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      治療與PGI2受體相關(guān)的病癥的方法與流程

      文檔序號(hào):11440380閱讀:440來源:國(guó)知局
      本申請(qǐng)?zhí)峁┛捎糜谥委熞韵录膊〉姆椒ǎ悍蝿?dòng)脈高壓(pah);特應(yīng)性pah;家族性pah;與以下疾病相關(guān)的pah:膠原血管病、先天性心臟病、門靜脈高壓、hiv感染、攝入藥物或毒素、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張、脾切除術(shù)、肺靜脈閉塞性疾病(pvod)或肺毛細(xì)血管多發(fā)性血管瘤(pch);伴有顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累的pah。
      背景技術(shù)
      :前列環(huán)素(pgi2)是經(jīng)環(huán)氧合酶途徑衍生自花生四烯酸的脂質(zhì)分子。它是有力的血管擴(kuò)張劑、抗增殖劑、抗凝血?jiǎng)┖涂寡“鍎浣閷?dǎo)其作為g蛋白偶聯(lián)受體(pgi2受體;例如人pgi2受體、accessionno.np000951及其等位基因)激動(dòng)劑的作用。已知pgi2(或其它此類激動(dòng)劑)與pgi2受體的結(jié)合導(dǎo)致與g蛋白的偶聯(lián)且增加細(xì)胞內(nèi)camp水平。(參見例如zhang等人,arch.biochem.biophys.,2006,454:80-88.)肺動(dòng)脈高壓(pah)是一種危及生命的疾病,其特征在于導(dǎo)致右心室肥大的進(jìn)行性肺血管病變。若不治療,則出現(xiàn)右心衰竭。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)相比于正常對(duì)照,對(duì)肺血管系統(tǒng)具有血管舒張和抗增殖作用的前列環(huán)素在患有pah的患者中是低的。前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物(即pgi2受體激動(dòng)劑)的外源性施用已經(jīng)成為pah治療中的重要策略。(參見例如tuder等人,am.j.respir.crit.care.med.,1999,159:1925-1932;humbert等人,j.am.coll.cardiol.,2004,43:13s-24s;rosenzweig,expertopin.emergingdrugs,2006,11:609-619;mclaughlin等人,circulation,2006,114:1417-1431;rosenkranz,clin.res.cardiol.,2007,96:527-541;driscoll等人,expertopin.pharmacother.,2008,9:65-81.)曲前列環(huán)素和伊洛前列素是fda批準(zhǔn)的與前列環(huán)素類似的不具有口服活性的前列環(huán)素類似物。貝前列素是在日本批準(zhǔn)用于治療pah的具有口服活性的前列環(huán)素類似物,但其在歐洲和美國(guó)尚未注冊(cè)用于治療pah。在fda批準(zhǔn)的三種藥物中,前列環(huán)素是在pah患者中研究得最為充分的。使用這些藥物治療pah的年度費(fèi)用取決于劑量為約25000至200000美元。許多專家目前認(rèn)為靜脈內(nèi)施用前列環(huán)素就治療最嚴(yán)重的pah患者而言是最可靠的藥物。考慮到前列環(huán)素的短半衰期,靜脈內(nèi)治療由于需要連續(xù)輸注而復(fù)雜化。若輸注突然中斷,則患者面臨潛在致命性反彈性肺動(dòng)脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)及包括敗血癥在內(nèi)的導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的重大風(fēng)險(xiǎn)。(參見例如rosenzweig,expertopin.emergingdrugs,2006,11:609-619;naeije等人,expertopin.pharmacother.,2007,8:2247-2265;strauss等人,clin.chest.med.,2007,28:127-142;driscoll等人,expertopin.pharmacother.,2008,9:65-81.)2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲?;趸?甲基)環(huán)己基)甲氧基)乙酸(化合物1)(也被稱為apd811)是一種口服可利用的前列環(huán)素(ip)受體激動(dòng)劑,其在美國(guó)專利公開號(hào)2011/0053958中公開,通過引用的方式將其整體并入本申請(qǐng)。化合物1是意在用于治療血管痙攣性疾病諸如肺動(dòng)脈高壓的研究候選藥物。對(duì)有效治療需用化合物1治療的患者存在需求。本申請(qǐng)滿足了該需求并提供相關(guān)優(yōu)點(diǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:本申請(qǐng)?zhí)峁┲委煼蝿?dòng)脈高壓的方法,其包括:向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其中化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物通過滴定方案施用,所述滴定方案包括歷經(jīng)不超過約9周的時(shí)段向上滴定化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優(yōu)化劑量。本申請(qǐng)還提供確定就需要治療肺動(dòng)脈高壓的患者而言的優(yōu)化劑量的方法,其包括:向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,和歷經(jīng)不超過約9周的時(shí)段增加化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的劑量直到施用就所述患者而言的優(yōu)化劑量。本申請(qǐng)還提供確定就需用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物治療的患者而言的優(yōu)化劑量的方法,其包括:以每天1次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)某跏紕┝肯蛩龌颊唛_具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續(xù)約1周;和確定所述患者是否耐受所述初始劑量;其中若所述患者耐受所述初始劑量,則將所述劑量增加至每天2次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝?;其中若所述患者不耐受所述初始劑量,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量小于每天1次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝?。在一些?shí)施方案中,確定就有此需要的所述患者而言的優(yōu)化劑量的方法還包括:確定所述患者是否耐受每天2次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝?;其中若所述患者耐受每?次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝浚瑒t以等于第一增量值的量增加劑量;其中若所述患者不耐受每天2次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝浚瑒t就所述患者而言的優(yōu)化劑量為每天1次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝?。在一些?shí)施方案中,確定就有此需要的所述患者而言的優(yōu)化劑量的方法還包括:以所述增加的劑量向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續(xù)約1周;和確定所述患者是否耐受所述增加的劑量;其中若所述患者耐受所述增加的劑量,則以等于第二增量值的量進(jìn)一步增加劑量,其中所述第二增量值與所述第一增量值相同或不同;其中若所述患者不耐受所述增加的劑量,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量等于所述增加的劑量與所述第一增量值之間的差值。本申請(qǐng)還提供確定就需用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物治療的患者而言的優(yōu)化劑量的方法,其包括:以每天2次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)某跏紕┝肯蛩龌颊唛_具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續(xù)約1周;確定所述患者是否耐受所述初始劑量;和其中若所述患者耐受所述初始劑量,則以等于第一增量值的量增加劑量;其中若所述患者不耐受所述初始劑量,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量小于每天2次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝俊T谝恍?shí)施方案中,確定就有此需要的所述患者而言的優(yōu)化劑量的方法還包括:以所述增加的劑量向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續(xù)約1周;和確定所述患者是否耐受所述增加的劑量;其中若所述患者耐受所述增加的劑量,則以等于第二增量值的量進(jìn)一步增加劑量,其中所述第二增量值與所述第一增量值相同或不同;其中若所述患者不耐受所述增加的劑量,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量等于所述增加的劑量與所述第一增量值之間的差值。本申請(qǐng)還提供確定就需用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物治療的患者而言的優(yōu)化劑量的方法,其包括以下循環(huán):向所述患者開具和/或施用所述增加的劑量持續(xù)約1周的時(shí)段;以等于增量值的量進(jìn)一步增加劑量;和確定所述患者是否耐受所述進(jìn)一步增加的劑量;其中只要所述患者耐受所述進(jìn)一步增加的劑量,就重復(fù)所述循環(huán),其中每個(gè)循環(huán)重復(fù)的增量值相同或不同;且其中若所述患者不耐受所述進(jìn)一步增加的劑量,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量等于所述進(jìn)一步增加的劑量與最后一次循環(huán)重復(fù)的增量值之間的差值。本申請(qǐng)還提供滴定包裝,其用于能夠歷經(jīng)一段時(shí)間順應(yīng)于對(duì)藥物的劑量進(jìn)行改變的方案,其中所述藥物為化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,所述包裝包含:具有接收器陣列的底座,所述陣列包括多個(gè)列和多個(gè)行;多個(gè)組套的固體劑型,一個(gè)組套中的每個(gè)固體劑型具有相同劑量的藥物和與其它組套的固體劑型不同的劑量,每個(gè)組套設(shè)置于相鄰行和相鄰列之一的接收器中;其它組套的固體劑型設(shè)置于其它行中,每行被指示為連續(xù)時(shí)段,每列被指示為時(shí)段的不同天數(shù),具有增加劑量的固體劑型的組套設(shè)置于被指示為連續(xù)時(shí)段的行的接收器中;和與列和行相鄰設(shè)置的標(biāo)記,其用于顯示相同天數(shù)和連續(xù)時(shí)段。本申請(qǐng)還提供試劑盒,其包含本申請(qǐng)所述滴定包裝和指示將所述藥物施用于需要治療肺動(dòng)脈高壓的患者的說明書。本申請(qǐng)還提供治療肺動(dòng)脈高壓的方法,其包括向有此需要的患者提供本申請(qǐng)所述滴定包裝。本申請(qǐng)還提供確定就需要治療肺動(dòng)脈高壓的患者而言的優(yōu)化劑量的方法,其包括:向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,和歷經(jīng)不超過約9周的時(shí)段增加化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的劑量。具體實(shí)施方式除非上下文另有說明,本說明書使用的以下詞語和短語通常意在具有下述含義?;衔?:本申請(qǐng)使用的“化合物1”是指2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)環(huán)己基)甲氧基)乙酸,包括其結(jié)晶形式。作為非限制性實(shí)例,化合物1可按wo2009117095(通過引用的方式將其整體并入本申請(qǐng))所公開的結(jié)晶形式存在,其可由pxrd譜中的峰的以下°2θ值中的一個(gè)或多個(gè)表征:8.9、10.8、11.9、15.2、16.4、16.8、18.9、20.3、20.7和21.5,其中所報(bào)道的峰可變化約±0.2°2θ。施用:本申請(qǐng)使用的“施用”意指提供化合物或其它療法、治療或處置。例如,醫(yī)護(hù)人員可直接向患者提供呈樣品形式的化合物或可通過提供關(guān)于化合物的口頭或書面處方間接向患者提供化合物?;颊哌€可例如自行獲得化合物而不需要醫(yī)護(hù)人員的參與?;衔锏氖┯每苫蚩刹簧婕盎颊邔?shí)際內(nèi)化化合物。在患者內(nèi)化化合物的情況下,身體被化合物以某種方式轉(zhuǎn)變。開具:本申請(qǐng)使用的“開具”意指命令、授權(quán)或推薦使用藥物或其它療法、治療或處置。在一些實(shí)施方案中,醫(yī)護(hù)人員可向患者口頭建議、推薦或授權(quán)使用化合物、劑量方案或其它治療。在該情況下,醫(yī)護(hù)人員可或可不提供關(guān)于化合物、劑量方案或治療的處方。醫(yī)護(hù)人員還可或可不提供所推薦的化合物或治療。