相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2014年10月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/067,637的權(quán)益，所述美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)以引用的方式整體并入本文。背景藥物活性蛋白質(zhì)諸如抗體常常以特別是用于胃腸外注射的液體溶液形式配制。對(duì)于需要通過(guò)皮下途徑施用，例如用于自我施用的產(chǎn)品；遞送體積大于1-2毫升的制劑不被良好耐受。在所述情況下，高度濃縮的蛋白質(zhì)制劑合乎實(shí)現(xiàn)有限劑量體積的需要。所述施用的高劑量和小體積要求意指蛋白質(zhì)治療劑可達(dá)到超過(guò)100mg/ml或更大的濃度。高度濃縮的蛋白質(zhì)制劑可對(duì)蛋白質(zhì)治療劑的可制造性和施用造成許多挑戰(zhàn)。由一些高度濃縮的蛋白質(zhì)制劑造成的一個(gè)挑戰(zhàn)是粘度增加。高粘度制劑在制造期間，包括在堆放和裝填階段難以處理。高粘度制劑也難以吸入注射器中并注射，從而使得向患者施用有困難并且不舒適。對(duì)鑒定適用于降低高度濃縮的蛋白質(zhì)制劑的粘度的化合物，開(kāi)發(fā)降低所述制劑的粘度的方法，以及提供粘度降低的藥物制劑的需要在藥物行業(yè)中是熟知的。本發(fā)明提供此類化合物、方法和制劑。概述提供一種處于所選濃度下，用于降低蛋白質(zhì)制劑的粘度的選自由以下組成的組的賦形劑：n-乙?；彼?、n-乙?；嚢彼?、n-乙酰基組氨酸、n-乙酰基脯氨酸及其混合物。本文提供通過(guò)使高濃度治療性蛋白質(zhì)與降粘濃度的選自由以下組成的組的賦形劑組合來(lái)降低蛋白質(zhì)制劑的粘度的方法：n-乙?；彼?、n-乙?；嚢彼帷-乙?；M氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔铩Ｒ蔡峁┌委熜缘鞍踪|(zhì)和選自由n-乙?；彼?、n-乙?；嚢彼帷-乙?；M氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔锝M成的組的賦形劑的凍干粉末，其中所述賦形劑以可有效地在用稀釋劑復(fù)原后降低粘度的重量：重量濃度存在。也提供一種包含治療性蛋白質(zhì)的凍干粉末和一種含有選自由以下組成的組的賦形劑的用于復(fù)原的稀釋劑：n-乙酰基精氨酸、n-乙酰基賴氨酸、n-乙?；M氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔?。本文提供一種降低包含濃度為至少70mg/ml的治療性蛋白質(zhì)的液體藥物制劑的粘度的方法，其包括使所述治療性蛋白質(zhì)與降粘濃度的選自由以下組成的組的賦形劑組合的步驟：n-乙?；彼?、n-乙?；嚢彼?、n-乙?；M氨酸、n-乙酰基脯氨酸及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，使制劑的粘度降低至少5％。在另一實(shí)施方案中，使制劑的粘度降低至少10％。在另一實(shí)施方案中，使制劑的粘度降低至少20％。在另一實(shí)施方案中，使制劑的粘度降低至少30％。在另一實(shí)施方案中，使制劑的粘度降低至少40％。在另一實(shí)施方案中，使制劑的粘度降低至少50％。在另一實(shí)施方案中，使制劑的粘度降低至少60％。在另一實(shí)施方案中，使制劑的粘度降低至少70％。在另一實(shí)施方案中，使制劑的粘度降低至少80％。在一相關(guān)實(shí)施方案中，提供通過(guò)所述方法產(chǎn)生的藥物制劑。也提供一種包含濃度為至少70mg/ml的治療性蛋白質(zhì)和選自由以下組成的組的賦形劑的藥物組合物：n-乙酰基精氨酸、n-乙酰基賴氨酸、n-乙?；M氨酸、n-乙酰基脯氨酸及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，賦形劑的濃度是約5mm至約700mm。在一相關(guān)實(shí)施方案中，賦形劑的濃度是約100mm至約400mm。在另一相關(guān)實(shí)施方案中，賦形劑的濃度是約200mm至約300mm。在另一相關(guān)實(shí)施方案中，賦形劑的濃度是約140mm至約170mm。也提供具有在約4.0至約8.0之間的ph值的所述藥物組合物。在一相關(guān)實(shí)施方案中，ph值是約4.0至約6.0。在另一相關(guān)實(shí)施方案中，ph值是約4.8至約5.4。也提供一種制備凍干粉末的方法，其包括使如上所述的藥物制劑凍干的步驟。本文提供一種包含治療性蛋白質(zhì)和選自由n-乙?；彼帷-乙?；嚢彼帷-乙?；M氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔锝M成的組的賦形劑的凍干粉末，其中所述賦形劑以可有效地在用稀釋劑復(fù)原后降低粘度的重量：重量濃度存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，賦形劑以介于每mg治療性蛋白質(zhì)約100μg至每mg治療性蛋白質(zhì)約1mg之間的濃度存在。在一相關(guān)實(shí)施方案中，賦形劑以介于每mg治療性蛋白質(zhì)約200μg至約500μg之間的濃度存在。在另一相關(guān)實(shí)施方案中，賦形劑以介于每mg治療性蛋白質(zhì)約150μg至約250μg之間的濃度存在。也提供一種用于復(fù)原如上所述的凍干粉末的方法，其包括添加無(wú)菌水性稀釋劑的步驟。也提供是抗體的治療性蛋白質(zhì)。也提供其中治療性蛋白質(zhì)是抗體的如上所述的制劑或組合物。此外，本文也提供一種其中治療性蛋白質(zhì)是抗體的如上所述的凍干粉末。附圖簡(jiǎn)述圖1是顯示各種賦形劑對(duì)抗體溶液的粘度的影響的柱狀圖。圖2是顯示各種賦形劑對(duì)抗體溶液的粘度的影響的柱狀圖。詳細(xì)描述降低高濃度治療性蛋白質(zhì)制劑的粘度為藥物行業(yè)所關(guān)注。發(fā)現(xiàn)賦形劑n-乙?；彼?、n-乙?；嚢彼?、n-乙?；M氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔飼?huì)降低所述制劑的粘度。本發(fā)明提供處于所選濃度下，用于降低蛋白質(zhì)制劑的粘度的賦形劑。本文提供用于通過(guò)使治療性蛋白質(zhì)與降粘濃度的選自由以下組成的組的賦形劑組合來(lái)降低蛋白質(zhì)制劑的粘度的方法：n-乙?