與相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2014年10月16日提交的美國臨時申請no.62/064,684的優(yōu)先權(quán)，通過援引將其全部公開并入本文用于全部意圖。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備活性藥物成分的方法。更特別地，本發(fā)明涉及可吸入的配制劑和特別涉及制備可吸入配制劑的方法，所述配制劑具有活性藥物成分(api)中減少的無定形含量。

背景技術(shù)：

本發(fā)明涉及提供可吸入配制劑，其含有一種或多種用于治療呼吸系統(tǒng)障礙比如哮喘或copd的api。已開發(fā)各種類別的藥物來治療呼吸系統(tǒng)障礙，并且各類別具有不同的靶標和效果。可吸入藥物的共同特征是它們必須深入穿透至肺以達到其作用位點。

為此將api例如通過噴射研磨微粒化以獲得具有所需尺寸的顆粒，一般來說為1-5μm的質(zhì)量中位數(shù)空氣動力學(xué)直徑(mmad)。然而，微?；夹g(shù)賦予api顆粒的能量常常導(dǎo)致向否則為結(jié)晶的api顆粒材料引入無定形特征。無定形特征區(qū)域一般在本領(lǐng)域中被視為不希望的，主要是因為它們具有吸水傾向、導(dǎo)致api顆粒聚結(jié)。這種不可預(yù)料性有害地影響api的顆粒尺寸分布(psd)，其又影響達到肺的api細顆粒的量，所述量通過用沖擊器確定的細顆粒級分(fpf)來定量。

已提出各種技術(shù)來從微?；腶pi顆粒除去這些無定形特征區(qū)域。它們一般牽涉通過將微?；念w粒暴露至潮濕環(huán)境來重結(jié)晶無定形區(qū)域。參見例如particulateinteractionsindrypowderformulationsforinhalation,x.m.zengetal.,taylor&francis,london,2000中關(guān)于該途徑的討論。

然而，本領(lǐng)域存在對備擇和改善的途徑的需要。

發(fā)明概要

相應(yīng)地，本發(fā)明提供制備可吸入的活性藥物成分的方法，包括下述步驟：在容器中加熱活性藥物成分在液化推進劑中的懸浮液，蒸發(fā)推進劑和收集所得粉末。

附圖說明

圖1和2顯示調(diào)理前(各圖中的第一幅圖)和調(diào)理后(各圖中的第二幅圖)的丙醋氟替卡松的掃描電子顯微鏡圖像。

本發(fā)明某些實施方式的詳述

本文描述的方法將可用于制備需要降低結(jié)晶api中的無定形含量的任何活性藥物成分(api)，例如用于改善化學(xué)穩(wěn)定性。

本發(fā)明提供制備吸入產(chǎn)品的方法。已發(fā)現(xiàn)進行將api懸浮在液化推進劑中的調(diào)理步驟導(dǎo)致令人驚訝地快速的調(diào)理和更穩(wěn)定的psd。這將通過測量api在成品中的穩(wěn)定性即空氣動力學(xué)顆粒尺寸分布(apsd)來測定，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解。

在調(diào)理步驟期間可以存在一種或多種api。

api優(yōu)選是支氣管擴張藥和/或吸入的糖皮質(zhì)類固醇。支氣管擴張藥用來擴大支氣管和細支氣管，降低呼吸道中的阻力，由此增加通向肺的氣流。支氣管擴張藥可以短效或長效藥。短效支氣管擴張藥提供急性支氣管狹窄的快速緩解，而長效支氣管擴張藥幫助控制和預(yù)防更長期的癥狀。不同類別的支氣管擴張藥靶向呼吸道中的不同的受體。一般使用的兩種類別是β2-激動劑和抗膽堿能藥。

β2-腎上腺素能激動劑(或"β2-激動劑")作用于誘導(dǎo)平滑肌松弛的β2-腎上腺素受體，引起支氣管通道的擴張。長效β2-激動劑(labas)的實例包括福莫特羅(富馬酸鹽)，沙美特羅(昔萘酸鹽)，茚達特羅(馬來酸鹽)，卡莫特羅(鹽酸鹽)和維蘭特羅(vilanterol)(trifenatate)。短效β2-激動劑(sabas)的實例包括沙丁胺醇(硫酸鹽)，特布他林(硫酸鹽)，吡布特羅(乙酸鹽)和奧西那林(硫酸鹽)。

