本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種含米鉑的溶液及應(yīng)用、米鉑凍干粉針劑及制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：化學(xué)名稱：(SP-4-2)-[(1R,2R)-1,2環(huán)己二氨-N,N′]二(十四酸-O)合鉑；分子式：C34H68N2O4Pt·H2O；分子量：782.01；結(jié)構(gòu)式：米鉑為白色至微黃色結(jié)晶性粉末，脂溶性鉑類金屬絡(luò)合物；本品在氯仿，二氯甲烷中溶解，在乙醇中微溶，在甲醇中極微溶解，在水、乙腈中幾乎不溶。米鉑是由日本住友制藥株式會(huì)所研制開發(fā)的鉑類抗癌藥，凍干粉針劑規(guī)格為70mg/支，在治療肝癌、惡性淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌及表面膀眺癌方面效果顯著。米鉑凍干粉針劑制備方法可參見中國(guó)專利CN02818527.7，該專利中米鉑凍干粉針劑制備技術(shù)，是使米鉑溶解在叔丁醇中，并調(diào)節(jié)溶液的含水量。雖然制得的產(chǎn)品混懸在嬰粟子油的脂肪酸乙脂的碘加成物(碘化油注射液)中后較穩(wěn)定而且易于臨床操作，但是本品在生產(chǎn)時(shí)，為了防止在配制米鉑及過濾灌裝過程中由于環(huán)境溫度低發(fā)生溶液凝固或局部凝固(叔丁醇熔點(diǎn)為25.5℃)，整個(gè)過濾灌裝過程中需要通過特殊的保溫裝置才能保證叔丁醇不凝結(jié)，生產(chǎn)正常進(jìn)行，此種生法生產(chǎn)不僅成本提高，而且操作人員在無菌環(huán)境下工作困難較大。由于米鉑在叔丁醇中溶解度較小，凍干溶液配制濃度為4mg/mL,市售米鉑凍干粉規(guī)格為70mg/支，藥物溶液體積約為17.5mL，凍干溶液體積較大，制備工藝時(shí)間較長(zhǎng)，耗能多，單位生產(chǎn)時(shí)間長(zhǎng)，增加了生產(chǎn)成本。米鉑凍干粉針劑制備方法可參見中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0110201119.1，該專利申請(qǐng)中米鉑凍干粉針劑制備技術(shù)，是使米鉑溶解在叔丁醇與乙醇混合溶液中，降低藥物溶液的熔點(diǎn)，但同樣米鉑在叔丁醇與乙醇混合溶液中溶解度較小，凍干溶液配制濃度為3.93mg/mL,市售米鉑凍干粉規(guī)格為70mg/支，藥物溶液體積約為17.8mL，凍干溶液體積較大，制備工藝時(shí)間較長(zhǎng)，耗能多，單位生產(chǎn)時(shí)間長(zhǎng)，增加了生產(chǎn)成本。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所解決的現(xiàn)有技術(shù)的問題是：現(xiàn)有的米鉑凍干粉針劑在溶劑中的溶解度較小，凍干粉在使用時(shí)凍干溶液體積較大，制備工藝時(shí)間較長(zhǎng)，耗能多，生產(chǎn)成本較高。本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種含米鉑的溶液及應(yīng)用、米鉑凍干粉針劑及制備方法和應(yīng)用。具體而言，第一方面本發(fā)明提供了一種含有米鉑的溶液，其含有米鉑，叔丁醇和正丁醇。第二方面，本發(fā)明提供了含有叔丁醇和正丁醇的混合溶劑在米鉑凍干粉針劑領(lǐng)域中的應(yīng)用。第三方面，本發(fā)明提供了一種米鉑凍干粉針劑，所述的米鉑凍干粉針劑通過將米鉑溶液凍干得到，所述米鉑溶液溶于含有叔丁醇和正丁醇的混合溶劑。優(yōu)選的，所述混合溶劑中正丁醇和叔丁醇的體積比為(1：99)～(10：90)。優(yōu)選的，所述混合溶劑中正丁醇和叔丁醇的體積比為(2:98)～(5:95)。更優(yōu)選的，所述混合溶劑中正丁醇和叔丁醇的體積比為3:97。優(yōu)選的，米鉑在混合溶劑中的濃度為3mg/mL～50mg/mL，優(yōu)選的，米鉑在混合溶劑中的濃度為5mg/mL～30mg/mL。更優(yōu)選的，米鉑在混合溶劑中的濃度為10mg/ml。優(yōu)選的，米鉑的純度大于99％。