；彼?、n-乙?；嚢彼帷-乙?；M氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔?。也提供包含治療性蛋白質(zhì)和選自由n-乙?；彼帷-乙?；嚢彼帷-乙?；M氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔锝M成的組的賦形劑的凍干粉末，其中所述賦形劑以可有效地在用稀釋劑復(fù)原后降低粘度的重量：重量濃度存在。除非另外為上下文所需，否則單數(shù)術(shù)語(yǔ)將包括復(fù)數(shù)，并且復(fù)數(shù)術(shù)語(yǔ)將包括單數(shù)。通常，與本文所述的細(xì)胞和組織培養(yǎng)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、遺傳學(xué)、以及蛋白質(zhì)和核酸化學(xué)和雜交關(guān)聯(lián)使用的命名法以及本文所述的細(xì)胞和組織培養(yǎng)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、遺傳學(xué)、以及蛋白質(zhì)和核酸化學(xué)和雜交的技術(shù)是本領(lǐng)域中熟知并通常使用的那些。除非另外指示，否則本發(fā)明的方法和技術(shù)通常根據(jù)本領(lǐng)域中熟知以及如本說(shuō)明書(shū)整篇引用和討論的各種一般性和更特定參考文獻(xiàn)中所述的常規(guī)方法來(lái)執(zhí)行。參見(jiàn)例如sambrook等，molecularcloning：alaboratorymanual，第3版，coldspringharborlaboratorypress，coldspringharbor，n.y.(2001)和ausubel等，currentprotocolsinmolecularbiology，greenepublishingassociates(1992)，以及harlow和laneantibodies：alaboratorymanualcoldspringharborlaboratorypress，coldspringharbor，n.y.(1990)。根據(jù)制造商說(shuō)明書(shū)，如本領(lǐng)域中通常所實(shí)現(xiàn)或如本文所述來(lái)執(zhí)行酶促反應(yīng)和純化技術(shù)。與本文所述的分析化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)以及醫(yī)學(xué)和藥物化學(xué)關(guān)聯(lián)使用的術(shù)語(yǔ)以及本文所述的分析化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)以及醫(yī)學(xué)和藥物化學(xué)的實(shí)驗(yàn)室程序和技術(shù)是本領(lǐng)域中熟知并通常使用的那些。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可用于化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、配制和遞送以及治療患者。所標(biāo)識(shí)的所有專利和其它出版物都出于描述和公開(kāi)例如所述出版物中所述的可能與所述內(nèi)容關(guān)聯(lián)使用的方法的目的而以引用的方式整體明確并入本文。兩性離子被表征為具有導(dǎo)致化合物的凈電荷是零的單獨(dú)正電荷和負(fù)電荷。大多數(shù)氨基酸在生理ph下是兩性離子。如本文所公開(kāi)，發(fā)現(xiàn)含有兩性離子，特別是n-乙?；彼帷-乙?；嚢彼?、n-乙酰基組氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔锏乃幬镏苿┩ǔ１群卸嘣嫉闹苿┚哂懈驼扯?，同時(shí)具有更大或類似穩(wěn)定性。n-乙?；彼?、n-乙?；嚢彼帷-乙酰基組氨酸和n-乙?；彼崾翘烊淮嬖诘陌被岬慕?jīng)修飾形式。n-乙?；彼?、n-乙酰基賴氨酸、n-乙?；M氨酸和n-乙?；彼岚╠型氨基酸與l型氨基酸兩者，諸如n-乙?；?l精氨酸、n-乙?；?d精氨酸、n-乙?；?l賴氨酸、n-乙?；?d賴氨酸、n-乙?；?l組氨酸、n-乙?；?d組氨酸、n-乙?；?l脯氨酸和n-乙?；?d脯氨酸。術(shù)語(yǔ)“多肽”和“蛋白質(zhì)”在本文中可互換使用。被預(yù)期用于本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物制劑中的示例性多肽包括抗體、肽體、免疫球蛋白樣蛋白質(zhì)、非抗體蛋白質(zhì)和非免疫球蛋白樣蛋白質(zhì)。天然存在的蛋白質(zhì)的類似物被預(yù)期包括在本發(fā)明制劑中，所述類似物包括具有經(jīng)修飾糖基化的多肽、不具有糖基化(未糖基化)的多肽。如本文所用，“類似物”是指相對(duì)于親本序列具有插入、缺失或取代，同時(shí)仍然大致上維持親本序列的如使用為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的生物測(cè)定所測(cè)定的生物活性的氨基酸序列。本發(fā)明制劑也可包括已被化學(xué)修飾例如以連接水溶性聚合物(例如聚乙二醇化)、放射性核素或其它診斷部分或靶向部分或治療部分的天然存在的多肽或類似多肽的衍生物。可根據(jù)本發(fā)明配制抗體。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“抗體”包括完全裝配抗體、單克隆抗體(包括人抗體、人源化抗體或嵌合抗體)、多克隆抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、大抗體(maxibody)、bite、dart和包含前述各物的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)，可結(jié)合抗原的抗體片段(例如fab′、f′(ab)2、fv、單鏈抗體、微型雙功能抗體)，只要它們展現(xiàn)所需生物活性即可。肽體，即包含抗體fc結(jié)構(gòu)域連接于至少一種抗原結(jié)合肽的分子，一般地描述于pct公布wo00/24782中。作為免疫球蛋白超家族的成員的免疫球蛋白樣蛋白質(zhì)含有一個(gè)或多個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，其在結(jié)構(gòu)中類似于抗體可變區(qū)的各部分進(jìn)行折疊。