例如,醫(yī)護(hù)人員可建議患者在何處獲得化合物而不提供化合物。在一些實(shí)施方案中,醫(yī)護(hù)人員可向患者提供關(guān)于化合物、劑量方案或治療的處方。例如,醫(yī)護(hù)人員可向患者給出書面或口頭處方。處方可寫在紙或電子媒介上,諸如計(jì)算機(jī)文件,例如在手持計(jì)算機(jī)設(shè)備上。例如,醫(yī)護(hù)人員可使紙或電子媒介轉(zhuǎn)化有關(guān)于化合物、劑量方案或治療的處方。處方還可口頭或傳真告知給藥房或調(diào)劑室。在一些實(shí)施方案中,可向患者給予化合物或治療的樣品。本申請(qǐng)使用的“給予化合物的樣品”構(gòu)成了關(guān)于化合物的隱性處方。世界各地不同的醫(yī)療體系就開具和/或施用化合物或治療而言使用不同的方法且這些方法被本申請(qǐng)所涵蓋。處方可包括例如患者的姓名和/或識(shí)別信息諸如出生日期。處方還可例如包括藥物名稱、藥物強(qiáng)度、劑量、施用頻率、施用途徑、待分配的數(shù)目或量、補(bǔ)充的數(shù)目、醫(yī)師姓名、醫(yī)師簽名。處方還可例如包括dea編號(hào)或州編號(hào)。醫(yī)護(hù)人員可包括例如醫(yī)師、護(hù)士、執(zhí)業(yè)護(hù)士或其他相關(guān)醫(yī)護(hù)專業(yè)人員,其可開具或施用用于體重管理的化合物(藥物)。醫(yī)護(hù)人員還可包括可推薦、開具、施用或防止患者接受化合物或藥物的任何人,包括例如保險(xiǎn)提供者。預(yù)防:本申請(qǐng)使用術(shù)語“預(yù)防”(諸如對(duì)肥胖的預(yù)防)意指預(yù)防與特定障礙相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)生或發(fā)作且不必然意指完全預(yù)防障礙。例如,術(shù)語“預(yù)防”是指出于預(yù)防目的向以下患者施用療法,所述患者可最終但尚未表現(xiàn)出疾病或病癥的至少一種癥狀。此類患者可基于已知與疾病的后續(xù)發(fā)生相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素來鑒定。可選擇地,預(yù)防療法作為預(yù)防措施可在不先前鑒定風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下施用。延遲至少一種癥狀的發(fā)作也可被認(rèn)為是預(yù)防。治療:本申請(qǐng)使用的術(shù)語“治療”是指向患者施用療法,所述患者已經(jīng)表現(xiàn)出疾病或病癥的至少一種癥狀或先前已經(jīng)表現(xiàn)出疾病或病癥的至少一種癥狀。例如,“治療”可包括減輕、緩解或改善疾病或癥癥的癥狀,預(yù)防額外的癥狀,改善癥狀的潛在代謝原因,抑制疾病或病癥,例如阻止疾病或病癥的發(fā)展,緩解疾病或病癥,引起疾病或病癥的消退,緩解由疾病或病癥引起的病癥或停止疾病或病癥的癥狀。例如,與障礙相關(guān)的術(shù)語“治療”意指降低與特定障礙相關(guān)的一種或多種癥狀的嚴(yán)重度。因此,治療障礙不一定意指降低與障礙相關(guān)的所有癥狀的嚴(yán)重度且不一定意指完全降低與障礙相關(guān)的一種或多種癥狀的嚴(yán)重度。耐受:當(dāng)在本申請(qǐng)中使用時(shí),若向患者施用一定劑量的化合物不會(huì)導(dǎo)致不可接受的不良事件或不可接受的不良事件的組合,則稱該患者“耐受”該劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的是,耐受性是針對(duì)個(gè)體的度量且對(duì)于一位患者可耐受的對(duì)于另一位患者可能是不可耐受的。例如,一位患者可能無法耐受頭痛,而第二位患者可能發(fā)現(xiàn)頭痛是可耐受的,但無法耐受嘔吐,而對(duì)于第三位患者,單獨(dú)的頭痛或單獨(dú)的嘔吐是可耐受的,但該患者無法耐受頭痛和嘔吐的組合,即使各自的嚴(yán)重度小于單獨(dú)經(jīng)歷時(shí)。不良事件:本申請(qǐng)使用的“不良事件”是與用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物進(jìn)行的治療相關(guān)的不當(dāng)醫(yī)藥事件。在一個(gè)實(shí)施方案中,不良事件選自頭痛、惡心、嘔吐和頜痛。在一個(gè)實(shí)施方案中,不良事件選自頭痛、惡心、嘔吐、頜痛、潮紅、異常脈搏率、異常qt間期、坐位收縮壓>160mmhg、坐位舒張壓>100mmhg、收縮壓<90mmhg或上述兩種或更多種的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中,不良事件選自腹痛、鼻衄、肌肉酸痛、溫暖感、心悸、眩暈、瘙癢、腹瀉、胸部壓力、關(guān)節(jié)酸痛、刺癢或刺痛皮膚感及血壓降低。在一個(gè)實(shí)施方案中,不良事件選自胸痛、胸部不適和紅斑。優(yōu)化劑量:本申請(qǐng)使用的“優(yōu)化劑量”是指針對(duì)特定患者的需要而進(jìn)行優(yōu)化的治療劑量且是化合物1的最高劑量或其藥用鹽、溶劑化物或水合物的與化合物1的最高劑量相當(dāng)?shù)膭┝?,所述劑量在正尋求的患者中引起生物或醫(yī)藥響應(yīng)且可被患者耐受,如患者所確定的那樣,任選與患者的醫(yī)護(hù)人員協(xié)商。優(yōu)化劑量的化合物1的量可在患者之間變化。此外,對(duì)于所給定的患者,化合物1的量可隨時(shí)間變化。向上滴定:當(dāng)在本申請(qǐng)中使用時(shí),對(duì)化合物進(jìn)行“向上滴定”是指增加化合物的量直到患者不耐受所增加的量。向上滴定可按一個(gè)或多個(gè)相同或不同的劑量增量進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中,所述方法包括以每天2次相當(dāng)于0.01mg化合物1的量開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物持續(xù)約1周,隨后進(jìn)行本申請(qǐng)所述向上滴定直到施用優(yōu)化劑量。然后可按需繼續(xù)每天2次施用優(yōu)化劑量。在一些實(shí)施方案中,所述方法包括以每天1次相當(dāng)于0.01mg化合物1的量開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物持續(xù)約1周,隨后進(jìn)行本申請(qǐng)所述向上滴定直到施用優(yōu)化劑量。然后可按需繼續(xù)每天2次施用優(yōu)化劑量。應(yīng)理解的是,當(dāng)在提及化合物1的情況下使用短語“藥用鹽、溶劑化物和水合物”或短語“藥用鹽、溶劑化物或水合物”時(shí),其包括化合物1的藥用溶劑化物和/或水合物、化合物1的藥用鹽及化合物1的藥用鹽的藥用溶劑化物和/或水合物。還應(yīng)理解的是,當(dāng)在提及作為鹽的化合物1的情況下使用短語“藥用溶劑化物和水合物”或短語“藥用溶劑化物或水合物”時(shí),其包括此類鹽的藥用溶劑化物和/或水合物。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的是,本申請(qǐng)所述劑型可包含作為活性成分的化合物1或其藥用鹽或溶劑化物或水合物。此外,化合物1及其鹽的各種水合物和溶劑化物可用作制備藥物組合物中的中間體。除本申請(qǐng)?zhí)峒暗哪切┩?,用于制備和鑒定合適的水合物和溶劑化物的典型方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的;參見例如k.j.guillory,“generationofpolymorphs,hydrates,solvates,andamorphoussolids”,polymorphisminpharmaceuticalsolids,harryg.britain編輯,第95卷,第202-209頁,marceldekker,inc.,newyork,1999。因此,本申請(qǐng)一個(gè)方面涉及開具和/或施用化合物1和/或其藥用鹽的水合物和溶劑化物的方法,所述水合物和溶劑化物可通過本領(lǐng)域已知的方法分離和表征,例如熱重分析(tga)、tga-質(zhì)譜、tga-紅外光譜、粉末x射線衍射(xrpd)、karlfisher滴定、高分辨率x射線衍射等。有幾個(gè)商業(yè)實(shí)體提供用于常規(guī)鑒定溶劑化物和水合物的快速高效服務(wù)。提供這些服務(wù)的示例性公司包括wilmingtonpharmatech(wilmington,de)、avantiumtechnologies(amsterdam)和aptuit(greenwich,ct)。本申請(qǐng)包括在本申請(qǐng)化合物、鹽、溶劑化物和水合物中出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括原子序數(shù)相同但質(zhì)量數(shù)不同的那些原子。本申請(qǐng)一個(gè)方面包括本申請(qǐng)化合物、鹽、溶劑化物和水合物中的一個(gè)或多個(gè)原子用原子序數(shù)相同但質(zhì)量數(shù)不同的原子替代的每種組合。一個(gè)此類實(shí)例是本申請(qǐng)化合物、鹽、溶劑化物和水合物之一中作為天然豐度最大的同位素的原子(諸如1h或12c)用其它不是天然豐度最大的同位素(諸如2h或3h(替代1h)或11c、13c或14c(替代12c))的原子替代。其中已經(jīng)進(jìn)行此類替代的鹽通常被稱為經(jīng)同位素標(biāo)記的。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種不同合成方法中的任何一種對(duì)本申請(qǐng)化合物、鹽、溶劑化物和水合物進(jìn)行同位素標(biāo)記且很容易相信他們能夠理解進(jìn)行此類同位素標(biāo)記所需的合成方法和可用試劑。例如但不限于此,氫的同位素包括2h(氘)和3h(氚)。碳的同位素包括11c、13c和14c。氮的同位素包括13n和15n。氧的同位素包括15o、17o和18o。氟的同位素包括18f。硫的同位素包括35s。氯的同位素包括36cl。溴的同位素包括75br、76br、77br和82br。碘的同位素包括123i、124i、125i和131i。本申請(qǐng)另一個(gè)方面包括組合物諸如在合成、預(yù)配制等過程中制備的那些及藥物組合物諸如意欲在哺乳動(dòng)物中用于治療一種或多種本申請(qǐng)所述障礙的那些,其包含一種或多種本申請(qǐng)化合物、鹽、溶劑化物和水合物,其中所述組合物中同位素的天然分布受到擾動(dòng)。本申請(qǐng)另一個(gè)方面包括包含本申請(qǐng)所述化合物、鹽、溶劑化物和水合物的組合物和藥物組合物,其中所述鹽在一個(gè)或多個(gè)位置富含與天然豐度最大的同位素不同的同位素。用于測(cè)量此類同位素?cái)_動(dòng)或富集的方法諸如質(zhì)譜是可容易得到的且當(dāng)同位素為放射性同位素時(shí),可使用其它方法諸如與hplc或gc聯(lián)用的放射性檢測(cè)器。本申請(qǐng)使用的術(shù)語“大于”與符號(hào)“>”可互換使用且術(shù)語“小于”與符號(hào)“<”可互換使用。同樣地,術(shù)語“小于或等于”與符號(hào)“≤”可互換。當(dāng)在本申請(qǐng)所述方法中使用整數(shù)時(shí),術(shù)語“約”可插入在所述整數(shù)前。在本說明書通篇中,除非上下文另有要求,否則詞語“包括/包含”應(yīng)被理解為暗示包括所描述的步驟或要素或整數(shù)或步驟組或要素組或整數(shù)組,但不排除任何其它步驟或要素或整數(shù)或步驟組或要素組或整數(shù)組。在本說明書通篇中,除非另有具體說明或上下文另有要求,否則對(duì)單一步驟、物質(zhì)組成、步驟組或物質(zhì)組成組的提及應(yīng)被理解為涵蓋一個(gè)或多個(gè)步驟、物質(zhì)組成、步驟組或物質(zhì)組成組。除非另有具體說明,否則本申請(qǐng)所述每個(gè)實(shí)施方案將適用于所有其它實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的是,可對(duì)本申請(qǐng)所述發(fā)明進(jìn)行變化和修改,其不同于具體描述的那些。應(yīng)理解的是,本申請(qǐng)包括所有此類變化和修改。除非另有具體說明,否則本申請(qǐng)還包括在本說明書中單獨(dú)或共同提及或指示的所有步驟、特征、組成和化合物及所述步驟或特征中的任何兩個(gè)或更多個(gè)的任何和所有組合。本申請(qǐng)范圍不受本申請(qǐng)所述具體實(shí)施方案的限制,所述具體實(shí)施方案僅用于示例性目的。如本申請(qǐng)所述,功能上等同的產(chǎn)品、組合物和方法顯然在本申請(qǐng)范圍內(nèi)。應(yīng)理解的是,出于清楚目的在不同實(shí)施方案的上下文中描述的本申請(qǐng)某些特征也可在單一實(shí)施方案中組合提供。相反地,出于簡(jiǎn)潔目的在單一實(shí)施方案的上下文中描述的本申請(qǐng)各個(gè)特征也可單獨(dú)或以任何合適的子組合形式提供。例如,開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物的方法可分為兩種方法;一種為開具化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物,而另一種為施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物。此外,開具化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物的方法和施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物的本申請(qǐng)另一種方法可例如組合成開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物的單一方法。本申請(qǐng)?zhí)峁┲委煼蝿?dòng)脈高壓的方法,其包括:向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其中經(jīng)由滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,所述滴定方案包括歷經(jīng)不超過約9周的時(shí)段向上滴定化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優(yōu)化劑量。