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      一種用于治療帕金森病的藥物的制作方法

      文檔序號(hào):11900134閱讀:256來源:國知局
      本發(fā)明涉及一種中藥,具體涉及一種用于治療帕金森病的藥物。
      背景技術(shù)
      :帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,1817年英國醫(yī)生JamesParkinson首先對(duì)此病進(jìn)行了詳細(xì)的描述,其臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙,同時(shí)患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元的變性死亡,由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導(dǎo)致這一病理改變的確切病因目前仍不清楚,遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。帕金森病的診斷主要依靠病史、臨床癥狀及體征。一般的輔助檢查多無異常改變。老年人多見,平均發(fā)病年齡為60歲左右,40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例,僅有不到10%的患者有家族史。藥物治療是帕金森病最主要的治療手段。左旋多巴制劑仍是最有效的藥物。手術(shù)治療是藥物治療的一種有效補(bǔ)充??祻?fù)治療、心理治療及良好的護(hù)理也能在一定程度上改善癥狀。西醫(yī)大多采用左旋多巴或抗膽堿能藥物治療,雖有療效,但不少病人因副作用大而被迫停藥,或因久服,藥效漸減,且不能控制病情的自然發(fā)展。因此,治療上難度較大,但有效的治療能顯著提高患者的生活質(zhì)量。帕金森病患者的預(yù)期壽命與普通人群無顯著差異。帕金森病歸屬中醫(yī)“顫證”范疇。病因帕金森病?的確切病因至今未明。遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。①年齡老化帕金森病的發(fā)病率和患病率均隨年齡的增高而增加。帕金森病多在60歲以上發(fā)病,這提示衰老與發(fā)病有關(guān)。資料表明隨年齡增長,正常成年人腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元會(huì)漸進(jìn)性減少。但65歲以上老年人中帕金森病的患病率并不高,因此,年齡老化只是帕金森病發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。②遺傳因素遺傳因素在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到學(xué)者們的重視。自90年代后期第一個(gè)帕金森病致病基因α-突觸核蛋白(α-synuclein,PARK1)的發(fā)現(xiàn)以來,目前至少有6個(gè)致病基因與家族性帕金森病相關(guān)。但帕金森病中僅5~10%有家族史,大部分還是散發(fā)病例。遺傳因素也只是PD發(fā)病的因素之一。③環(huán)境因素20世紀(jì)80年代美國學(xué)者Langston等發(fā)現(xiàn)一些吸毒者會(huì)快速出現(xiàn)典型的帕金森病樣癥狀,且對(duì)左旋多巴制劑有效。研究發(fā)現(xiàn),吸毒者吸食的合成海洛因中含有一種1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)的嗜神經(jīng)毒性物質(zhì)。該物質(zhì)在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為高毒性的1-甲基-4苯基-吡啶離子MPP+,并選擇性的進(jìn)入黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi),抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I活性,促發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),從而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡。由此學(xué)者們提出,線粒體功能障礙可能是帕金森病的致病因素之一。