包括結(jié)合以下中的一種或多種的那些蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)將適用于本發(fā)明的組合物和方法中。這些包括cd蛋白，包括但不限于cd3、cd4、cd8、cd19、cd20、cd22、cd30和cd34；包括干擾受體結(jié)合的那些。her受體家族蛋白，包括her2、her3、her4和egf受體。細(xì)胞粘著分子，例如lfa-i、moi、pl50、95、vla-4、icam-i、vcam和αv/β3整合素(integrin)。生長(zhǎng)因子，包括但不限于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(“vegf”)、生長(zhǎng)激素、甲狀腺刺激激素、卵泡刺激激素、促黃體生成激素、生長(zhǎng)激素釋放因子、甲狀旁腺激素、苗勒管抑制物質(zhì)(mullerian-inhibitingsubstance)、人巨噬細(xì)胞炎癥性蛋白質(zhì)(mip-i-α)、紅血球生成素(erythropoietin，epo)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子諸如ngf-β、血小板源性生長(zhǎng)因子(pdgf)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子包括例如afgf和bfgf、表皮生長(zhǎng)因子(egf)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(tgf)尤其包括tgf-α和tgf-β(包括tgf-β1、tgf-β2、tgf-β3、tgf-β4或tgf-β5)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-i和胰島素樣生長(zhǎng)因子-ii(igf-i和igf-ii)、去(l-3)-igf-i(腦igf-i)和骨誘導(dǎo)性因子。胰島素和胰島素相關(guān)蛋白質(zhì)，包括但不限于胰島素、胰島素a鏈、胰島素b鏈、胰島素原和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白。凝結(jié)和凝結(jié)相關(guān)蛋白質(zhì)，尤其諸如因子viii、組織因子、范威爾邦德(vonwillebrands)因子、蛋白質(zhì)c、α-1-抗胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶原活化因子諸如尿激酶和組織纖維蛋白溶酶原活化因子(“t-pa”)、邦巴辛(bombazine)、凝血酶和血小板生成素；(vii)其它血液和血清蛋白質(zhì)，包括但不限于白蛋白、ige和血型抗原。集落刺激因子及其受體，尤其包括以下：m-csf、gm-csf和g-csf，及其受體諸如csf-1受體(c-fms)。受體和受體相關(guān)蛋白質(zhì)，包括例如flk2/flt3受體、肥胖(ob)受體、ldl受體、生長(zhǎng)激素受體、血小板生成素受體(“tpo-r”、“c-mpl”)、升糖素受體、白介素受體、干擾素受體、t細(xì)胞受體、干細(xì)胞因子受體諸如c-kit、和本文所列的其它受體。受體配體，包括例如ox40l，即ox40受體的配體。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，包括但不限于骨源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(bdnf)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-4、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-5或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-6(nt-3、nt-4、nt-5或nt-6)。松弛素(relaxin)a鏈、松弛素b鏈和松弛素原；干擾素和干擾素受體，包括例如干擾素-α、干擾素-β和干擾素-γ，以及它們的受體。白介素和白介素受體，包括但不限于il-i至il-33和il-i至il-33受體，諸如il-8受體以及其它。病毒抗原，包括但不限于aids包膜病毒抗原。脂蛋白、降血鈣素、升糖素、心房利鈉因子、肺表面活性劑、腫瘤壞死因子-α和腫瘤壞死因子-β、腦啡肽酶(enkephalinase)、rantes(受活化調(diào)控，通常由t細(xì)胞表達(dá)和分泌)、小鼠促性腺激素相關(guān)肽、dna酶、抑制素(inhibin)和活化素(activin)。整合素、蛋白質(zhì)a或蛋白質(zhì)d、類風(fēng)濕因子、免疫毒素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)(bmp)、超氧化物歧化酶、表面膜蛋白、衰變加速因子(daf)、aids包膜、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、歸巢受體、地址素(addressin)、調(diào)控蛋白、免疫粘附素、抗體。肌抑素(myostatin)、tall蛋白包括tall-i、淀粉狀蛋白包括但不限于淀粉狀蛋白-β蛋白、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(“tslp”)、rank配體(“opgl”)、c-kit、tnf受體包括1型tnf受體、trail-r2、促血管生成素(angiopoietin)以及任何前述各物的生物活性片段或類似物或變體。