本申請(qǐng)還提供確定就需要治療肺動(dòng)脈高壓的患者而言的優(yōu)化劑量的方法,其包括:向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,和歷經(jīng)不超過約9周的時(shí)段增加化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的劑量直到施用就所述患者而言的優(yōu)化劑量。本申請(qǐng)還提供確定就需用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物治療的患者而言的優(yōu)化劑量的方法,其包括:以每天1次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)某跏紕┝肯蛩龌颊唛_具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續(xù)約1周;和確定所述患者是否耐受所述初始劑量;其中若所述患者耐受所述初始劑量,則將所述劑量增加至每天2次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝?;其中若所述患者不耐受所述初始劑量,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量小于每天1次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝?。在一些?shí)施方案中,確定就有此需要的所述患者而言的優(yōu)化劑量的方法還包括:確定所述患者是否耐受每天2次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝浚黄渲腥羲龌颊吣褪苊刻?次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝?,則以等于第一增量值的量增加劑量;其中若所述患者不耐受每天2次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝?,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量小于每天2次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝俊T谝恍?shí)施方案中,確定就有此需要的所述患者而言的優(yōu)化劑量的方法還包括:以所述增加的劑量向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續(xù)約1周;和確定所述患者是否耐受所述增加的劑量;其中若所述患者耐受所述增加的劑量,則以等于第二增量值的量進(jìn)一步增加劑量,其中所述第二增量值與所述第一增量值相同或不同;其中若所述患者不耐受所述增加的劑量,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量等于所述增加的劑量與所述第一增量值之間的差值。本申請(qǐng)還提供確定就有此需要的患者而言的優(yōu)化劑量的方法,其包括:以每天2次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)某跏紕┝块_具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續(xù)約1周;和確定所述患者是否耐受所述初始劑量;其中若所述患者耐受所述初始劑量,則以等于第一增量值的量增加所述劑量;且其中若所述患者不耐受所述初始劑量,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量小于每天2次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)膭┝俊T谝恍?shí)施方案中,確定就所述患者而言的優(yōu)化劑量的方法還包括:以所述增加的劑量開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續(xù)約1周;和確定所述患者是否耐受所述增加的劑量;其中若所述患者耐受所述增加的劑量,則以等于第二增量值的量進(jìn)一步增加劑量,其中所述第二增量值與所述第一增量值相同或不同;其中若所述患者不耐受所述增加的劑量,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量等于所述增加的劑量與所述第一增量值之間的差值。本申請(qǐng)還提供確定就有此需要的患者而言的優(yōu)化劑量的方法,其包括以下循環(huán):開具和/或施用所述增加的劑量持續(xù)約1周的時(shí)段;以等于增量值的量進(jìn)一步增加劑量;和確定所述患者是否耐受所述進(jìn)一步增加的劑量;其中只要所述患者耐受所述進(jìn)一步增加的劑量,就重復(fù)所述循環(huán),其中每個(gè)循環(huán)重復(fù)的增量值相同或不同;和其中若所述患者不耐受所述進(jìn)一步增加的劑量,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量等于所述進(jìn)一步增加的劑量與最后一次循環(huán)重復(fù)的增量值之間的差值。在一些實(shí)施方案中,所述方法還包括向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量。在一些實(shí)施方案中,所述向上滴定進(jìn)行約9周的時(shí)段。在一些實(shí)施方案中,向所述患者施用的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的量以約相等時(shí)段的間隔增加直到施用優(yōu)化劑量。在一些實(shí)施方案中,所述量以約每周的間隔增加。在一些實(shí)施方案中,所述滴定方案包括以每天2次與0.01mg化合物1相當(dāng)?shù)某跏紕┝块_具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續(xù)約1周且當(dāng)所述患者耐受所述初始劑量時(shí),增加所述劑量。在一些實(shí)施方案中,所述滴定方案還包括以所述增加的劑量開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續(xù)約1周且當(dāng)所述患者耐受所述增加的劑量時(shí),進(jìn)一步增加所述劑量。在一些實(shí)施方案中,所述滴定方案包括以下循環(huán):開具和/或施用所述增加的劑量持續(xù)約1周的時(shí)段,然后進(jìn)一步增加所述劑量,其中只要所述患者耐受所述進(jìn)一步增加的劑量,就重復(fù)所述循環(huán)直到施用優(yōu)化劑量。在一些實(shí)施方案中,其中如本申請(qǐng)所述那樣,所述滴定方案包括開具和/或施用增加的劑量的循環(huán),所述循環(huán)重復(fù)1次。在一些實(shí)施方案中,所述循環(huán)重復(fù)2次。在一些實(shí)施方案中,所述循環(huán)重復(fù)3次。在一些實(shí)施方案中,所述循環(huán)重復(fù)4次。在一些實(shí)施方案中,所述循環(huán)重復(fù)5次。在一些實(shí)施方案中,所述循環(huán)重復(fù)6次。在一些實(shí)施方案中,所述循環(huán)重復(fù)7次。在一些實(shí)施方案中,所述循環(huán)重復(fù)8次。在一些實(shí)施方案中,所述循環(huán)重復(fù)9次。在一些實(shí)施方案中,所述循環(huán)沒有重復(fù)。在包括經(jīng)由滴定方案進(jìn)行給藥用于治療肺動(dòng)脈高壓的方法的一些實(shí)施方案中,所述滴定方案包括以下循環(huán):1)開具和/或施用以下劑量持續(xù)約1周的時(shí)段,所述劑量通過增量值而高于先前時(shí)段的劑量,和2)確定所述患者是否耐受所述較高劑量持續(xù)所述約1周的時(shí)段;其中只要所述患者耐受所述較高劑量,就重復(fù)步驟1)和2)的循環(huán),其中每次重復(fù)所述循環(huán)時(shí)的增量值與先前增量值相同或不同;其中若所述患者不耐受所述較高劑量,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量等于所述較高劑量與最后一次循環(huán)重復(fù)的增量值之間的差值。在確定就有此需要的患者而言的優(yōu)化劑量的方法的一些實(shí)施方案中,所述方法包括歷經(jīng)超過一個(gè)各自約1周的時(shí)段開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其中所述方法包括以下循環(huán):1)開具和/或施用以下劑量持續(xù)約1周的時(shí)段,所述劑量通過增量值而高于先前時(shí)段的劑量,和2)確定所述患者是否耐受所述較高劑量持續(xù)所述約1周的時(shí)段;其中只要所述患者耐受所述較高劑量,就重復(fù)步驟1)和2)的循環(huán),其中每次重復(fù)所述循環(huán)時(shí)的增量值與先前增量值相同或不同;其中若所述患者不耐受所述較高劑量,則就所述患者而言的優(yōu)化劑量等于所述較高劑量與最后一次循環(huán)重復(fù)的增量值之間的差值。在所述循環(huán)的一些實(shí)施方案中,1)開具和/或施用以下劑量持續(xù)約1周的時(shí)段,所述劑量通過增量值而高于先前時(shí)段的劑量,和2)確定所述患者是否耐受所述較高劑量持續(xù)所述約1周的時(shí)段,所施用的較高劑量等于每天2次施用的量,其高于先前時(shí)段每天2次施用的量且確定所述患者是否耐受所述較高劑量包括:a)確定所述患者是否耐受每天2次施用的較高量;b)若所述患者不耐受每天2次施用的所述較高量,則向所述患者每天1次施用所述較高量;c)若所述患者耐受每天1次施用的所述較高量,則重新向所述患者每天2次施用所述較高量;和d)確定所述患者是否耐受重新每天2次施用的所述較高量。在一些實(shí)施方案中,確定所述患者是否耐受所述較高劑量包括:a)確定所述患者是否耐受每天2次施用的較高量;b)若所述患者不耐受每天2次施用的所述較高量,則向所述患者每天1次施用所述較高量;c)若所述患者耐受每天1次施用的所述較高量,則重新向所述患者每天2次施用所述較高量;和d)確定所述患者是否耐受重新每天2次施用的所述較高量。在一些實(shí)施方案中,所述患者不耐受所述初始劑量且化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量小于每天1次相當(dāng)于0.01mg化合物1的量。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量為以小于每天2次的頻率施用的相當(dāng)于0.01mg化合物1的量。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天1次0.01mg化合物1。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.01mg化合物1。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.02mg化合物1。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.03mg化合物1。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.04mg化合物1。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.06mg化合物1。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.08mg化合物1。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.1mg化合物1。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.2mg化合物1。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.3mg化合物1。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.6mg化合物1。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物口服施用。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為適于口服施用的膠囊或片劑。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為膠囊。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物為化合物1或其水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物為化合物1。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┧幬锝M合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┧幬锝M合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.02mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┧幬锝M合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.03mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┧幬锝M合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┧幬锝M合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.06mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┧幬锝M合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.08mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┧幬锝M合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.1mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┧幬锝M合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.2mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┧幬锝M合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.3mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┧幬锝M合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.6mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┧幬锝M合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.01mg至0.6mg化合物1諸如0.01mg至0.3mg化合物1、諸如0.01mg至0.2mg化合物1、諸如0.01mg至0.1mg化合物1、諸如0.02mg至0.08mg化合物1、諸如0.03mg至0.06mg化合物1、諸如0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在所述藥物組合物的一些實(shí)施方案中,所述組合物呈膠囊或片劑形式。