在后續(xù)的研究中人們也證實(shí)了原發(fā)性帕金森病患者線粒體呼吸鏈復(fù)合物I活性在黑質(zhì)內(nèi)有選擇性的下降。一些除草劑、殺蟲劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)與MPTP相似。隨著MPTP的發(fā)現(xiàn),人們意識(shí)到環(huán)境中一些類似MPTP的化學(xué)物質(zhì)有可能是帕金森病的致病因素之一。但是在眾多暴露于MPTP的吸毒者中僅少數(shù)發(fā)病,提示帕金森病可能是多種因素共同作用下的結(jié)果。其他除了年齡老化、遺傳因素外,腦外傷、吸煙、飲咖啡等因素也可能增加或降低罹患帕金森病的危險(xiǎn)性。吸煙與帕金森病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān),這在多項(xiàng)研究中均得到了一致的結(jié)論??Х纫蛞簿哂蓄愃频谋Wo(hù)作用。嚴(yán)重的腦外傷則可能增加患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)??傊?,帕金森病?可能是多個(gè)基因和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。臨床表現(xiàn)帕金森病?起病隱襲,進(jìn)展緩慢。首發(fā)癥狀通常是一側(cè)肢體的震顫或活動(dòng)笨拙,進(jìn)而累及對(duì)側(cè)肢體。臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙。近年來人們?cè)絹碓蕉嗟淖⒁獾揭钟?、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀也是帕金森病患者常見的主訴,它們對(duì)患者生活質(zhì)量的影響甚至超過運(yùn)動(dòng)癥狀。①靜止性震顫(statictremor)約70%的患者以震顫為首發(fā)癥狀,多始于一側(cè)上肢遠(yuǎn)端,靜止時(shí)出現(xiàn)或明顯,隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕或停止,精神緊張時(shí)加劇,入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時(shí)加重。典型的表現(xiàn)是頻率為4~6Hz的“搓丸樣”震顫。部分患者可合并姿勢(shì)性震顫?;颊叩湫偷闹髟V為:“我的一只手經(jīng)常抖動(dòng),越是放著不動(dòng)越抖得厲害,干活拿東西的時(shí)候反倒不抖了。遇到生人或激動(dòng)的時(shí)候也抖得厲害,睡著了就不抖了?!雹诩?qiáng)直(rigidity)檢查者活動(dòng)患者的肢體、頸部或軀干時(shí)可覺察到有明顯的阻力,這種阻力的增加呈現(xiàn)各方向均勻一致的特點(diǎn),類似彎曲軟鉛管的感覺,故稱為“鉛管樣強(qiáng)直”(lead-piperigidity)。患者合并有肢體震顫時(shí),可在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓,如轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪,故稱“齒輪樣強(qiáng)直”(cogwheelrigidity)?;颊叩湫偷闹髟V為“我的肢體發(fā)僵發(fā)硬?!痹诩膊〉脑缙冢袝r(shí)肌強(qiáng)直不易察覺到,此時(shí)可讓患者主動(dòng)活動(dòng)一側(cè)肢體,被動(dòng)活動(dòng)的患側(cè)肢體肌張力會(huì)增加。③運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)運(yùn)動(dòng)遲緩指動(dòng)作變慢,始動(dòng)困難,主動(dòng)運(yùn)動(dòng)喪失?;颊叩倪\(yùn)動(dòng)幅度會(huì)減少,尤其是重復(fù)運(yùn)動(dòng)時(shí)。根據(jù)受累部位的不同運(yùn)動(dòng)遲緩可表現(xiàn)在多個(gè)方面。面部表情動(dòng)作減少,瞬目減少稱為面具臉(maskedface)。說話聲音單調(diào)低沉、吐字欠清。寫字可變慢變小,稱為“小寫征”(micrographia)。洗漱、穿衣和其他精細(xì)動(dòng)作可變的笨拙、不靈活。行走的速度變慢,常曳行,手臂擺動(dòng)幅度會(huì)逐漸減少甚至消失。