示例性蛋白質(zhì)和抗體包括(阿替普酶(alteplase))；阿里庫(kù)單抗(alirocumab)(指定為h1h316p的抗pcsk9單克隆抗體，參見(jiàn)u.s.p.n.8.062,640)；(達(dá)貝泊汀-α(darbepoetin-alfa))，(依伯汀α(epoetinalfa)或紅血球生成素(erythropoietin))；(干擾素β-ia)；(托西莫單抗(tositumomab))；(干擾素-β)；博克珠單抗(bococizumab)(指定為l1l3的抗pcsk9單克隆抗體，參見(jiàn)u.s.p.n.8,080,243)；(阿來(lái)珠單抗(alemtuzumab))；(依伯汀δ)；(硼替佐米(bortezomib))；mln0002(抗α4β7mab)；mln1202(抗ccr2趨化因子(chemokine)受體mab)；(依那西普(etanercept))；(依伯汀α)；(西妥昔單抗(cetuximab))；依伏庫(kù)單抗(evolocumab)(指定為21b12的抗pcsk9單克隆抗體，參見(jiàn)u.s.p.n.8,030,467)；(促生長(zhǎng)激素(somatropin))；(曲妥珠單抗(trastuzumab))；(注射用促生長(zhǎng)激素[rdna來(lái)源])；(阿達(dá)木單抗(adalimumab))；(干擾素alfacon-1)；(奈西利肽(nesiritide))；(阿那白滯素(anakinra))，(沙格司亭(sargamostim))；(依帕珠單抗(epratuzumab))；benlystatm(貝利木單抗(belimumab))；(替奈替普酶(tenecteplase))；(甲氧基聚乙二醇-依伯汀β)；(奧佐米星吉妥單抗(gemtuzumabozogamicin))(依法珠單抗(efalizumab))；(聚乙二醇賽妥珠單抗(certolizumabpegol))；soliristm(依庫(kù)珠單抗(eculizumab))；培克珠單抗(pexelizumab)(c5補(bǔ)體抗體)；medi-524(雷珠單抗(ranibizumab))；依決洛單抗(edrecolomab)(樂(lè)地單抗(lerdelimumab))；theracimhr3(尼妥珠單抗(nimotuzumab))；奧密塔克(omnitarg)(帕妥珠單抗(pertuzumab)、2c4)；(idm-i)；(b43.13)；(維利珠單抗(visilizumab))；莫坦辛坎妥珠單抗(cantuzumabmertansine)(huc242-dml)；(依伯汀β)；(奧普瑞白介素(oprelvekin))；(聚乙二醇化非格司亭(pegylatedfilgastrim)、聚乙二醇化g-csf、聚乙二醇化hu-met-g-csf)；(非格司亭(filgrastim))；orthoclone(莫羅莫那-cd3(muromonab-cd3))，(依伯汀α)；(英夫利昔單抗(infliximab))，(阿昔單抗(abciximab))，(抗il6受體mab)，(貝伐單抗(bevacizumab))，humax-cd4(扎木單抗(zanolimumab))，(利妥昔單抗(rituximab))；(埃羅替尼(erlotinib))；roferon--(干擾素α-2a)；(巴利昔單抗(basiliximab))；stelaratm(優(yōu)特克單抗(ustekinumab))；(羅美昔布(lumiracoxib))；(帕利珠單抗(palivizumab))；14687-cho(抗il15抗體，參見(jiàn)u.s.p.n.7.153,507)，(那他珠單抗(natalizumab))；(mdx-1303、抗炭疽桿菌保護(hù)性抗原mab)；abthraxtm；(帕尼單抗(panitumumab))；(奧馬珠單抗(omalizumab))，eti211(抗mrsamab)，il-i捕集劑(人iggl的fc部分和兩種il-i受體組分(i型受體和受體輔助蛋白)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域)，vegf捕集劑(vegfrl的ig結(jié)構(gòu)域融合于igglfc)，(達(dá)利珠單抗(daclizumab))；(達(dá)利珠單抗)，(替坦異貝莫單抗(ibritumomabtiuxetan))，澤天(zetia)(依折麥布(ezetimibe))，阿塞西普(atacicept)(taci-ig)、抗α4β7mab(維多珠單抗(vedolizumab))；加利昔單抗(galiximab)(抗cd80單克隆抗體)，抗cd23mab(魯昔單抗(lumiliximab))；br2-fc(hubr3/hufc融合蛋白，可溶性baff拮抗劑)；simponitm(戈利木單抗(golimumab))；馬帕木單抗(mapatumumab)(人抗trail受體-1mab)；奧瑞珠單抗(ocrelizumab)(抗cd20人mab)；humax-egfr(扎魯木單抗(zalutumumab))；m200(伏洛昔單抗(volociximab)，抗α5β1整合素mab)；mdx-010(易普利單抗(ipilimumab)，抗ctla-4mab)和vegfr-i抗體(imc-18f1)；抗br3mab；抗艱難梭菌(c.difficile)毒素a和毒素bcmabmdx-066(cda-i)和mdx-1388；抗cd22dsfv-pe38綴合物(cat-3888和cat-8015)；抗cd25mab(humax-tac)；抗tslp抗體(參見(jiàn)u.s.p.n.7,982,016、u.s.p.n.8232372和美國(guó)公布申請(qǐng)20090186022)；抗tslp受體抗體(參見(jiàn)u.s.p.n.8,101,182)；指定為a5的抗tslp抗體(參見(jiàn)u.s.p.n.7,982,016)；(參見(jiàn)抗cd3mab(ni-0401))；阿德木單抗(adecatumumab)(mt201，抗epcam-cd326mab)；mdx-060，sgn-30，sgn-35(抗cd30mab)；mdx-1333(ifnar抗體)；humaxcd38(抗cd38mab)；抗cd40lmab；抗criptomab；fibrogen特發(fā)性肺纖維化i期ctgf抗體(fg-3019)；抗ctla4mab；抗嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子mab(cat-213)；抗fgf8mab；抗神經(jīng)節(jié)苷脂gd2mab；抗硬化蛋白(sclerostin)抗體(參見(jiàn)u.s.p.n.8,715,663或u.s.p.n.7,592,429)。指定為ab-5的抗硬化蛋白抗體(參見(jiàn)u.s.p.n.8,715,663或u.s.p.n.7,592,429)；抗神經(jīng)節(jié)苷脂gm2mab；抗gdf-8人mab(myo-029)；抗gm-csf受體mab(cam-3001)；抗hepcmab(humaxhepc)；medi-545，mdx-1103(抗ifnαmab)；抗igfirmab；抗igf-irmab(humax-inflam)；抗il12/il23p40mab(布雷奴單抗(briakinumab))；抗il-23p19mab(ly2525623)；抗il13mab(cat-354)；抗il-17mab(ain457)；抗il2ramab(humax-tac)；抗il5受體mab；抗整合素受體mab(mdx-ol8、cnto95)；抗ipio潰瘍性結(jié)腸炎mab(mdx-1100)；抗lly抗體；bms-66513；抗甘露糖受體/hcgβmab(mdx-1307)；抗間皮素(mesothelin)dsfv-pe38綴合物(cat-5001)；抗pdlmab(mdx-1106(ono-4538))；抗pdgfrα抗體(imc-3g3)；抗tgfβmab(gc-1008)；抗trail受體-2人mab(hgs-etr2)；抗tweakmab；抗vegfr/flt-1mab；抗zp3mab(humax-zp3)；1號(hào)nvs抗體；2號(hào)nvs抗體；和包含序列seqidno：8和seqidno：6的淀粉狀蛋白-β單克隆抗體(參見(jiàn)u.s.p.n.7,906,625)。