優(yōu)選的，所述米鉑凍干粉針劑的粒徑為5～25μm。更優(yōu)選的，所述米鉑凍干粉針劑的粒徑為5～15μm。第四方面，本發(fā)明提供了一種米鉑凍干粉針劑的制備方法，將米鉑與含有叔丁醇和正丁醇的混合溶劑混合均勻，凍干得到米鉑凍干粉針劑。優(yōu)選的，所述混合溶劑中正丁醇和叔丁醇的體積比為(1：99)～(10：90)。優(yōu)選的，所述混合溶劑中正丁醇和叔丁醇的體積比為(2:98)～(5:95)。更優(yōu)選的，所述混合溶劑中正丁醇和叔丁醇的體積比為3:97。優(yōu)選的，米鉑在混合溶劑中的濃度為3mg/mL～50mg/mL。優(yōu)選的，米鉑在混合溶劑中的濃度為5mg/mL～30mg/mL。更優(yōu)選的，米鉑在混合溶劑中的濃度為10mg/ml。優(yōu)選的，米鉑的純度為大于99％。優(yōu)選的，混合時(shí)的溫度為40-70℃。優(yōu)選的，凍干時(shí)的溫度區(qū)間為-40℃～40℃。優(yōu)選的，凍干時(shí)的溫度區(qū)間包括：-40℃～-35℃凍干5～15h，-30℃～-20℃凍干20～30h，30℃～40℃凍干10～20h。第五方面，本發(fā)明提供了以上任一項(xiàng)所述的米鉑凍干粉針劑在制備治療癌癥藥物領(lǐng)域中的應(yīng)用，優(yōu)選的，以上任一項(xiàng)所述的米鉑凍干粉針劑在制備治療肝細(xì)胞癌藥物領(lǐng)域中的應(yīng)用。本發(fā)明所取得的有益效果為：(1)本發(fā)明的米鉑凍干粉針劑中，配制過程中使用正丁醇與叔丁醇混合溶劑可以提高米鉑溶解度，減少米鉑凍干溶液體積，降低生產(chǎn)時(shí)間及耗能；同時(shí)凍干成品中心粒徑分布為上5～25μm,混懸在罌粟籽碘化油中后24小時(shí)內(nèi)沉降系數(shù)及黏度均無明顯變化，即所生產(chǎn)的樣品臨床使用時(shí)較穩(wěn)定。(2)本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)便，方便可行，可以用于工業(yè)化大生產(chǎn)，同時(shí)使生產(chǎn)成本降低，可以產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。通過該方法制備的米鉑凍干粉針劑可以用于與肝細(xì)胞癌相關(guān)的腫瘤的治療，在緊急情況時(shí)能提供足夠應(yīng)對(duì)措施的醫(yī)療設(shè)施和對(duì)癌癥化療以及針對(duì)肝癌細(xì)胞的局部療法。附圖說明圖1為日本市售(大日本住友公司)米鉑制劑(Miripla)電鏡圖。圖2為本發(fā)明實(shí)施例二制備得到的米鉑凍干制劑電鏡圖。具體實(shí)施方式如上所述，本發(fā)明為了解決現(xiàn)有的米鉑凍干粉針劑在溶劑中的溶解度較小造成生產(chǎn)成本較高的問題，提供了一種米鉑凍干粉針劑及其制備方法。具體來說，本發(fā)明提供了一種米鉑凍干粉針劑，所述的米鉑凍干粉針劑通過將含米鉑、叔丁醇和正丁醇的混合溶劑凍干得到。其中在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式中，所述叔丁醇和所述正丁醇的體積比為(95～98):(2～5)。本發(fā)明的米鉑凍干粉針劑中，配制過程中使用正丁醇可以降低米鉑粉針劑對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的溫度要求，保證米鉑溶液在生產(chǎn)過程中于室溫環(huán)境下不發(fā)生凝固或局部凝固；采用本發(fā)明的方法制備的米鉑凍干粉針劑凍干成品中心粒徑分布為上5～25μm，混懸在罌粟籽碘化油中后24小時(shí)內(nèi)沉降系數(shù)及黏度均無明顯變化，即所生產(chǎn)的樣品臨床使用時(shí)較穩(wěn)定。本發(fā)明的米鉑凍干粉針劑的制備方法，其制備過程為:量取處方量的叔丁醇與正丁醇，加入至配料罐中，攪拌均勻后將溶液溫度控制在40-70℃，再稱取處方量的米鉑，在保持溫度下攪拌或超聲使之溶解均勻，檢查合格后，在無菌條件下，用0.22μm的有機(jī)微孔濾膜過濾至澄明，按米鉑計(jì)算所得裝量灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機(jī)，關(guān)閉箱門，開啟凍丁機(jī)進(jìn)行凍干，之后壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。