步距變小。因不能主動(dòng)吞咽至唾液不能咽下而出現(xiàn)流涎。夜間可出現(xiàn)翻身困難。在疾病的早期,患者常常將運(yùn)動(dòng)遲緩誤認(rèn)為是無力,且常因一側(cè)肢體的酸脹無力而誤診為腦血管疾病或頸椎病。因此,當(dāng)患者緩慢出現(xiàn)一側(cè)肢體的無力,且伴有肌張力的增高時(shí)應(yīng)警惕帕金森病的可能。早期患者的典型主訴為:“我最近發(fā)現(xiàn)自己的右手(或左手)不得勁,不如以前利落,寫字不像以前那么漂亮了,打雞蛋的時(shí)候覺得右手不聽使喚,不如另一只手靈活。走路的時(shí)候覺得右腿(或左腿)發(fā)沉,似乎有點(diǎn)拖拉?!雹茏藙?shì)步態(tài)障礙姿勢(shì)反射消失往往在疾病的中晚期出現(xiàn),患者不易維持身體的平衡,稍不平整的路面即有可能跌倒?;颊叩湫偷闹髟V為“我很怕自己一個(gè)人走路,別人稍一碰我或路上有個(gè)小石子都能把我絆倒,最近我摔了好幾次了,以至于我現(xiàn)在走路很小心?!弊藙?shì)反射可通過后拉試驗(yàn)來檢測(cè)。檢查者站在患者的背后,囑患者做好準(zhǔn)備后牽拉其雙肩。正常人能在后退一步之內(nèi)恢復(fù)正常直立。而姿勢(shì)反射消失的患者往往要后退三步以上或是需人攙扶才能直立。帕金森病患者行走時(shí)常常會(huì)越走越快,不易至步,稱為慌張步態(tài)(festinatinggait)。患者典型的主訴為:“我經(jīng)常越走越快,止不住步?!蓖砥谂两鹕』颊呖沙霈F(xiàn)凍結(jié)現(xiàn)象,表現(xiàn)為行走時(shí)突然出現(xiàn)短暫的不能邁步,雙足似乎粘在地上,須停頓數(shù)秒鐘后才能再繼續(xù)前行或無法再次啟動(dòng)。凍結(jié)現(xiàn)象常見于開始行走時(shí)(始動(dòng)困難),轉(zhuǎn)身,接近目標(biāo)時(shí),或擔(dān)心不能越過已知的障礙物時(shí),如穿過旋轉(zhuǎn)門?;颊叩湫偷闹髟V為:“起身剛要走路時(shí)常要停頓幾秒才能走的起來,有時(shí)候走著走著突然就邁不開步了,尤其是在轉(zhuǎn)彎或是看見前面有東西擋著路的時(shí)候?!雹莘沁\(yùn)動(dòng)癥狀帕金森病?患者除了震顫和行動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀外,還可出現(xiàn)情緒低落、焦慮、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。疲勞感也是帕金森病常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀。患者典型的主訴為:“我感覺身體很疲乏,無力;睡眠差,經(jīng)常睡不著;大便費(fèi)勁,好幾天一次;情緒不好,總是高興不起來;記性差,腦子反應(yīng)慢。”治療①抗膽堿能藥物:主要是通過抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的活性,相應(yīng)提高多巴胺效應(yīng)。臨床常用的是鹽酸苯海索。此外有開馬君、苯甲托品、東莨菪堿等。主要適用于震顫明顯且年齡較輕的患者。老年患者慎用,狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。②金剛烷胺:可促進(jìn)多巴胺在神經(jīng)末梢的合成和釋放,阻止其重吸收。對(duì)少動(dòng)、僵直、震顫均有輕度改善作用,對(duì)異動(dòng)癥可能有效。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用。③單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑:通過不可逆地抑制腦內(nèi)MAO-B,阻斷多巴胺的降解,相對(duì)增加多巴胺含量而達(dá)到治療的目的。MAO-B抑制劑可單藥治療新發(fā)、年輕的帕金森病患者,也可輔助復(fù)方左旋多巴治療中晚期患者。它可能具有神經(jīng)保護(hù)作用,因此原則上推薦早期使用。MAO-B抑制劑包括司來吉蘭和雷沙吉蘭。晚上使用易引起失眠,故建議早、中服用。胃潰瘍者慎用,禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。④DR激動(dòng)劑:可直接刺激多巴胺受體而發(fā)揮作用。目前臨床常用的是非麥角類DR激動(dòng)劑。