制劑中的示例性蛋白質(zhì)濃度可在約70mg/ml至約300mg/ml，約120mg/ml至約270mg/ml，約140mg/ml至約255mg/ml，約140mg/ml至約240mg/ml，或約140mg/ml至約220mg/ml，或替代地，約190mg/ml至約210mg/ml的范圍內(nèi)。蛋白質(zhì)的濃度將取決于藥物制劑的終端用途，并且可易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。特別涵蓋的蛋白質(zhì)濃度是至少約70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295和300mg/ml，并且包括介于之間的所有值。如本文所用，“藥物制劑”是適于向有需要的患者胃腸外施用(包括但不限于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、氣霧化、肺內(nèi)、鼻內(nèi)或鞘內(nèi))的藥物活性藥物諸如生物活性蛋白質(zhì)的無(wú)菌組合物，并且僅包括由聯(lián)邦藥物管理局(federaldrugadministration)或其它外國(guó)國(guó)立機(jī)關(guān)視為安全的藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑和其它添加劑。藥物制劑包括可直接施用的液體溶液例如水溶液，和可在施用之前通過(guò)添加稀釋劑來(lái)復(fù)原成溶液的凍干粉末。從術(shù)語(yǔ)“藥物制劑”的范圍明確排除的是用于向患者表面施用的組合物、用于口服攝取的組合物和用于胃腸外饋入的組合物。如本文所用的“儲(chǔ)存期限”意指當(dāng)在指定儲(chǔ)存條件例如2-8℃下儲(chǔ)存藥物制劑時(shí)，所述藥物制劑中的活性成分諸如治療性蛋白質(zhì)具有最小程度降解(例如不超過(guò)約5％至10％降解)所處的儲(chǔ)存時(shí)期。用于評(píng)估降解的技術(shù)視藥物制劑中的蛋白質(zhì)的身份而變化。示例性技術(shù)包括用以檢測(cè)例如聚集的尺寸排阻色譜法(sec)-hplc、用以檢測(cè)例如蛋白質(zhì)片段化的反相(rp)-hplc、用以檢測(cè)例如蛋白質(zhì)的電荷變化的離子交換-hplc、質(zhì)譜測(cè)定法、熒光光譜法、圓二色性(cd)光譜法、傅里葉變換紅外光譜法(fouriertransforminfraredspectroscopy，ft-ir)和用以檢測(cè)蛋白質(zhì)構(gòu)象變化的拉曼光譜法(ramanspectroscopy)。所有這些技術(shù)都可單獨(dú)或組合用于評(píng)估藥物制劑中的蛋白質(zhì)的降解，并且確定那個(gè)制劑的儲(chǔ)存期限。當(dāng)在2-8℃下儲(chǔ)存時(shí)，歷經(jīng)兩年，本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選展現(xiàn)降解(例如片段化、聚集或展開(kāi))增加不超過(guò)約5至10％。如本文所用，生物活性蛋白質(zhì)的“穩(wěn)定”制劑是相較于對(duì)照配方樣品，在2-8℃下儲(chǔ)存至少2年后，展現(xiàn)聚集降低和/或生物活性損失降低至少20％的制劑，或替代地，在熱應(yīng)激條件例如25℃持續(xù)1周至12周；40℃持續(xù)1至12周；52℃持續(xù)7-8天等下，展現(xiàn)聚集降低和/或生物活性損失降低的制劑。如本文所用，“粘度”是液體的流動(dòng)阻力，并且可在給定剪切速率下以厘泊(cp)或毫帕-秒(mpa-s)單位計(jì)量，其中1cp＝1mpa-s。粘度可通過(guò)使用粘度計(jì)例如brookfieldengineeringlvt型刻度盤讀數(shù)粘度計(jì)和tainstrumentsar-g2來(lái)測(cè)量。粘度可使用本領(lǐng)域中已知的任何其它方法以及在本領(lǐng)域中已知的任何其它裝置中來(lái)測(cè)量(例如絕對(duì)、運(yùn)動(dòng)或動(dòng)態(tài)粘度)，同時(shí)應(yīng)了解通過(guò)使用由本發(fā)明所述的重要賦形劑提供粘度降低百分比。無(wú)論用于測(cè)定粘度的方法如何，相對(duì)于對(duì)照制劑，在給定剪切速率下，賦形劑制劑的粘度降低百分比將保持近似相同。如本文所用，含有有效“降低粘度”的量的賦形劑(或“降粘”量或濃度的所述賦形劑)的制劑意指呈它的最終施用形式(假設(shè)是溶液，或如果是粉末，那么在用預(yù)定量的稀釋劑復(fù)原后)的所述制劑的粘度比適當(dāng)對(duì)照制劑諸如水、緩沖劑、其它已知粘度降低劑諸如鹽等對(duì)照制劑和例如本文例示的那些對(duì)照制劑的粘度小至少5％。也可能使用無(wú)賦形劑對(duì)照制劑，即使它們可能由于例如低張性而不可作為治療性制劑進(jìn)行應(yīng)用。類似地，“粘度降低”制劑是相較于對(duì)照制劑，展現(xiàn)粘度降低的制劑。蛋白質(zhì)治療劑常常需要以高濃度給與，此可導(dǎo)致溶液的粘度增加。高度合乎需要的是提供不展現(xiàn)通常在所述高蛋白質(zhì)濃度的情況下所見(jiàn)的粘度增加的高濃度制劑。高粘度制劑在制造期間，包括在堆放和裝填階段難以處理。高粘度制劑也難以吸入注射器中并注射，從而常常使得必須使用對(duì)于患者來(lái)說(shuō)可不舒適的較低規(guī)格針。向生物活性蛋白質(zhì)的溶液中添加n-乙酰基-l-精氨酸使高濃度蛋白質(zhì)溶液的粘度降低。使用選自由n-乙?；彼帷-乙?；嚢彼帷-乙?；M氨酸、n-乙酰基脯氨酸及其混合物組成的組的賦形劑允許較高濃度的治療性蛋白質(zhì)用于制劑中，而無(wú)如同通常在其它賦形劑的情況下所見(jiàn)那樣巨大的粘度增加。