抗膽堿能藥(也稱為抗毒蕈堿藥)阻斷神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿：選擇性阻斷其在神經(jīng)細胞中的受體。在局部施用時，抗膽堿能藥主要作用于位于呼吸道中的m3毒蕈堿受體以產(chǎn)生平滑肌松弛，從而產(chǎn)生支氣管擴張效果。長效毒蕈堿拮抗劑(lamas)的實例包括噻托溴銨(溴化物)，阿地銨(aclidinium)(溴化物)，格隆銨(溴化物)，蕪地溴銨(umeclidinium)(溴化物)，奧昔布寧(鹽酸鹽或氫溴酸鹽)和達非那新(氫溴酸鹽)。

用于治療呼吸系統(tǒng)障礙中的又一類藥物是吸入的皮質(zhì)類固醇(icss)。ics是用于長期控制呼吸系統(tǒng)障礙的類固醇激素類。它們通過降低呼吸道炎癥起效。實例包括布地奈德，倍氯米松(二丙酸鹽)，莫米松(糠酸鹽)和氟替卡松(丙酸鹽或糠酸鹽)。

api優(yōu)選是氟替卡松，包括其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

api在容器中懸浮在液化推進劑中。容器優(yōu)選是藥物添加容器。液化推進劑可以是一般用于配制加壓的定量吸入器(pmdi)配制劑的任何推進劑，比如氫氟烷烴(hfa)推進劑，例如hfa134a或hfa227，更優(yōu)選hfa134a。

容器優(yōu)選具有1-50l的體積。api優(yōu)選于1-30％重量存在，基于api和推進劑的組合重量。10至1000gapi的批量是優(yōu)選的。

加熱在30-50℃的溫度，更優(yōu)選35-45℃的溫度，和最優(yōu)選38-42℃的溫度進行。在推進劑存在下的加熱步驟是用于api的調(diào)理步驟，其目的在于減少api的無定形含量而不影響psd。無定形含量可以通過溶液微量熱法確定。

加熱步驟進行6小時至5天，更優(yōu)選24-84小時，最優(yōu)選48-72小時。在又一實施方式中，加熱步驟進行12-72小時。

不需要其它調(diào)理步驟。可以施加初始的常規(guī)調(diào)理步驟，但是其不是必須的。優(yōu)選，本發(fā)明基于推進劑的加熱步驟是唯一是微粒化后的處理步驟。

推進劑可以如供給的那樣使用，但是能夠加水。水并不是調(diào)理過程的關(guān)鍵，但如果加水，則推進劑的含水量一般是0.01-3％重量，基于推進劑總重量。一般地，水在hfa134a中不超過0.05％。含水量可以通過karlfisher方法來確定。

加熱步驟的外部濕度較不相關(guān)。優(yōu)選，相對濕度小于70％(也即0-70％)，更優(yōu)選30-55％和最優(yōu)選40-50％。

優(yōu)選在加熱步驟期間攪動懸浮液。攪動懸浮液需要的能量可以外部地或內(nèi)部地提供。外部能量來源的非限制性實例包括振搖板，軌道搖床，渦旋攪拌器，振動振蕩器，波動振蕩器或搖床。內(nèi)部能量來源的非限制性實例包括推進器，高剪切勻化器，高剪切制粒機，槳式共混，帶式共混，鼓式共混或噴射混合。

本發(fā)明也提供可通過本發(fā)明過程獲得的可吸入的活性藥物成分。產(chǎn)品的區(qū)別之處尤其是更光滑的表面和隨時間更穩(wěn)定的psd。

可吸入api可以以任何常規(guī)方式配制，包括配制為干燥粉末配制劑，用于pmdi的配制劑，或含水的可霧化配制劑。在后兩種配制劑類型中，api應(yīng)優(yōu)選是懸浮液以便獲得本發(fā)明所提供的改善的固態(tài)形式的益處。