但是這些實(shí)施例僅為本發(fā)明的代表舉例而已，不應(yīng)理解為本發(fā)明實(shí)施的限定范圍。此外，凡是對(duì)本發(fā)明配方、生產(chǎn)工藝步驟的簡(jiǎn)單替換或變化，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明組合物中所用的原料均為本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的原料。表1本發(fā)明實(shí)施例和對(duì)比例所用的試劑及原料信息表2本發(fā)明實(shí)施例和對(duì)比例所用的設(shè)備的信息其中，本發(fā)明對(duì)米鉑凍干工藝的研究的原料米鉑可以自己制備合成，按照現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開的合成路線進(jìn)行合成，也可以通過購(gòu)買市售的高純度的米鉑作為原料。其中，在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式中，米鉑采用如下工藝進(jìn)行合成：米鉑合成工藝路線：合成工藝路線為：第一步四氯鉑酸亞鉀，碘化鉀和左旋-(1R,2R)-環(huán)己二胺，制得中間體(1R；2R)-(-)-1，2環(huán)己二胺-二碘合鉑(Ⅱ)，第二步，豆蔻酸鈉和硝酸銀反應(yīng)制得另一中間體側(cè)鏈，即按照式(Ⅱ)進(jìn)行反應(yīng)；第三步，兩個(gè)中間體側(cè)鏈再對(duì)接、精制得到終產(chǎn)品，即按照式(Ⅲ)進(jìn)行反應(yīng)，然后通過將制得的成品反復(fù)精制結(jié)晶得到純度為99.5％的米鉑原料，備用。這樣的工藝與原研報(bào)道的合成路線最接近，也有利于本品生產(chǎn)的工業(yè)化。實(shí)施例一有機(jī)溶劑的篩選由于米鉑難溶于水，在有機(jī)溶劑的溶解度又因?yàn)槿軇┑牟煌煌?，因此，若能提高米鉑在有機(jī)溶劑中的溶解度，將會(huì)減少米鉑凍干溶液使用時(shí)的體積，同時(shí)，減少米鉑凍干粉針劑在凍干時(shí)的溶劑含量，降低生產(chǎn)時(shí)間及耗能，簡(jiǎn)化工藝。實(shí)施例一通過測(cè)定米鉑在不同溫度下不同溶劑中的溶解度，篩選出能夠顯著提高米鉑在溶劑中的溶解度的有機(jī)溶劑。其中，溶解性能測(cè)定試驗(yàn)如下：將稱取一定量的米鉑原料藥置于一定量的溶劑中，轉(zhuǎn)移至恒溫水浴中磁力攪拌，每10分鐘觀察溶解情況，如無目視可見的溶質(zhì)顆粒，即為完全溶解。1.(1)有機(jī)溶劑的選擇取一定量的米鉑分別溶于正丁醇、叔丁醇、含1％正丁醇的叔丁醇溶液(體積比，以下同)、含5％乙醇的叔丁醇溶液、含1％乙腈的叔丁醇溶液、含1％丙酮的叔丁醇溶液、含1％氯仿的叔丁醇溶液、以及含1％DMSO的叔丁醇溶液中，分別測(cè)定35℃條件下，米鉑在不同的溶劑中的溶解度，測(cè)定結(jié)果見表3。表3不同溶劑中米鉑的溶解度有機(jī)溶劑濃度正丁醇11.88mg/mL叔丁醇4.00mg/mL1％正丁醇的叔丁醇溶液4.35mg/mL1％乙醇的叔丁醇溶液4.04mg/mL3％乙醇的叔丁醇溶液3.77mg/mL5％乙醇的叔丁醇溶液3.62mg/mL1％乙腈的叔丁醇溶液4.17mg/mL1％氯仿的叔丁醇溶液4.92mg/mL1％丙酮的叔丁醇溶液4.12mg/mL1％DMSO的叔丁醇溶液4.17mg/mL從表3可以看出，35℃條件下，米鉑在正丁醇的溶解度要遠(yuǎn)高于在叔丁醇中的溶解度。但是，由于正丁醇的熔點(diǎn)為-90℃左右，單純的采用正丁醇作為溶劑，不能用于米鉑的凍干粉針劑的制備。因此，發(fā)明人又繼續(xù)考察了米鉑在不同比例的其他溶劑(包括正丁醇、不同比例的乙醇、乙腈、丙酮、氯仿、DMSO)的叔丁醇溶液中的溶解度。從表3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，米鉑在1％正丁醇的叔丁醇溶液中的溶解度要顯著高于在1％乙醇的叔丁醇溶液、3％乙醇的叔丁醇溶液或5％乙醇的叔丁醇溶液中的溶解度。