因此，本發(fā)明提供一種用于通過(guò)以有效降低粘度的量添加選自由n-乙?；彼帷-乙?；嚢彼?、n-乙?；M氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔锝M成的組的賦形劑來(lái)穩(wěn)定或降低蛋白質(zhì)制劑的粘度的方法。本發(fā)明也提供包括抗體的治療性蛋白質(zhì)的粘度降低制劑，其含有有效量或濃度的選自由n-乙?；彼帷-乙?；嚢彼?、n-乙?；M氨酸、n-乙酰基脯氨酸及其混合物組成的組的賦形劑。也涵蓋篩選一種或多種各自含有不同濃度的本文所述的賦形劑的制劑以鑒定使粘度降低的適合或最優(yōu)濃度的方法。進(jìn)一步提供從本發(fā)明的粘度降低溶液制劑制備凍干粉末的方法，和通過(guò)添加無(wú)菌稀釋劑來(lái)復(fù)原本發(fā)明的凍干粉末的方法。因此，本發(fā)明提供含有生物活性多肽和降粘濃度的選自由n-乙?；彼?、n-乙酰基賴氨酸、n-乙?；M氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔锝M成的組的賦形劑的藥物制劑。相對(duì)于對(duì)照制劑，粘度降低是至少約5-90％。在一個(gè)實(shí)施方案中，粘度降低在約10-80％的范圍內(nèi)。在其它示例性實(shí)施方案中，粘度降低是至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％。本發(fā)明的制劑可任選包括藥學(xué)上可接受的鹽、緩沖劑、表面活性劑、其它賦形劑、載體、稀釋劑和/或其它配制劑。示例性藥學(xué)上可接受的緩沖劑包括乙酸鹽(例如乙酸鈉)、丁二酸鹽(諸如丁二酸鈉)、谷氨酸、谷氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、組氨酸、檸檬酸鹽或其它有機(jī)酸緩沖劑。視例如緩沖劑和制劑的所需張性(例如等張、高張或低張)而定，示例性緩沖劑濃度可為約1mm至約200mm，或約10mm至約60mm。示例性ph包括約4.5至約8.0，或約4.8至約5.5，或約4至6，或約5至5.5，或約5，大于約5，大于約5.5，大于約6，或大于約6.5。適合稀釋劑、其它賦形劑、或載體和其它試劑包括但不限于抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑和稀釋劑、乳化劑、混懸劑、溶劑、填充劑、增積劑、緩沖劑、媒介物、稀釋劑和/或藥物佐劑。舉例來(lái)說(shuō)，適合媒介物可為生理鹽水溶液、檸檬酸鹽緩沖鹽水或人工csf，可能補(bǔ)充以在用于胃腸外施用的組合物中常見(jiàn)的其它物質(zhì)。中性緩沖鹽水或與血清白蛋白混合的鹽水是其它示例性媒介物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于認(rèn)識(shí)到可用于本發(fā)明中使用的組合物和劑型中的多種緩沖劑。典型緩沖劑包括但不限于藥學(xué)上可接受的弱酸、弱堿或其混合物。示例性緩沖劑組分是水溶性物質(zhì)，諸如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、谷氨酸或其鹽。示例性鹽包括處于諸如約50-200mm、或100-200mm、或約100mm、或約150mm的示例性濃度下的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸或堿諸如金屬或胺。也可包括其它賦形劑或穩(wěn)定劑，例如糖(例如蔗糖、葡萄糖、海藻糖、果糖、木糖、甘露糖、海藻糖)、多元醇(例如甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、乙二醇、肌醇)、氨基酸或氨基酸衍生物(例如精氨酸、脯氨酸、組氨酸、賴氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸等)或表面活性劑(例如聚山梨醇酯，包括聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，或泊洛沙姆(poloxamer)，包括泊洛沙姆188，tpgs(d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯))。表面活性劑的示例性濃度可在約0.001％至約1.0％，或約0.003％至約0.5％的范圍內(nèi)。也可包括防腐劑，諸如苯甲醇、苯酚、間甲酚、氯丁醇或芐索氯銨，例如處于在約0.1％至約2％，或約0.5％至約1％的范圍內(nèi)的濃度下。一種或多種其它藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或穩(wěn)定劑，諸如remington′spharmaceuticalsciences第21版，osol，a.編(2005)中所述的那些，可包括在制劑中，前提是它們不會(huì)不利影響制劑的所需特征。制劑中的治療性蛋白質(zhì)諸如抗體的濃度將取決于藥物制劑的終端用途，并且可易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。相比于是激動(dòng)劑的治療性蛋白質(zhì)，是拮抗劑的治療性蛋白質(zhì)常常以更高濃度施用。包括抗體的治療性蛋白質(zhì)的特別涵蓋的高濃度(不考慮化學(xué)修飾諸如聚乙二醇化的重量)是至少約70、80、90、100、110、120、130、140、150、175、180、185、190、195、200、250、300、350、400、450或500mg/ml，和/或小于約250、300、350、400、450或500mg/ml。制劑中的治療性蛋白質(zhì)諸如抗體的示例性高濃度可在至少約100mg/ml至約500mg/ml的范圍內(nèi)。也涵蓋其它蛋白質(zhì)濃度(不考慮化學(xué)修飾諸如聚乙二醇化的重量)，例如至少約1、5、10、20、30、35、40、45、50、55、60、65或70mg/ml。本發(fā)明特別涵蓋以下制劑和方法：其中治療性蛋白質(zhì)的濃度導(dǎo)致粘度是至少6、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35cp或更高，諸如100、125、150、175或200cp，并且包括選自由n-乙酰基精氨酸、n-乙?；嚢彼帷-乙?；M氨酸、n-乙酰基脯氨酸及其混合物組成的組的賦形劑導(dǎo)致所述粘度降低5％或更大。舉例來(lái)說(shuō)，粘度是約30cp的溶液可難以用標(biāo)準(zhǔn)27規(guī)格針注射。