在所述藥物組合物的一些實(shí)施方案中,所述組合物呈膠囊形式。在所述藥物組合物的一些實(shí)施方案中,所述組合物呈片劑形式。肺動(dòng)脈高壓(pah)具有多因素病理生物學(xué)。血管收縮、肺血管壁重建和血栓形成促進(jìn)了pah中肺血管阻力的增加(humbert等人,j.am.coll.cardiol.,2004,43:13s-24s.)本申請(qǐng)所述化合物可用于治療肺動(dòng)脈高壓(pah)及其癥狀。pah應(yīng)理解為包括2003年世界衛(wèi)生組織(who)肺動(dòng)脈高壓臨床分類所描述的呈以下形式的肺動(dòng)脈高壓:特應(yīng)性pah(ipah);家族性pah(fpah);與其它病癥相關(guān)的pah(apah),諸如與膠原血管病相關(guān)的pah、與先天性體-肺分流相關(guān)的pah、與門靜脈高壓相關(guān)的pah、與hiv感染相關(guān)的pah、與藥物或毒素相關(guān)的pah或與其它相關(guān)的pah;及與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah。特應(yīng)性pah是指不確定原因的pah。家族性pah是指懷疑或備案有遺傳傳播的pah。與膠原血管病相關(guān)的pah應(yīng)理解為包括與硬皮病相關(guān)的pah、與crest(皮膚鈣質(zhì)沉著癥、雷諾現(xiàn)象、食管功能障礙、指(趾)硬皮病和毛細(xì)血管擴(kuò)張)綜合征相關(guān)的pah、與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)相關(guān)的pah、與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的pah、與高安動(dòng)脈炎相關(guān)的pah、與多發(fā)性肌炎相關(guān)的pah及與皮肌炎相關(guān)的pah。與先天性體-肺分流相關(guān)的pah應(yīng)理解為包括與房中隔缺損(asd)相關(guān)的pah、與室中隔缺損(vsd)相關(guān)的pah和與動(dòng)脈導(dǎo)管未閉相關(guān)的pah。與藥物或毒素相關(guān)的pah應(yīng)理解為包括與攝入阿米雷司相關(guān)的pah、與攝入芬氟拉明化合物相關(guān)的pah(例如與攝入芬氟拉明相關(guān)的pah或與攝入右芬氟拉明相關(guān)的pah)、與攝入某些毒性油相關(guān)的pah(例如與攝入菜籽油相關(guān)的pah)、與攝入吡咯里西啶生物堿相關(guān)的pah(例如與攝入灌木茶相關(guān)的pah)及與攝入野百合堿相關(guān)的pah。與其它相關(guān)的pah應(yīng)理解為包括與甲狀腺障礙相關(guān)的pah、與糖原貯積病相關(guān)的pah、與戈謝病相關(guān)的pah、與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah、與血紅蛋白病相關(guān)的pah、與骨髓增生障礙相關(guān)的pah及與脾切除術(shù)相關(guān)的pah。與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah應(yīng)理解為包括與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah。(參見例如simonneau等人,j.am.coll.cardiol.,2004,43:5s-12s;mcgoon等人,chest,2004,126:14s-34s;rabinovitch,annu.rev.pathol.mech.dis.,2007,2:369-399;mclaughlin等人,circulation,2006,114:1417-1431;strauss等人,clin.chest.med.,2007,28:127-142;taichman等人,clin.chest.med.,2007,28:1-22.)badesch等人給出了關(guān)于pah與硬皮病相關(guān)及pgi2受體激動(dòng)劑對(duì)pah具有有益作用的證據(jù)(badesch等人,ann.intern.med.,2000,132:425-434)。humbert等人給出了關(guān)于pah與膠原血管病混合性結(jié)締組織病(mctd)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、斯耶格倫綜合征和crest綜合征相關(guān)及pgi2受體激動(dòng)劑對(duì)pah具有有益作用的證據(jù)(eur.respir.j.,1999,13:1351-1356)。miwa等人給出了關(guān)于pah與crest綜合征相關(guān)及pgi2受體激動(dòng)劑對(duì)pah具有有益作用的證據(jù)(int.heartj.,2007,48:417-422)。robbins等人給出了關(guān)于pah與sle相關(guān)及pgi2受體激動(dòng)劑對(duì)pah具有有益作用的證據(jù)(chest,2000,117:14-18)。aguilar等人給出了關(guān)于pah與hiv感染相關(guān)及pgi2受體激動(dòng)劑對(duì)pah具有有益作用的證據(jù)(am.j.respir.crit.caremed.,2000,162:1846-1850)。rosenzweig等人給出了關(guān)于pah與先天性心臟病(包括asd、vsd和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉)相關(guān)及pgi2受體激動(dòng)劑對(duì)pah具有有益作用的證據(jù)(circulation,1999,99:1858-1865)。archer等人給出了關(guān)于pah與芬氟拉明及右芬氟拉明、anorexigen相關(guān)的證據(jù)(am.j.respir.crit.caremed.,1998,158:1061-1067)。mcgoon等人給出了關(guān)于pah與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的證據(jù)(chest,2004,126:14-34)。hoeper等人給出了關(guān)于pah與脾切除術(shù)相關(guān)的證據(jù)(ann.intern.med.,1999,130:506-509)。hoeper等人給出了關(guān)于pah與門靜脈高壓相關(guān)及pgi2受體激動(dòng)劑對(duì)pah具有有益作用的證據(jù)(eur.respir.j.,2005,25:502-508)。pah的癥狀包括呼吸困難、心絞痛、暈厥和水腫(mclaughlin等人,circulation,2006,114:1417-1431)。本申請(qǐng)所述化合物可用于治療pah的癥狀。在一些實(shí)施方案中,肺動(dòng)脈高壓(pah)選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與患者中的肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療特應(yīng)性pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療特應(yīng)性pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療家族性pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療家族性pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與膠原血管病相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與膠原血管病相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah的方法:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah的方法:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與先天性心臟病相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與先天性心臟病相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah的方法:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah的方法:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與門靜脈高壓相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與門靜脈高壓相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與hiv感染相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與hiv感染相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與脾切除術(shù)相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與脾切除術(shù)相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供在有此需要的患者中治療與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah的方法,其包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者施用化合物1。在本申請(qǐng)所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天1次0.01mg化合物1。在本申請(qǐng)所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.01mg化合物1。在本申請(qǐng)所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.02mg化合物1。在本申請(qǐng)所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.03mg化合物1。在本申請(qǐng)所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.04mg化合物1。在本申請(qǐng)所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.06mg化合物1。在本申請(qǐng)所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.08mg化合物1。在本申請(qǐng)所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.1mg化合物1。在本申請(qǐng)所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.2mg化合物1。在本申請(qǐng)所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.3mg化合物1。在本申請(qǐng)所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.6mg化合物1。