克雅氏病、炎性心肌損傷、骨壞死、椎間盤變性、阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性、動(dòng)脈粥樣硬化和凝血異常組成的組中的疾病或病癥,以及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和哮喘的藥物的方法具備工業(yè)實(shí)用性。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物作為物質(zhì)的組合物也具有工業(yè)適用性。

      本發(fā)明的方法權(quán)利要求,提供的不僅是自然法則的一般應(yīng)用,除了在權(quán)利要求中記載或暗示的自然法則的具體應(yīng)用,這些實(shí)施的方法步驟需要采用除本領(lǐng)域公知的方法步驟以外的特定方法步驟,從而將權(quán)利要求書(shū)中記載的范圍限制到此處記載的特定的應(yīng)用范圍。在某些情況下,這些權(quán)利要求是針對(duì)使用現(xiàn)有藥物的新方法。

      關(guān)于數(shù)值的范圍,除非上下文清楚地另外指明,本發(fā)明包括所述范圍的上限和下限之間的每個(gè)中間值,直到下限單位的至少十分之一。此外,除非從所述范圍具體排除,本發(fā)明包括任何其它所述中間值和范圍包括所述范圍的上限和下限之中的一個(gè)或兩者。

      除非另有定義,本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義是指那些本發(fā)明所屬的領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員的通常的理解。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員也將理解,類似或等同于本文描述的任何方法和材料也可用于實(shí)施或測(cè)試本發(fā)明。

      本文所討論的出版物和專利僅僅是為了先于本申請(qǐng)的申請(qǐng)日的公開(kāi)。沒(méi)有什么理由可以被解釋為承認(rèn)本發(fā)明無(wú)權(quán)早于在先發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)一步地,所提供的出版物的日期可能不同于其實(shí)際出版日期,其需要被獨(dú)立地確認(rèn)。

      所有引用的出版物通過(guò)整體引用并入本文中,包括所有公開(kāi)的專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn),以及已被納入到這些出版物的公布文件。然而,通過(guò)引用并入本文的任何出版物是指信息已被公開(kāi)發(fā)布,申請(qǐng)人不承認(rèn)在本申請(qǐng)的申請(qǐng)日之后公布的任何信息是現(xiàn)有技術(shù)。

      如在本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中所使用的,單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)形式。此處所使用的術(shù)語(yǔ)的目的是僅用于描述特定的實(shí)施例,而不是意在限制。例如,術(shù)語(yǔ)“一”、“一個(gè)”和“所述”包括復(fù)數(shù)形式,除非內(nèi)容另有明確說(shuō)明。另外,在一系列元素前的術(shù)語(yǔ)“至少”要理解為指該系列中的每個(gè)元素。本文說(shuō)明性地描述的發(fā)明可以適當(dāng)?shù)卦诓淮嬖谌魏我?、一種或多種限制的情況下實(shí)施,本文未具體公開(kāi)。因此,例如,術(shù)語(yǔ)“包括”、“包含”、“有…組成”等應(yīng)被寬泛并非限制性解讀。另外,術(shù)語(yǔ)和這里所用的表達(dá)已經(jīng)被用作描述的術(shù)語(yǔ)而非限制,并且無(wú)意使用這樣的術(shù)語(yǔ)和排除所示的未來(lái)的任何等同物表達(dá)的和描述或它們的任何部分,并且認(rèn)識(shí)到,在本發(fā)明的權(quán)利范圍內(nèi)的各種修改是可能的。因此,應(yīng)當(dāng)理解,雖然本發(fā)明已通過(guò)優(yōu)選實(shí)施方案和任選的特征,在此公開(kāi)的基礎(chǔ)上可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行修改和變化,應(yīng)當(dāng)理解的是,本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以進(jìn)行所述改變或修改而不脫離本發(fā)明的范圍和精神。本發(fā)明已被廣泛地和一般地進(jìn)行描述。每個(gè)落入一般性公開(kāi)范圍內(nèi)的更低的種類和亞屬分組也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。這包括每個(gè)發(fā)明的帶有附帶條件或消極限制從該屬中去除任何主題,無(wú)論該材料是否具體進(jìn)行一般性描述。此外,當(dāng)本發(fā)明的特征或各方面以馬庫(kù)什基團(tuán)來(lái)描述,那些本領(lǐng)域中受過(guò)教育的人會(huì)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明也因此以馬庫(kù)什組的任何個(gè)別成員或成員的亞組來(lái)進(jìn)行描述。也應(yīng)該理解,如上所述說(shuō)明書(shū)旨在解釋而并非進(jìn)行限制。在閱讀如上所述說(shuō)明書(shū)后許多實(shí)施方案將是顯而易見(jiàn)的。因此本發(fā)明的范圍應(yīng)當(dāng)不參考上述描述來(lái)確定,而應(yīng)當(dāng)參照所附權(quán)利要求來(lái)確定的,以及這些權(quán)利要求享有權(quán)利的全部等價(jià)范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠明白,或能夠使用非常規(guī)實(shí)驗(yàn),以確定許多等同于所描述發(fā)明的具體實(shí)施方案。這樣的等同方案被以下權(quán)利要求所涵蓋。

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