在本文中對(duì)治療性蛋白質(zhì)的mg/ml濃度、治療性蛋白質(zhì)的重量(mg)或治療性蛋白質(zhì)的分子量(kd)的所有提及都意指治療性蛋白質(zhì)的排除任何非蛋白質(zhì)修飾的蛋白質(zhì)部分的相應(yīng)重量。本發(fā)明提供一種通過(guò)以下方式來(lái)降低治療性蛋白質(zhì)的液體藥物制劑的粘度和/或改進(jìn)其穩(wěn)定性的方法：使所述治療性蛋白質(zhì)和降粘量的選自由n-乙?；彼帷-乙?；嚢彼帷-乙?；M氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔锝M成的組的賦形劑組合。在示例性實(shí)施方案中，治療性蛋白質(zhì)處于如上所述的高蛋白質(zhì)濃度下。在一些實(shí)施方案中，相較于對(duì)照制劑，粘度降低是至少約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％。在另一方面，本發(fā)明提供包含治療性蛋白質(zhì)和選自由n-乙?；彼帷-乙?；嚢彼帷-乙?；M氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔锝M成的組的賦形劑的液體溶液，其中制劑相對(duì)于對(duì)照制劑展現(xiàn)粘度降低。在示例性實(shí)施方案中，治療性蛋白質(zhì)處于如上所述的高蛋白質(zhì)濃度下。在一些實(shí)施方案中，本文所述的賦形劑以降粘(重量：體積)濃度存在。任何這些賦形劑都可以多達(dá)它們的溶解度限度的濃度使用。所述溶液可進(jìn)一步以有效進(jìn)一步改進(jìn)穩(wěn)定性，降低聚集，和/或使得制劑等張，而不顯著增加粘度的量包含糖或其它多元醇諸如蔗糖或山梨糖醇，或氨基酸諸如精氨酸、脯氨酸、組氨酸、賴氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸等。在示例性實(shí)施方案中，選自由n-乙?；彼?、n-乙?；嚢彼?、n-乙?；M氨酸、n-乙酰基脯氨酸及其混合物組成的組的賦形劑的濃度是至少約50mm至約300mm，或至少約100mm至約250mm，或至少約140mm至約200mm。在示例性實(shí)施方案中，賦形劑的濃度是至少約50、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、210、220、250或300mm或更大。其它示例性實(shí)施方案包括賦形劑的有效使得制劑等張，而不顯著增加粘度的濃度。示例性濃度包括至少約180mm或更大的那些，在其它實(shí)施方案中，量是至少約200mm或更大。在另一方面，本發(fā)明提供包含治療性蛋白質(zhì)和選自由n-乙?；彼?、n-乙?；嚢彼?、n-乙?；M氨酸、n-乙?；彼峒捌浠旌衔锝M成的組的賦形劑的凍干蛋白質(zhì)制劑，其中在用推薦量的稀釋劑復(fù)原后，制劑相對(duì)于對(duì)照制劑展現(xiàn)粘度降低。在示例性實(shí)施方案中，治療性蛋白質(zhì)處于如上所述的高蛋白質(zhì)濃度下。在一些實(shí)施方案中，賦形劑在用稀釋劑復(fù)原后有效降低粘度的量(重量：重量濃度)下存在。所述制劑可進(jìn)一步以有效進(jìn)一步改進(jìn)穩(wěn)定性，降低聚集，和/或使得制劑等張，而不顯著增加粘度的量包含糖或其它多元醇諸如蔗糖或山梨糖醇，或至少一種氨基酸諸如精氨酸、脯氨酸、組氨酸、賴氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸等。在示例性實(shí)施方案中，選自由n-乙?；彼?、n-乙酰基賴氨酸、n-乙?；M氨酸、n-乙酰基脯氨酸及其混合物組成的組的賦形劑的濃度是每mg治療性蛋白質(zhì)至少約1μg，直至每mg治療性蛋白質(zhì)約1.0mg。在一些實(shí)施方案中，賦形劑的濃度是每mg治療性蛋白質(zhì)，至少約1、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500或550μg。在其它示例性實(shí)施方案中，賦形劑的濃度是每mg治療性蛋白質(zhì)多達(dá)約600、650、700、750、800、850、900、950或1000μg。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過(guò)以任何本文所述的量或濃度使用n-乙酰基精氨酸、n-乙酰基賴氨酸、n-乙酰基組氨酸、n-乙酰基脯氨酸及其混合物作為賦形劑來(lái)防止液體制劑中的蛋白質(zhì)自我締合的方法。也提供穩(wěn)定性改進(jìn)(例如聚集降低)和儲(chǔ)存期限改進(jìn)的制劑。本發(fā)明也提供一種試劑盒，其包括本發(fā)明的液體蛋白質(zhì)制劑和用于它的施用的說(shuō)明書(shū)，任選具有容器、注射器和/或其它施用裝置。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種試劑盒，其包括任選在容器中的本發(fā)明的凍干蛋白質(zhì)制劑和用于它的復(fù)原和施用的說(shuō)明書(shū)，任選具有含無(wú)菌稀釋劑的小瓶，并且任選具有注射器或其它施用裝置。示例性容器包括小瓶、管、瓶、單室或多室預(yù)填充注射器、或柱筒。示例性施用裝置包括具有或不具有針的注射器、輸注泵、射流注射器、筆式裝置、經(jīng)皮注射器、或其它無(wú)針注射器、或用于經(jīng)鼻或經(jīng)肺遞送的氣霧化裝置。在另一方面，提供一種用于篩選賦形劑的降粘濃度的方法，其包括以下步驟：(1)評(píng)估包含第一濃度的選自由n-乙?；彼帷-乙?；嚢彼?、n-乙?；M氨酸、n-乙酰基脯氨酸及其混合物組成的組的賦形劑和治療性蛋白質(zhì)諸如抗體的第一溶液的粘度，(2)評(píng)估包含不同第二濃度的所述賦形劑和所述治療性蛋白質(zhì)的第二溶液的粘度，以及(3)如果所述第一溶液的粘性較小，那么確定所述第一濃度的賦形劑比所述第二濃度的賦形劑更具粘度降低性?？衫缡褂胊riesarg2流變儀或brookfieldrv-dviii流變儀測(cè)定粘度。提供用于篩選賦形劑的聚集降低性或穩(wěn)定性濃度的類似方法?？梢栽S多方式評(píng)估穩(wěn)定性，包括歷經(jīng)一定溫度(熱穩(wěn)定性)和/或時(shí)期(儲(chǔ)存期限)范圍和/或在暴露于應(yīng)激處理情況(例如物理振蕩)之后監(jiān)測(cè)構(gòu)象變化?？墒褂枚喾N方法測(cè)量含有不同濃度的制劑組分的制劑的穩(wěn)定性。