雖然在1％乙腈的叔丁醇溶液、1％氯仿的叔丁醇溶液中的溶解度與在1％正丁醇的叔丁醇的溶液中的溶解度相當(dāng)甚至更高，但是由于乙腈、氯仿均屬于第二類有機(jī)溶劑，即雖然無基因毒性但是有動(dòng)物致癌性的溶劑，因此也不考慮優(yōu)先選用。(2)有機(jī)溶劑的選擇為了進(jìn)一步考慮溫度對(duì)于米鉑在不同溶劑中的溶解度的影響，選取了不同的溶劑，考察了米鉑在45℃或60℃或以上條件下，在不同溶劑中的溶解度。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在45℃條件下，米鉑在不同溶液中溶解度變化不大，增溶效果不明顯。二氯甲烷、丙酮的沸點(diǎn)均小于60℃，因此，不考慮將二氯甲烷或者丙酮作為溶劑，考察60℃條件下，米鉑在二氯甲烷或者丙酮中的溶解度。而DMSO對(duì)血管及肝腎有較大的毒性，所以也不選用。而當(dāng)把溫度提高到高于60℃，一是有機(jī)溶劑揮發(fā)速度加快，不易控制；二是生產(chǎn)商控制60℃以上成本較高。因此，最終實(shí)驗(yàn)考察了60℃條件下，米鉑在正丁醇、叔丁醇、無水乙醇、無水甲醇或乙酸乙酯中的溶解度。取一定量的米鉑分別溶于正丁醇、叔丁醇、無水乙醇、無水甲醇和乙酸乙酯中，分別測(cè)定在60℃條件下，米鉑在不同的溶劑中的溶解度，測(cè)定結(jié)果見表4。表4不同溶劑中米鉑的溶解度溶劑濃度正丁醇＞40mg/ml叔丁醇＞24mg/ml＜25mg/ml無水乙醇＜15mg/ml無水甲醇＜15mg/ml乙酸乙酯＜15mg/ml從表4可以看出，60℃條件下，米鉑在正丁醇或叔丁醇中的溶解度要顯著大于在無水乙醇、無水甲醇或者乙酸乙酯中的溶解度。而且將表3和表4中的數(shù)據(jù)對(duì)比不難發(fā)現(xiàn)，溫度從35℃升高到60℃，米鉑在正丁醇中的溶解度由11.88mg/ml提高到>40mg/ml；在叔丁醇中的溶解度由4.00mg/ml提高到24～25mg/ml之間?？梢?，提高溶解時(shí)的溫度，可以提高米鉑在溶劑中的溶解度。2.對(duì)不同比例正丁醇的叔丁醇溶液對(duì)米鉑溶解度的考察分別于60℃條件下，測(cè)定米鉑在1％正丁醇的叔丁醇溶液、2％正丁醇的叔丁醇溶液、3％正丁醇的叔丁醇溶液、4％正丁醇的叔丁醇溶液、5％正丁醇的叔丁醇溶液、和10％正丁醇的叔丁醇溶液中的溶解度。測(cè)定結(jié)果見表5。表5含不同比例正丁醇的叔丁醇溶液中米鉑的溶解度結(jié)果從表5可以看出，無論是正丁醇在叔丁醇溶液中的比例從1％還是到10％，其溶解度均在19mg/mL以上，相同溫度下，3％正丁醇的叔丁醇溶液對(duì)米鉑的溶解性能最好，溶解度最大。3.對(duì)不同溫度下3％正丁醇的叔丁醇溶液對(duì)米鉑溶解度的考察分別于40℃、50℃、60℃條件下，測(cè)定米鉑在3％正丁醇的叔丁醇溶液中的溶解度。表6不用加熱溫度下米鉑的溶解度結(jié)果加熱溫度濃度60℃25mg/ml50℃＜15mg/ml40℃＜15mg/ml從表6可以看出，在60℃條件下，米鉑在含3％正丁醇的叔丁醇溶液中的溶解度為25mg/ml，遠(yuǎn)大于在40℃或者在50℃米鉑在相同溶液中的溶解度。因此，3％正丁醇的叔丁醇溶液在60℃時(shí)對(duì)米鉑的溶解性能最好，溶解度最大。4.對(duì)60℃時(shí)不同濃度的3％正丁醇的叔丁醇溶液析出速度的考察分別在60℃條件下，將不同質(zhì)量的米鉑分別加入3％正丁醇的叔丁醇溶液中，配制10mg/mL、12mg/mL、14mg/mL、16mg/mL、20mg/ml的米鉑溶液，待完全溶解后，迅速轉(zhuǎn)入25℃水浴中，觀察并計(jì)時(shí)。表7不同濃度的米鉑析出時(shí)限析出時(shí)限可以用來不同濃度的米鉑在溶劑中的穩(wěn)定性。從表7可以看出，將米鉑溶液從60℃條件中轉(zhuǎn)移到25℃條件下，米鉑的濃度越低，溶液的析出速度越慢。米鉑濃度為10mg/mL時(shí)，析出時(shí)限為25min。從以上各個(gè)實(shí)驗(yàn)，包括有機(jī)溶劑的篩選，不同比例正丁醇的叔丁醇溶液對(duì)米鉑溶解度的考察，不同溫度下3％正丁醇的叔丁醇溶液對(duì)米鉑溶解度的考察，60℃時(shí)不同濃度的3％正丁醇的叔丁醇溶液析出速度的考察等，不難看出，綜合來說，米鉑在含1-10％正丁醇的叔丁醇的溶液中的溶解度最好，而以3％正丁醇的叔丁醇的溶液中的溶解度最佳。