適用于早期帕金森病患者,也可與復(fù)方左旋多巴聯(lián)用治療中晚期患者。年輕患者病程初期首選MAO-B抑制劑或DR激動(dòng)劑。激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開始,逐漸加量。使用激動(dòng)劑癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥的發(fā)生率低,但體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。常見的副作用包括胃腸道癥狀,嗜睡,幻覺等。非麥角類DR激動(dòng)劑有普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。⑤復(fù)方左旋多巴(包括左旋多巴/芐絲肼和左旋多巴/卡比多巴):左旋多巴是多巴胺的前體。外周補(bǔ)充的左旋多巴可通過血腦屏障,在腦內(nèi)經(jīng)多巴脫羧酶的脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?,從而發(fā)揮替代治療的作用。芐絲肼和卡比多巴是外周脫羧酶抑制劑,可減少左旋多巴在外周的脫羧,增加左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)的含量以及減少其外周的副作用。應(yīng)從小劑量開始,逐漸緩慢增加劑量直至獲較滿意療效,不求全效。劑量增加不宜過快,用量不宜過大。餐前l(fā)h或餐后1個(gè)半小時(shí)服藥。老年患者可盡早使用,年齡小于65歲,尤其是青年帕金森病患者應(yīng)首選單胺氧化酶B抑制劑或多巴胺受體激動(dòng)劑,當(dāng)上述藥物不能很好控制癥狀時(shí)再考慮加用復(fù)方左旋多巴?;顒?dòng)性消化道潰瘍者慎用,狹角型青光眼、精神病患者禁用。⑥兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑:通過抑制COMT酶減少左旋多巴在外周的代謝,從而增加腦內(nèi)左旋多巴的含量。COMT抑制劑包括恩他卡朋和托卡朋。帕金森病患者出現(xiàn)癥狀波動(dòng)時(shí)可加用COMT抑制劑以減少“關(guān)期”。恩他卡朋需與左旋多巴同時(shí)服用才能發(fā)揮作用。托卡朋第一劑與復(fù)方左旋多巴同服,此后間隔6h服用,可以單用。COMT抑制劑的副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口干、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋有可能導(dǎo)致肝功能損害,須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能,尤其在用藥頭3個(gè)月。⑦中藥治療:以髓入手,全身治療,使病癥開始好轉(zhuǎn),人體恢復(fù)正常生理機(jī)能。本發(fā)明所涉及藥材均可見記載于《中華本草》。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:本發(fā)明旨在提供一種用于治療帕金森病的藥物,通過選擇合適的藥材及其配比,達(dá)到安全有效治愈帕金森病的目的。為了達(dá)到上述目的,本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:一種用于治療帕金森病的藥物,其特征在于,它是由以下重量配比的原料藥材制備而成:紫丹參10份、白蠟樹子10份、蒺藜苗7份、上黨人參10份、飛天蕊6份、返魂草根7份、砂仁4份、洋金花1份、金雀兒10份。下面結(jié)合中藥學(xué)理論說明本發(fā)明有益效果:發(fā)明人認(rèn)為,肝腎陰虧:是本病的主要病機(jī)。肝主藏血,腎主藏精,老年人多血虛精虧,加之?dāng)z生不慎,或疾病所傷,致肝腎陰虛,筋脈失養(yǎng),不能制約肝陽,而肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)造成顫動(dòng)振掉或拘急強(qiáng)直。氣血兩虛:多因勞倦過度,飲食失節(jié),或思慮內(nèi)傷,心脾俱損,以致氣血不足,不能榮于四末,筋脈失于濡養(yǎng),而致震顫之疾。氣滯血瘀:情志內(nèi)郁,或痰濕,氣滯不暢,鼓動(dòng)不能,血行緩慢而瘀阻脈道,致筋脈失濡而手足顫動(dòng),動(dòng)作減少,屈伸不利。