干燥粉末配制劑一般含有api和粗粒載體。api需要呈微?；问?質(zhì)量中位數(shù)空氣動力學(xué)直徑一般為1-5μm、更一般為2-4μm)。該顆粒尺寸能夠在吸入時穿透肺。然而，所述顆粒具有高表面能量并且需要粗載體以便能夠計量配制劑。粒狀載體的實例包括乳糖、葡萄糖或羥乙酸淀粉鈉，優(yōu)選乳糖和最優(yōu)選α-乳糖一水合物。粗載體顆粒的尺寸是在吸入之后其絕大多數(shù)保留在吸入器中或沉積在口腔和上呼吸道中。相應(yīng)地，載體優(yōu)選具有40微米或更大的體積平均直徑(vmd)，更優(yōu)選載體顆粒具有50-250微米的vmd。顆粒尺寸可以用激光散射來確定，采用激光衍射系統(tǒng)例如來自sympatecgmbh,claasthal-zellerfeld，德國。

配制劑可以在吸入器或膠囊中提供。

干燥粉末配制劑可以存在于吸入器中，例如在多劑量干燥粉末吸入器(mdpi)的儲庫中，例如以商品名銷售的吸入器。適宜的mdpi也描述于wo92/10229和wo2011/054527。所述吸入劑包含底盤(chassis)，劑量給藥室，接口管和藥物。配制劑還可以在吸入器內(nèi)以單元劑量泡罩條提供，比如microdosetherapeutxinc.的干燥粉末霧化器和描述于wo2005/081833和wo2008/106616的吸入劑。

干燥粉末配制劑可以另選地計量并且充入膠囊，例如明膠或羥丙基甲基纖維素膠囊，從而膠囊含有單元劑量的活性成分。在干燥粉末位于含有單元劑量活性成分的膠囊中的情況下，組合物總量取決于膠囊尺寸和膠囊所使用的吸入裝置的特征。

pmdi配制劑含有api和液化的hfa推進劑。用于制備氣霧配制劑的推進劑氣體的實例包括hfa134a，hfa227或其混合物，最優(yōu)選hfa134a。在優(yōu)選的實施方式中，配制劑中所用的hfa推進劑是方法中所用的相同推進劑，和最優(yōu)選方法和配制劑均使用hfa134a。配制劑還可以含有共溶劑(例如乙醇和/或甘油)，表面活性劑(例如油酸)和/或酸(例如檸檬酸)。氣霧配制劑的進一步細節(jié)參見ep0372777，ep0616525和wo98/05302。該類型的加壓的計量吸入劑一般包含底盤、接口管和包含藥物的罐，如前述文獻的描述。

可霧化的配制劑含有api和水。配制劑還可以含有共溶劑(例如乙醇)和/或酸(例如檸檬酸)。

參照所附實施例現(xiàn)描述本發(fā)明，但并非意在限制。

實施例

丙醋氟替卡松在藥物添加容器中調(diào)理。在溫和的搖擺移動下，將hfa134a中5％濃度的丙醋氟替卡松在40℃處理48-72小時。將hfa134a通氣，評價剩余物質(zhì)的無定形含量。結(jié)果如表1所示。

表1、調(diào)理研究，未處理vs處理。

結(jié)果顯示，在hfa134a懸浮液中于40℃進行調(diào)理48-72小時，無定形丙醋氟替卡松顆粒被調(diào)理為更穩(wěn)定的低能量結(jié)晶狀態(tài)。調(diào)理過程適應(yīng)一系列顆粒尺寸分布。經(jīng)調(diào)理的丙醋氟替卡松顆粒用于制備過程當(dāng)中以在長期貯藏期間穩(wěn)定化藥物產(chǎn)品。經(jīng)由本發(fā)明方法減少或除去無定形含量是有益的，原因在于降解產(chǎn)品的形成被最小化并且實現(xiàn)儲存產(chǎn)品的一致藥物效能。本發(fā)明的其它益處是實現(xiàn)調(diào)理而不影響psd。這提供通過空氣動力學(xué)顆粒尺寸分布(apsd)測得的改善的api穩(wěn)定性。這也提供改善的化學(xué)穩(wěn)定性。

圖1和2拍攝自表1的實驗1和2并且顯示調(diào)理前(各圖中的第一幅圖)和調(diào)理后(各圖中的第二幅圖)的丙醋氟替卡松的掃描電子微觀圖像。各圖像展示，作為本發(fā)明調(diào)理的結(jié)果，api具有增加的結(jié)晶度(即減少的無定形含量)。