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焢ah的方法,所述方法包括每天1次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焢ah的方法,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焢ah的方法,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.02mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焢ah的方法,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.03mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焢ah的方法,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焢ah的方法,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.06mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焢ah的方法,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.08mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焢ah的方法,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.1mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焢ah的方法,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.2mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焢ah的方法,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.3mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焢ah的方法,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.6mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焢ah的方法,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.01mg至0.6mg化合物1諸如0.01mg至0.3mg化合物1、諸如0.01mg至0.2mg化合物1、諸如0.01mg至0.1mg化合物1、諸如0.02mg至0.08mg化合物1、諸如0.03mg至0.06mg化合物1、諸如0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為適于口服施用的膠囊或片劑。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為膠囊。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為片劑。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熯x自以下的pah的方法:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述方法包括每天1次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熯x自以下的pah的方法:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熯x自以下的pah的方法:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.02mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熯x自以下的pah的方法:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.03mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熯x自以下的pah的方法:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熯x自以下的pah的方法:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.06mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熯x自以下的pah的方法:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.08mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熯x自以下的pah的方法:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.1mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熯x自以下的pah的方法:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.2mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熯x自以下的pah的方法:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.3mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熯x自以下的pah的方法:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.6mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熯x自以下的pah的方法:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為適于口服施用的膠囊或片劑。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為膠囊。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為片劑。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括每天1次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.02mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.03mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.06mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.08mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.1mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.2mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.3mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.6mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.01mg至0.6mg化合物1諸如0.01mg至0.3mg化合物1、諸如0.01mg至0.2mg化合物1、諸如0.01mg至0.1mg化合物1、諸如0.02mg至0.08mg化合物1、諸如0.03mg至0.06mg化合物1、諸如0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在治療pah的方法的一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為適于口服施用的膠囊或片劑。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為膠囊。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為片劑。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述治療包括每天1次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.02mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.03mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.06mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.08mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.1mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.2mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.3mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物,所述藥物組合物包含相當(dāng)于0.6mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實(shí)施方案中,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為適于口服施用的膠囊或片劑。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為膠囊。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為片劑。在用于治療pah的藥物組合物或方法的一些實(shí)施方案中,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的劑量相對(duì)于施用所述劑量前的6mwd可有效產(chǎn)生至少約40米的6mwd差異。在用于治療pah的藥物組合物或方法的一些實(shí)施方案中,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的劑量相對(duì)于施用所述劑量前的6mwd可有效產(chǎn)生至少約45米的6mwd差異。在用于治療pah的藥物組合物或方法的一些實(shí)施方案中,所述pah選自:特應(yīng)性pah;家族性pah;與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎;與患者中選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;與門靜脈高壓相關(guān)的pah;與hiv感染相關(guān)的pah;與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah;與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah;與脾切除術(shù)相關(guān)的pah;與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah;與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah;和與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的劑量相對(duì)于施用所述劑量前的6mwd可有效產(chǎn)生至少約50米的6mwd差異。本申請(qǐng)使用的“6mwd”是指“6分鐘步行距離”即患者通過步行6分鐘所走過的距離。在一些實(shí)施方案中,6mwd是患者通過沿著室內(nèi)表面步行6分鐘所走過的距離。在一些實(shí)施方案中,6mwd是患者通過沿著長(zhǎng)度為約15至約50米的平坦室內(nèi)表面步行6分鐘所走過的距離,患者每次到達(dá)表面上的預(yù)設(shè)折返點(diǎn)時(shí)折返。在一些實(shí)施方案中,6mwd根據(jù)americanthoracicsociety關(guān)于6分鐘步行測(cè)試(“6mwt”)的指導(dǎo)來確定,參見am.j.respir.crit.caremed.vol.166,p.111-117,2002;doi:10.1164/rccm.166/1/111,通過引用的方式將其整體并入本申請(qǐng);也可參見https://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/sixminute.pdf。在6mwd的一些實(shí)施方案中,可在附近使用或存在的設(shè)備可包括o2飽和度設(shè)備和前額探針;倒計(jì)時(shí)器或秒表;機(jī)械圈數(shù)計(jì)數(shù)器;標(biāo)記折返點(diǎn)的兩個(gè)小圓錐;可沿著步行路線移動(dòng)的椅子;工作表單;氧氣源;電話;和自動(dòng)電子除顫器。受試者可通過穿戴舒適的衣服和適于步行的鞋子來準(zhǔn)備6mwt;在測(cè)試期間使用任何助行器諸如手杖或助行架;在6mwt開始前持續(xù)采取包括服用化合物1在內(nèi)的任何醫(yī)藥方案;在清晨或午后6mwt前進(jìn)食易消化餐;和在開始測(cè)試后2小時(shí)內(nèi)避免劇烈運(yùn)動(dòng)。測(cè)試前,受試者可坐在位于起始位置附近的椅子上休息至少10分鐘。可記錄的信息包括以下一種或多種:起始位置、半程長(zhǎng)度、受試者步行方向、測(cè)試時(shí)間和受試者一般狀況。6mwt可由于以下原因而立即停止,所述原因包括(1)胸痛、(2)難以忍受的呼吸困難、(3)腿痙攣、(4)蹣跚、(5)出汗和(6)面色蒼白或灰白。需要補(bǔ)充氧氣的受試者必須在測(cè)量o2飽和度前呼吸穩(wěn)定的氧氣劑量達(dá)至少15分鐘并直到6mwt結(jié)束。6mwt的絕對(duì)禁忌征包括在過去的一個(gè)月內(nèi)發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛和在過去的一個(gè)月內(nèi)發(fā)生心肌梗塞。相對(duì)禁忌征包括超過120次的靜息心率、超過180mmhg的收縮壓及超過100mmhg的舒張壓。