舉例來(lái)說(shuō)，蛋白質(zhì)聚集的量可通過(guò)目視觀察濁度，通過(guò)在特定波長(zhǎng)下測(cè)量吸光度，通過(guò)尺寸排阻色譜法(其中相較于處于它的天然活性狀態(tài)的蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)的聚集物將洗脫于不同部分中)、hplc或其它色譜方法來(lái)測(cè)量?？墒褂脺y(cè)量構(gòu)象變化的其它方法，包括使用例如用以測(cè)定變性溫度的差示掃描量熱法(dsc)，或測(cè)量蛋白質(zhì)的摩爾橢圓率的圓二色性(cd)。熒光也可用于分析組合物。熒光涵蓋呈光或熱形式的能量的釋放或吸收，以及光的極性性質(zhì)的變化。熒光發(fā)射可為蛋白質(zhì)所固有，或可歸因于熒光報(bào)道體分子。舉例來(lái)說(shuō)，ans是結(jié)合部分展開(kāi)蛋白質(zhì)的疏水性口袋的熒光探針。隨著展開(kāi)蛋白質(zhì)的濃度增加，疏水性口袋的數(shù)目增加，并且隨后可進(jìn)行結(jié)合的ans的濃度增加。這個(gè)ans結(jié)合增加可通過(guò)檢測(cè)蛋白質(zhì)樣品的熒光信號(hào)來(lái)監(jiān)測(cè)?？墒褂糜糜跍y(cè)量穩(wěn)定性的其它手段，并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。通過(guò)參照詳述本發(fā)明的示例性實(shí)施方案的以下實(shí)施例，本發(fā)明將得以更充分了解。然而，它們不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。遍及本公開(kāi)的所有引用都據(jù)此以引用的方式明確并入本文。實(shí)施例實(shí)施例1使用10,000mwco折疊透析管(thermofisherscientific，waltham，ma)，相對(duì)于含1％蔗糖的10mm谷氨酸鈉(ph5.2)透析igg2抗體制劑(140mg/ml)(抗體a)。在各自1ml填充量下將于含1％蔗糖的10mm谷氨酸鈉(ph5.2)中的120mg/ml抗體a填充在3cc小瓶中。使用virtis凍干器凍干小瓶。用450ul各種溶液(水-對(duì)照或200mm賦形劑溶液)復(fù)原小瓶。在復(fù)原之后，使用solo-vpe儀器測(cè)定抗體a濃度是190mg/ml。使用ariesarg2流變儀在25℃下測(cè)量粘度，并且記錄在下表1中。表1：190mg/ml抗體a的賦形劑制劑，在20℃下圖1顯示各種賦形劑對(duì)抗體溶液的粘度的影響。數(shù)據(jù)顯示測(cè)試的賦形劑相對(duì)于水對(duì)照已使粘度降低。實(shí)施例2使用10,000mwco透析管，分別相對(duì)于ph值是4.7和4.9的20mm乙酸鈉透析igg1抗體制劑(70mg/ml)(抗體b)和igg2抗體制劑(70mg/ml)(抗體c)。使用30,000mwco離心過(guò)濾器和allegrax-12r離心機(jī)濃縮抗體樣品。使用agilent紫外光/可見(jiàn)光分光光度計(jì)測(cè)定抗體樣品濃度。通過(guò)用預(yù)稱重固體賦形劑外加主體濃縮溶液來(lái)制備含有賦形劑的樣品。使用正位移吸移器轉(zhuǎn)移粘性樣品。使用brookfieldrv-dviii+可編程流變儀，在25℃下測(cè)量粘度，并且記錄在下表2.1和2.2中。表2.1：抗體b-210mg/ml制劑粘度(cp)，225/s，25℃無(wú)賦形劑對(duì)照26.0200mmn-乙酰基-l精氨酸14.3表2.2：抗體c-140mg/ml制劑粘度(cp)，225/s，25℃無(wú)賦形劑對(duì)照22.7200mmn-乙?；?l精氨酸10.0對(duì)于賦形劑n-乙酰基-l精氨酸，抗體b的粘度降低是約45％，并且抗體c的粘度降低是約56％。實(shí)施例3使用10,000mwco折疊透析管(thermofisherscientific，waltham，ma)，相對(duì)于含1％蔗糖的10mm谷氨酸鈉(ph5.2)透析igg2抗體制劑(140mg/ml)(抗體d)。在各自1ml填充量下將于含1％蔗糖的10mm谷氨酸鈉(ph5.2)中的100mg/ml抗體d填充在3cc小瓶中。使用virtis凍干器凍干小瓶。用450ul水(對(duì)照-無(wú)賦形劑)或10mm谷氨酸鹽200mmn-乙?；?l精氨酸(ph5.2)復(fù)原小瓶。使用solo-vpe儀器測(cè)定抗體d濃度。使用ariesarg2流變儀在25℃下測(cè)量粘度，并且記錄在下表3.0中。表3.0：抗體d-175mg/ml制劑粘度(cp)，1000/s，25℃無(wú)賦形劑對(duì)照38.7200mmn-乙?；?l精氨酸23.4對(duì)于賦形劑n-乙?；?l精氨酸，抗體d的粘度降低是約40％。實(shí)施例4使用超濾和透濾，用6個(gè)透濾體積的緩沖液a(10mm谷氨酸鹽260mmn-乙?；?l精氨酸，ph4.6)或緩沖液b(10mm谷氨酸鈉，ph4.6)將igg2抗體制劑(140mg/ml)(抗體e)濃縮成200mg/ml。ufdf樣品的最終ph測(cè)定為5.2。使用solo-vpe儀器測(cè)定抗體e濃度。使用ariesarg2流變儀在20℃下測(cè)量粘度，并且記錄在下表4.0中。表4.0：抗體e-200mg/ml對(duì)于賦形劑n-乙?；?l精氨酸，抗體e的粘度降低是約54％。實(shí)施例5使用10,000mwco折疊透析管(thermofisherscientific，waltham，ma)，相對(duì)于含1％蔗糖的10mm谷氨酸鈉(ph5.2)透析igg2抗體制劑(140mg/ml)(抗體a)。在各自1ml填充量下將于含1％蔗糖的10mm谷氨酸鈉(ph5.2)中的120mg/ml抗體a填充在3cc小瓶中。使用virtis凍干器凍干小瓶。用450ul各種溶液(水-對(duì)照或200mm賦形劑溶液)復(fù)原小瓶(參見(jiàn)下表5)。在復(fù)原之后，使用solo-vpe儀器測(cè)定抗體a濃度是190mg/ml。使用ariesarg2流變儀在25℃下測(cè)量粘度，并且記錄在下表5中。表5：190mg/ml抗體a的賦形劑制劑，在20℃下緩沖液標(biāo)識(shí)賦形劑a200mm組氨酸b200mmn-乙?；?l-組氨酸c200mmn-乙酰基-l精氨酸d對(duì)照?qǐng)D2顯示各種賦形劑對(duì)抗體溶液的粘度的影響。數(shù)據(jù)顯示測(cè)試的賦形劑相對(duì)于對(duì)照已使粘度降低，并且賦形劑n-乙?；?l精氨酸和n-乙?；?l組氨酸相對(duì)于單獨(dú)組氨酸賦形劑已使粘度降低。當(dāng)前第1頁(yè)12