痰熱動(dòng)風(fēng):五志過極,木火太甚,風(fēng)火相煽,痰熱互阻,寇伐脾土,脾主四肢,故見四肢顫動(dòng);若風(fēng)火盛而脾虛,則津液不行,痰濕停聚,風(fēng)痰邪熱阻滯經(jīng)絡(luò),發(fā)為顫證。故治療則采取補(bǔ)益肝腎,養(yǎng)陰生津,活血化瘀,通絡(luò)化痰。本發(fā)明運(yùn)用:紫丹參活血祛瘀,養(yǎng)血安神;白蠟樹子補(bǔ)益肝腎,清虛熱;蒺藜苗祛風(fēng)除濕;上黨人參健脾補(bǔ)肺,益氣生津;飛天蕊消痰行水;返魂草根潤肺下氣;砂仁化濕開胃,行氣寬中;洋金花平解痙止搐;金雀兒升陽發(fā)表。諸藥合用,達(dá)到補(bǔ)益肝腎,養(yǎng)陰生津,活血化瘀,通絡(luò)化痰,熄風(fēng)止顫之功效。下面結(jié)合臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果:1、一般資料發(fā)明人2012年1月-2014年12月間共收集113例帕金森病患者。隨機(jī)分為:治療組58例,對(duì)照組55例。其中治療組男33例、女25例,年齡63~68歲,病程3~8年;對(duì)照組男30例、女25例,年齡62~67歲間,病程4~6年。兩組性別、年齡、病程等資料無顯著性差異,具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)①臨床癥狀具有以下兩項(xiàng)癥狀之一者:靜止性震顫;齒輪樣強(qiáng)直,動(dòng)作緩慢,姿勢(shì)反射障礙中至少有兩項(xiàng);②左旋多巴制劑或多巴胺激動(dòng)劑有明顯療效,或乙酰膽堿受體阻滯劑對(duì)靜止性震顫有效;③原則上MRI無異常改變,但輕中度的大腦皮質(zhì)萎縮,輕度腦室擴(kuò)大等也為陽性改變。納入標(biāo)準(zhǔn)①符合診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18~70歲;③依從性好;④自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)①妊娠、哺乳期婦女;②患有嚴(yán)重心、肺、肝、腎臟疾病患者;③有精神系統(tǒng)疾病,不能配合治療者;④發(fā)病后經(jīng)其他藥物治療的患者。2、治療方法治療組口服本發(fā)明按照具體實(shí)施例3制得的膠囊,每日3次。治療2個(gè)月。對(duì)照組口服多巴絲肼片,每次125mg,每日3次。治療2個(gè)月。3、療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果3.1療效標(biāo)準(zhǔn)①痊愈:治療后患者主要癥狀和體征基本消失,生活可以自理和參加部分工作;②有效:主要癥狀及體征均有好轉(zhuǎn),運(yùn)動(dòng)仍有一定困難或較常人緩慢;③無效:癥狀和體征均無改善。3.2治療統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。表1兩組療效比較組別n痊愈有效無效總有效率(%)明顯不良反應(yīng)例治療組582133493%0對(duì)照組551830787%0可見,本發(fā)明制得的藥物能夠安全有效治療帕金森病,治愈率高。具體實(shí)施方式為了更好地理解和實(shí)施本發(fā)明,下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1稱?。鹤系?0克、白蠟樹子10克、蒺藜苗7克、上黨人參10克、飛天蕊6克、返魂草根7克、砂仁4克、洋金花1克、金雀兒10克;加8倍量水,煎煮1.5小時(shí),過濾;濾渣加6倍量水,煎煮1小時(shí),過濾;合并濾液,濃縮至120克,即得符合正常成人一天用量的煎劑。用于治療帕金森病??诜?,每日服用一次。實(shí)施例2稱?。鹤系?0克、白蠟樹子10克、蒺藜苗7克、上黨人參10克、飛天蕊6克、返魂草根7克、砂仁4克、洋金花1克、金雀兒10克;加10倍量水,煎煮2小時(shí),過濾;濾渣加8倍量水,煎煮1.5小時(shí),過濾;合并濾液,濃縮,干燥,包裝,即得符合正常成人一天用量的散劑。用于治療帕金森病??诜?,每日分早晚兩次服用。實(shí)施例3稱?。鹤系?0克、白蠟樹子10克、蒺藜苗7克、上黨人參10克、飛天蕊6克、返魂草根7克、砂仁4克、洋金花1克、金雀兒10克;加6倍量水,煎煮3次,每次煎煮1小時(shí),合并煎煮液,濃縮,干燥,裝入膠囊殼,即得符合正常成人一天用量的膠囊劑。用于治療帕金森病??诜咳辗衷缰型砣畏?。當(dāng)前第1頁1 2 3 
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