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療特應(yīng)性pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療特應(yīng)性pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療家族性pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療家族性pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與膠原血管病相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與膠原血管病相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah的藥物中的用途:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah的藥物中的用途:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與先天性心臟病相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與先天性心臟病相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah的藥物中的用途:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah的藥物中的用途:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與門靜脈高壓相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與門靜脈高壓相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與hiv感染相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與hiv感染相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與脾切除術(shù)相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與脾切除術(shù)相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah的藥物中的用途,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。在本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實(shí)施方案中,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天1次0.01mg化合物1。在本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實(shí)施方案中,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.01mg化合物1。在本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實(shí)施方案中,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.02mg化合物1。在本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實(shí)施方案中,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.03mg化合物1。在本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實(shí)施方案中,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.04mg化合物1。在本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實(shí)施方案中,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.06mg化合物1。在本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實(shí)施方案中,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.08mg化合物1。在本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實(shí)施方案中,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.1mg化合物1。在本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實(shí)施方案中,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.2mg化合物1。在本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實(shí)施方案中,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.3mg化合物1。在本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實(shí)施方案中,所述治療包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物,化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優(yōu)化劑量相當(dāng)于每天2次0.6mg化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療特應(yīng)性pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療特應(yīng)性pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療家族性pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療家族性pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與膠原血管病相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與膠原血管病相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah的方法中使用:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與選自以下的膠原血管病相關(guān)的pah的方法中使用:硬皮病、crest綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、高安動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與先天性心臟病相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與先天性心臟病相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah的方法中使用:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與選自以下的先天性心臟病相關(guān)的pah的方法中使用:房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與門靜脈高壓相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與門靜脈高壓相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與hiv感染相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與hiv感染相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與攝入藥物或毒素相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與脾切除術(shù)相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與脾切除術(shù)相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與顯著的靜脈或毛細(xì)血管受累相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請(qǐng)還提供本申請(qǐng)所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,其在治療與肺毛細(xì)血管瘤(pch)相關(guān)的pah的方法中使用,所述方法包括經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委煼蝿?dòng)脈高壓的方法,所述方法包括:以本申請(qǐng)所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物;經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優(yōu)化劑量;和每天2次向所述患者開具或施用所述優(yōu)化劑量持續(xù)約13周。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委煼蝿?dòng)脈高壓的方法,所述方法包括:以本申請(qǐng)所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物;經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優(yōu)化劑量;和每天2次向所述患者開具或施用所述優(yōu)化劑量持續(xù)約13周以使所述患者相對(duì)于施用所述初始劑量前的6mwd產(chǎn)生至少約40米的6mwd差異。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委煼蝿?dòng)脈高壓的方法,所述方法包括:以本申請(qǐng)所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物;經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優(yōu)化劑量;和每天2次向所述患者開具或施用所述優(yōu)化劑量持續(xù)約13周以使所述患者相對(duì)于施用所述初始劑量前的6mwd產(chǎn)生至少約45米的6mwd差異。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委煼蝿?dòng)脈高壓的方法,所述方法包括:以本申請(qǐng)所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物;經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優(yōu)化劑量;和每天2次向所述患者開具或施用所述優(yōu)化劑量持續(xù)約13周以使所述患者相對(duì)于施用所述初始劑量前的6mwd產(chǎn)生至少約50米的6mwd差異。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委煼蝿?dòng)脈高壓的方法,所述方法包括:以本申請(qǐng)所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物;經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優(yōu)化劑量;和每天2次向所述患者開具或施用所述優(yōu)化劑量持續(xù)一段時(shí)間,所述一段時(shí)間足以使所述患者相對(duì)于施用所述初始劑量前的6mwd產(chǎn)生至少約40米的6mwd差異。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委煼蝿?dòng)脈高壓的方法,所述方法包括:以本申請(qǐng)所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物;經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優(yōu)化劑量;和每天2次向所述患者開具或施用所述優(yōu)化劑量持續(xù)一段時(shí)間,所述一段時(shí)間足以使所述患者相對(duì)于施用所述初始劑量前的6mwd產(chǎn)生至少約45米的6mwd差異。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委煼蝿?dòng)脈高壓的方法,所述方法包括:以本申請(qǐng)所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物;經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優(yōu)化劑量;和每天2次向所述患者開具或施用所述優(yōu)化劑量持續(xù)一段時(shí)間,所述一段時(shí)間足以使所述患者相對(duì)于施用所述初始劑量前的6mwd產(chǎn)生至少約50米的6mwd差異。在一些實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┲委煼蝿?dòng)脈高壓的方法,所述方法包括以本申請(qǐng)所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物;和經(jīng)由本申請(qǐng)所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優(yōu)化劑量,所述滴定方案包括歷經(jīng)不超過約9周的時(shí)段向上滴定化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優(yōu)化劑量。本申請(qǐng)還提供滴定包裝,其用于能夠歷經(jīng)一段時(shí)間順應(yīng)于對(duì)藥物的劑量進(jìn)行改變的方案,其中所述藥物為化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物,所述包裝包含:具有接收器陣列的底座,所述陣列包括多個(gè)列和多個(gè)行;多個(gè)組套的固體劑型,一個(gè)組套中的每個(gè)固體劑型具有相同劑量的藥物和與其它組套的固體劑型不同的劑量,每個(gè)組套設(shè)置于相鄰行和相鄰列之一的接收器中;其它組套的固體劑型設(shè)置于其它行中,每行被指示為連續(xù)時(shí)段,每列被指示為時(shí)段的不同天數(shù),具有增加劑量的固體劑型的組套設(shè)置于被指示為連續(xù)時(shí)段的行的接收器中;和與列和行相鄰設(shè)置的標(biāo)記,其用于顯示相同天數(shù)和連續(xù)時(shí)段。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.01mg劑量各自設(shè)置于第一行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.02mg劑量各自設(shè)置于第二行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.03mg劑量各自設(shè)置于第三行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.04mg劑量各自設(shè)置于第四行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.06mg劑量各自設(shè)置于第五行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.08mg劑量各自設(shè)置于第六行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.1mg劑量各自設(shè)置于第七行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.2mg劑量各自設(shè)置于第八行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.3mg劑量各自設(shè)置于第九行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.6mg劑量各自設(shè)置于第十行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.01mg劑量各自設(shè)置于第一行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.01mg劑量各自設(shè)置于第二行的接收器中,其中設(shè)置于第二行的接收器中的劑量數(shù)目是設(shè)置于第二行的接收器中的劑量數(shù)目的2倍。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.02mg劑量各自設(shè)置于第三行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.03mg劑量各自設(shè)置于第四行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.04mg劑量各自設(shè)置于第五行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.06mg劑量各自設(shè)置于第六行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.08mg劑量各自設(shè)置于第七行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.1mg劑量各自設(shè)置于第八行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.2mg劑量各自設(shè)置于第九行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.3mg劑量各自設(shè)置于第十行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,多個(gè)0.6mg劑量各自設(shè)置于第十一行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實(shí)施方案中,每個(gè)時(shí)段為約1周。本申請(qǐng)還提供“組合”療法,其包括開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物與至少一種已知藥劑的組合。本申請(qǐng)還提供“組合”療法,其包括開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物與本申請(qǐng)所述至少一種已知藥劑和藥用載體的組合。本申請(qǐng)當(dāng)提及藥物組合和/或化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物與至少一種其它藥劑的組合時(shí)使用的“組合”是指(1)由以物理、化學(xué)或其它方式組合或混合并制成單一實(shí)體的兩種或更多種組分即藥物/裝置、生物品/裝置、藥物/生物品或藥物/裝置/生物品構(gòu)成的產(chǎn)品;(2)兩種或更多種分開的產(chǎn)品,其以單一包裝或單元形式包裝在一起且由藥物和裝置、裝置和生物品或生物品和藥物構(gòu)成;(3)分開包裝的藥物、裝置或生物品,其根據(jù)其研究計(jì)劃或擬用標(biāo)簽而僅意欲與經(jīng)批準(zhǔn)的其它具體藥物、裝置或生物品一起使用,其中兩者均需要達(dá)到預(yù)期用途、適應(yīng)征或效果且其中擬用產(chǎn)品一經(jīng)批準(zhǔn),就可需要改變經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品的標(biāo)簽以例如反映預(yù)期用途、劑型、強(qiáng)度、施用途徑或劑量的顯著變化;或(4)分開包裝的任何研究藥物、裝置或生物品,其根據(jù)其擬用標(biāo)簽而僅與其它具體研究藥物、裝置或生物品一起使用,其中兩者均需要達(dá)到預(yù)期用途、適應(yīng)征或效果。組合包括但不限于固定劑量組合產(chǎn)品(fdc),其中兩種或更多種分開的藥物組分組合在單一劑型中;共包裝產(chǎn)品,其包含與表明組合用途的適當(dāng)標(biāo)簽一起包裝的兩種或更多種分開的在其最終劑型中的藥物;及輔助療法,其中患者持續(xù)使用與主要治療一起使用(即輔助主要治療)的第二藥物(盡管相對(duì)劑量不固定)且藥物或生物品不一定同時(shí)給予。輔助療法產(chǎn)品可共包裝且可或可不標(biāo)記為用于伴隨使用。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物與溶栓療法例如組織型纖溶酶原激活劑(t-pa)組合施用以在mi或缺血后心肌功能障礙后提供心肌保護(hù)或在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入期間提供保護(hù)以防缺血性損傷(包括由此引起的并發(fā)癥)等。pgi2受體激動(dòng)劑也可在抗血小板療法中與例如α-生育酚(維生素e)、鋸鱗肽(解聯(lián)蛋白)或呈高凝縮態(tài)的肝素組合使用。(參見例如chan.,j.nutr.,1998,128:1593-1596;mardla等人,platelets,2004,15:319-324;bernabei等人,ann.thorac.surg.,1995,59:149-153;gainza等人,j.nephrol.,2006,19:648-655.)在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物與已知用于對(duì)一種或多種本申請(qǐng)所述不良作用進(jìn)行預(yù)防和/或治療的至少一種藥劑一起施用。在一些實(shí)施方案中,所述至少一種藥劑為溶栓治療劑。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述溶栓治療劑配制為固定劑量組合產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述溶栓治療劑配制為共包裝產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述溶栓治療劑配制為用于輔助療法。在一些實(shí)施方案中,所述至少一種藥劑為組織型纖溶酶原激活劑。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述組織型纖溶酶原激活劑配制為固定劑量組合產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述組織型纖溶酶原激活劑配制為共包裝產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述組織型纖溶酶原激活劑配制為用于輔助療法。在一些實(shí)施方案中,所述至少一種藥劑為抗血小板治療劑。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述抗血小板治療劑配制為固定劑量組合產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述抗血小板治療劑配制為共包裝產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述抗血小板治療劑配制為用于輔助療法。在一些實(shí)施方案中,所述至少一種藥劑為抗血小板治療劑。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述抗血小板治療劑配制為固定劑量組合產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述抗血小板治療劑配制為共包裝產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述抗血小板治療劑配制為用于輔助療法。在一些實(shí)施方案中,所述至少一種藥劑為α-生育酚。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述α-生育酚配制為固定劑量組合產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述α-生育酚配制為共包裝產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述α-生育酚配制為用于輔助療法。在一些實(shí)施方案中,所述至少一種藥劑為鋸鱗肽。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述鋸鱗肽配制為固定劑量組合產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述鋸鱗肽配制為共包裝產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述鋸鱗肽配制為用于輔助療法。在一些實(shí)施方案中,所述至少一種藥劑為肝素。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述肝素配制為固定劑量組合產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述肝素配制為共包裝產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述肝素配制為用于輔助療法。在一些實(shí)施方案中,所述至少一種藥劑為已知用于對(duì)一種或多種本申請(qǐng)所述不良作用進(jìn)行預(yù)防和/或治療的至少一種藥劑。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述已知用于對(duì)一種或多種本申請(qǐng)所述不良作用進(jìn)行預(yù)防和/或治療的至少一種藥劑配制為固定劑量組合產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述已知用于對(duì)一種或多種本申請(qǐng)所述不良作用進(jìn)行預(yù)防和/或治療的至少一種藥劑配制為共包裝產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述已知用于對(duì)一種或多種本申請(qǐng)所述不良作用進(jìn)行預(yù)防和/或治療的至少一種藥劑配制為用于輔助療法。本申請(qǐng)還提供試劑盒,其包含本申請(qǐng)所述滴定包裝和指示將所述藥物施用于需要治療肺動(dòng)脈高壓的患者的說明書。本申請(qǐng)還提供治療肺動(dòng)脈高壓的方法,其包括向有此需要的患者提供本申請(qǐng)所述滴定包裝。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物以適于口服施用的片劑或膠囊形式施用。在一些實(shí)施方案中,化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物以適于口服施用的膠囊形式施用。常規(guī)賦形劑諸如粘合劑、填充劑、可接受的潤(rùn)濕劑、壓片潤(rùn)滑劑和崩解劑可在用于口服施用的片劑和膠囊中使用。用于口服施用的液體制劑可呈溶液劑、乳劑、水性或油性混懸劑和糖漿劑形式。可選擇地,口服制劑可呈干粉劑形式,其可在使用前用水或其它合適的液體媒介物復(fù)溶??上蛞后w制劑中添加額外的添加劑諸如助懸劑或乳化劑、非水性媒介物(包括食用油)、防腐劑、矯味劑和著色劑。胃腸外劑型可如下制備:將化合物溶解于合適的液體媒介物中并將溶液過濾滅菌,然后填充和密封于適當(dāng)?shù)男∑炕虬碴持小_@些僅是本領(lǐng)域已知用于制備劑型的多種適當(dāng)方法中的幾個(gè)實(shí)例。除本申請(qǐng)?zhí)峒暗哪切┩獾暮线m藥用載體是本領(lǐng)域已知的;參見例如remington,thescienceandpracticeofpharmacy,第20版,2000,lippincottwilliams&wilkins(gennaro等人編輯)。雖然化合物為了用于預(yù)防或治療而可在替代用途中以原始或純化學(xué)品形式施用,但化合物或活性成分優(yōu)選以還包含藥用載體的藥物制劑或組合物形式提供。藥物制劑包括適于口服、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、局部(包括口腔和舌下)、經(jīng)陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用或呈適于通過吸入、吹入或通過透皮貼劑來施用的形式的那些藥物制劑。透皮貼劑通過以使藥物降解最小化的有效方式提供藥物而以受控速率分配藥物。通常,透皮貼劑包含不可滲透的背層、單一壓敏膠粘劑和可除去的保護(hù)層及釋放襯層。本領(lǐng)域技術(shù)人員基于技術(shù)需求而將理解和認(rèn)識(shí)到適于制備所需有效透皮貼劑的技術(shù)。因此,本申請(qǐng)?zhí)峁┑幕衔锛俺R?guī)輔料、載體或稀釋劑可配制為藥物制劑及其單位劑型且可按以下形式使用:固體諸如片劑或填充膠囊或液體諸如溶液、混懸液、乳液、酏劑、凝膠或膠囊,其都用于口服使用;呈用于直腸施用的栓劑形式;或呈用于胃腸外(包括皮下)使用的無菌注射液形式。此類藥物組合物及其單位劑型可包含常規(guī)比例的常規(guī)成分,含有或不含有額外的活性化合物或成分且此類單位劑型可含有任何合適的有效量的與待使用的預(yù)期每日劑量范圍相應(yīng)的活性成分。對(duì)于口服施用,藥物組合物可呈例如片劑、膠囊、混懸液或液體形式。藥物組合物優(yōu)選制成含有特定量的活性成分的劑量單位形式。此類劑量單位的實(shí)例為膠囊、片劑、粉末、顆粒或混懸液,含有常規(guī)添加劑,諸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉;含有粘合劑,諸如結(jié)晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠;含有崩解劑,諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基纖維素鈉;及含有潤(rùn)滑劑,諸如滑石或硬脂酸鎂?;钚猿煞忠部赏ㄟ^注射以組合物形式施用,其中例如鹽水、葡萄糖或水可用作合適的藥用載體。本申請(qǐng)?zhí)峁┑幕衔锟砂春芏喾N口服和胃腸外劑型施用。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是,劑型可包含作為活性成分的本申請(qǐng)?zhí)峁┑幕衔锘虮旧暾?qǐng)?zhí)峁┑幕衔锏乃幱名}、溶劑化物或水合物。一些實(shí)施方案包括制備用于“組合療法”的藥物組合物的方法,所述方法包括將本申請(qǐng)所述任何化合物實(shí)施方案中的至少一種化合物與本申請(qǐng)所述至少一種已知藥劑和藥用載體混合。其它實(shí)施方案包括在以下實(shí)施例中公開的實(shí)施方案,其不應(yīng)被解釋為以任何方式進(jìn)行限制。實(shí)施例1:使用健康受試者進(jìn)行單次上升劑量研究該研究為對(duì)4組每組8位受試者(2位受試者被指定接受安慰劑且6位受試者被指定接受化合物1)進(jìn)行的1期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。每組被指定以上升劑量方式接受單次劑量水平的盲法研究藥物;劑量開始于0.1mg。所有入選受試者均接受單次口服劑量的研究藥物(化合物1或安慰劑)。當(dāng)達(dá)到基于峰值血漿暴露水平、血壓變化或不良事件(ae)的預(yù)定安全性標(biāo)準(zhǔn)時(shí),放緩或停止劑量上升?;诘?組(0.2mg化合物1)中的受試者所經(jīng)歷的ae即強(qiáng)度嚴(yán)重的延長(zhǎng)的惡心和嘔吐,停止劑量上升。增加兩個(gè)較低劑量組,其中化合物1的劑量分別為0.05mg和0.03mg。每組給藥后,監(jiān)測(cè)以下安全性參數(shù):生命體征;臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試,包括血清化學(xué)、血液學(xué)和尿液分析、12導(dǎo)聯(lián)ecg、血漿化合物1濃度和ae。監(jiān)測(cè)并計(jì)算化合物1的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。不良事件在該研究中觀察到的不良事件的概述參見表1。表1:a)不良事件的概述安慰劑0.03mg0.05mg0.1mg0.2mg受試者數(shù)目86666報(bào)道ae的受試者數(shù)目32566怕光00100惡心00123嘔吐00026腹痛00110腹瀉00001頜痛00231頸痛00010肌肉痙攣00001肢端痛00001頭痛32555眩暈00010咳嗽10000口咽痛00001潮紅00112在表1a)各水平概述中,報(bào)道超過一次事件的受試者只計(jì)數(shù)一次。b)通過與研究治療的最直接關(guān)系報(bào)道ae的受試者數(shù)目安慰劑0.03mg0.05mg0.1mg0.2mg很可能相關(guān)00016有可能相關(guān)12540很可能不相關(guān)00000確定不相關(guān)20010實(shí)施例2:使用健康受試者進(jìn)行多次上升劑量研究該研究為1期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多劑量、劑量滴定研究。所采用的滴定間隔為6天,其中每個(gè)劑量施用至少5天。一個(gè)目的是確定劑量滴定對(duì)不良作用的影響。在兩組受試者即第1組和第2組的每組中,受試者在每個(gè)劑量水平治療5天,除包括7天治療的最后一個(gè)劑量水平外。如下所述,對(duì)方案進(jìn)行修改以提供給另一組即第3組,從而評(píng)價(jià)不同的劑量升高方案。第1和2組:兩組15位受試者入選并在第1天隨機(jī)接受安慰劑(5位受試者/組)或起始劑量的0.05mg化合物1(10位受試者/組)。每天1次(q.d.)給藥持續(xù)5天。若耐受,則在第6天進(jìn)行下一次劑量升高(安慰劑或每天1次0.1mg化合物1)且每天施用該劑量至第10天。若耐受,則隨后的劑量升高每第6天以相同方式進(jìn)行一次持續(xù)至多3次額外的劑量升高(安慰劑或0.2、0.3和0.4mg化合物1)且最終劑量保持7天。劑量可基于安全性和耐受性評(píng)價(jià)而減少(“降低”)或增加(“再升高”)。第3組:一組25位受試者(5位接受安慰劑且20位接受活性劑)入選并在第1天隨機(jī)接受每天兩次起始劑量的0.01mg化合物1或安慰劑。每天給藥2次持續(xù)5天。若耐受,則在第6天進(jìn)行下一次劑量升高(安慰劑或每天2次0.02mg化合物1)且每天施用該劑量至第10天。若耐受,則隨后的劑量升高每第6天以相同方式進(jìn)行一次持續(xù)至多4次額外的劑量升高(安慰劑或每天2次0.03、0.04、0.05和0.07mg化合物1)。劑量可基于安全性和耐受性評(píng)價(jià)而減少(“降低”)或增加(“再升高”)。在該組中測(cè)試的劑量分別為每天2次給藥0.01、0.02、0.03、0.04、0.05和0.07mg且總?cè)談┝糠謩e為0.02、0.04、0.06、0.08、0.1和0.14mg。以0.01mg(所有組)和0.1mg(僅第1和2組)強(qiáng)度提供化合物1膠囊。在上述實(shí)施例1的單次上升劑量研究中,最初起始劑量即0.1mg是耐受的,但一些受試者經(jīng)歷惡心、嘔吐、頭痛和頜痛。在該研究中在下一個(gè)劑量水平即0.2mg出現(xiàn)了不耐受的ae。因此,本實(shí)施例2第1和2組的最初起始劑量為0.05mg。不良事件在第1和2組中,3位(15%)受試者不能耐受每天1次0.05mg的起始劑量。在這些受試者中,2位受試者在研究的剩余時(shí)間內(nèi)降低至每天1次0.03mg的最低劑量;1位受試者在研究的剩余時(shí)間內(nèi)能夠隨后重新升高至0.05mg。1位受試者在研究的第1天退出。1位受試者能夠升高至每天1次0.2mg,但然后在研究的剩余時(shí)間內(nèi)隨時(shí)間降低至每天1次0.03mg。1位受試者耐受每天1次0.2mg劑量且同一位受試者達(dá)到向第1和2組的研究受試者施用的最高劑量即每天1次0.4mg。然而,每天1次0.4mg劑量不是耐受的且所述受試者以每天1次0.3mg劑量完成研究的剩余時(shí)間。在第3組中,所有受試者均能夠耐受每天2次0.01mg的起始劑量和首次升高至每天2次0.02mg化合物1。5位受試者以每天2次0.03mg劑量完成研究。2位受試者能夠升高至每天2次0.04mg劑量水平至研究完成。5位受試者能夠升高至0.05mg劑量水平至研究完成。2位受試者能夠升高至每天2次0.07mg即向第3組的研究受試者施用的最高劑量水平。耐受該劑量至研究完成。1位受試者由于不良事件而在第20天停止治療。對(duì)于每組,受試者服用的化合物1的最終日劑量參見下表2。表2:最終化合物1總?cè)談┝?mg)第1和2組第3組0.03mg–3位受試者0.04mg–4位受試者0.05mg–9位受試者0.06mg–6位受試者0.10mg–7位受試者0.08mg–2位受試者0.30mg–1位受試者0.10mg–6位受試者0.14mg–2位受試者受試者在第1和2組或第3組中接受至少3天的最高劑量參見下表3。表3:受試者接受至少3天的最高劑量第1和2組第3組0.03mg–17位受試者0.04mg–20位受試者0.1mg–8位受試者0.04mg–20位受試者0.2mg–1位受試者0.06mg–19位受試者0.30mg–1位受試者0.08mg–11位受試者0.10mg–8位受試者0.14mg–3位受試者在第1和2組中觀察到的導(dǎo)致化合物1的劑量減少的不良事件的概述參見表4。表4:在第1和2組中導(dǎo)致化合物1的劑量減少的不良事件(受試者數(shù)目)在表1a)各水平概述中,報(bào)道超過一次事件的受試者只計(jì)數(shù)一次。在第3組中觀察到的導(dǎo)致化合物1的劑量減少的不良事件的概述參見表5。表5:在第3組中導(dǎo)致化合物1的劑量減少的不良事件(受試者數(shù)目)不考慮治療組,大多數(shù)受試者經(jīng)歷一次或多次ae。研究所報(bào)道的大多數(shù)ae被認(rèn)為是中等強(qiáng)度的(88%)。在化合物1組中,95%的ae被認(rèn)為是中等強(qiáng)度的且90%被研究人員認(rèn)為是很可能與研究藥物相關(guān)。實(shí)施例3:向患者施用化合物1每天2次向患者施用含有初始劑量即0.01mg的化合物1的膠囊持續(xù)1周。然后由醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)以確定患者是否耐受初始劑量。若患者不耐受0.01mg初始劑量,則不再向患者施用化合物1。若患者耐受初始劑量,則將劑量增加至0.02mg。每天2次向患者施用含有增加劑量即0.02mg的化合物1的膠囊持續(xù)1周并再次對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)以確定患者是否耐受該劑量。重復(fù)該循環(huán),根據(jù)以下時(shí)間表進(jìn)一步增加劑量,條件是患者繼續(xù)耐受增加或進(jìn)一步增加的劑量。表6:在9周的每周中向患者施用的化合物1的量(以mg計(jì))若劑量達(dá)到患者不耐受該劑量的情況,則不再向患者施用化合物1。就該患者而言的優(yōu)化劑量為該患者所耐受的最高劑量。例如,向患者如下給藥:在第1周每天2次0.01mg化合物1、在第2周每天2次0.02mg化合物1、在第3周每天2次0.03mg化合物1和在第4周每天2次0.04mg化合物1,各段時(shí)間耐受相應(yīng)劑量。在第5周每天2次向患者施用0.06mg化合物1且患者不耐受每天2次0.06mg。就該患者而言的優(yōu)化劑量為每天2次0.04mg化合物1。實(shí)施例4:向患者施用化合物1該研究以22周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究進(jìn)行,其包括長(zhǎng)達(dá)9周的劑量滴定期。患者被隨機(jī)分為2:1活性劑:安慰劑。在劑量滴定期的研究第1天前和在第22周獲得右心導(dǎo)管插入(rhc)測(cè)量值。獲得并記錄以下值:pap(收縮壓、舒張壓和平均值)、hr、右心房壓(rap)、肺毛細(xì)血管楔壓(pcwp)、右心室壓(rvp)和心輸出量(co)、肺血管阻力(pvr)、動(dòng)脈和混合靜脈血氧飽和度、fio2(若適用)。由血壓測(cè)量值估計(jì)全身血管阻力(svr)。主要效力終末點(diǎn)為:a)22周治療后pvr相對(duì)于基線的變化,和b)22周治療后6mwd相對(duì)于基線的變化。對(duì)效力進(jìn)行分步評(píng)價(jià):確定化合物1結(jié)果與安慰劑結(jié)果相比就22周治療結(jié)束時(shí)pvr相對(duì)于基線的變化而言的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。若pvr相對(duì)于基線的變化是顯著的(p<0.05,雙側(cè)),則測(cè)試6mwd相對(duì)于基線的變化。以0.01、0.02、0.03、0.04和0.10mg劑量強(qiáng)度施用呈硬明膠膠囊劑形式的化合物1。化合物1的起始劑量為每天2次0.01mg?;衔?的劑量根據(jù)患者耐受性進(jìn)行滴定??捎玫膭┬桶?.01、0.02、0.03、0.04mg和0.10mg。若初始劑量是耐受的(每天2次0.01mg),則如下每周1次增加劑量:每天2次0.02mg,每天2次0.03mg,每天2次0.04mg,每天2次0.06mg,每天2次0.08mg,每天2次0.1mg,每天2次0.2mg,每天2次0.3mg。劑量可升高至可能的最大總?cè)談┝考?.6mg(每天2次0.3mg)直到產(chǎn)生耐受性。若劑量不是耐受的,則研究藥物可降低至先前劑量水平。若每天2次0.01mg的初始劑量不是耐受的,則劑量可降低至每天1次0.01mg。在該實(shí)施例中,6mwd根據(jù)以下6分鐘步行測(cè)試(“6mwt”)來確定:6mwt在室內(nèi)沿著長(zhǎng)的平的直的走廊進(jìn)行,其具有硬表面,長(zhǎng)度為15-50米,具有預(yù)設(shè)的起始線和折返點(diǎn)。若進(jìn)行超過一次測(cè)試,則在各日約相同的時(shí)間進(jìn)行重復(fù)測(cè)試。測(cè)試前,將圈數(shù)計(jì)數(shù)器設(shè)置為0且將時(shí)間設(shè)置為6分鐘。通過在走廊中來回步行而非跑步或慢跑來指導(dǎo)受試者盡可能步行6分鐘。指導(dǎo)受試者在步行期間不要說話。以1分鐘間隔通知受試者6mwt的剩余時(shí)間—例如在第1分鐘后通知受試者剩余5分鐘。當(dāng)距6mwt結(jié)束還有15秒時(shí),通知受試者其將被告知停止步行。在如(例如)蜂鳴器所指示的6分鐘時(shí)間點(diǎn),告知受試者停止步行并用膠帶標(biāo)記受試者停止的地點(diǎn)。記錄圈數(shù)并使用卷尺記錄最后部分圈的米數(shù)。計(jì)算步行總距離,四舍五入至最近的米數(shù)并記錄。特別是在閱讀本專利文件后,所公開的方法的其它用途對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見。當(dāng)前第1頁12
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