而且，米鉑的濃度為10mg/ml時(shí)，析出時(shí)限最長(zhǎng)，穩(wěn)定性最佳。實(shí)施例二凍干粉針劑的制備60℃水浴加熱下，配制濃度為10mg/mL米鉑溶液，凍干溶劑為(正丁醇/叔丁醇：體積比為3/97)，在無菌條件下，用0.22μm的有機(jī)微孔濾膜過濾至澄明，按米鉑計(jì)算所得裝量灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機(jī)，關(guān)閉箱門，開啟凍丁機(jī)進(jìn)行凍干，凍干機(jī)初始溫度為-40℃中，每個(gè)凍干瓶樣品濃度10mg/mL，含水0.8mg/mL，體積為7mL。其中，凍干參數(shù)設(shè)定見表8：表8凍干參數(shù)凍干后進(jìn)行壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，即得凍干粉針劑。實(shí)施例三分別對(duì)實(shí)施例二制得的凍干粉針劑的含量，粒徑，沉降系數(shù)等進(jìn)行表征。其中，測(cè)定方法分別如下：(1)含量檢測(cè)方法及儀器用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇:乙腈(70：30)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm，流速為每分鐘1.0ml，樣品室溫度為5℃，柱溫為30℃。理論板數(shù)按米鉑計(jì)算不低于3000。取本品適量，精密稱定，加無水乙醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液。精密量取10uL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取米鉑對(duì)照品適量(純度99.5％)，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。測(cè)定結(jié)果如下：每瓶米鉑凍干制劑平均含量為70.1mg。(2)殘留溶劑檢測(cè)方法：取本品約25mg，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基亞砜5ml，密封(頂空加熱過程中溶解)，作為供試品溶液，取正丁醇/叔丁醇適量，精密稱定，用二甲基亞砜定量稀釋制成每1ml中約含有5μg的溶液，精密量取5ml，置頂空瓶中，密封，作為對(duì)照溶液。照殘留溶劑測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅧP第二法)測(cè)定，用6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱；起始溫度為50℃，維持10分鐘，再以每分鐘30℃的速率升溫至200℃，維持5分鐘；進(jìn)樣口溫度為200℃；檢測(cè)器溫度為250℃；流速為2.0ml/min；頂空瓶平衡溫度為90℃，平衡時(shí)間為30分鐘。經(jīng)過檢測(cè)，未在凍干粉針劑中檢測(cè)到正丁醇和叔丁醇，說明本發(fā)明方法制備的凍干粉針劑溶劑去除干凈，未有殘留。(3)粒徑檢測(cè)方法及儀器取本品約7mg，加入1ml肉豆范酸異丙酯作為分散介質(zhì)，超聲1分鐘使分散，作為供試品混懸液。向進(jìn)樣器中加入100ml肉豆范酸異丙酯，再加入供試品混懸液，設(shè)置遮光度界限為5％～12％，攪拌速度為2000轉(zhuǎn)/分鐘，照粒度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版第二部附錄ⅪE第三法)用馬爾文2000粒徑測(cè)定儀檢測(cè)樣品粒徑分布。表9本發(fā)明米鉑凍干粉針劑的粒徑測(cè)定數(shù)值表10米鉑原研藥的粒徑測(cè)定數(shù)值從表9和表10的粒徑測(cè)定數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明制備得到的米鉑凍干粉針劑相比較于原研藥(大日本住友公司市售的米鉑制劑)，粒徑大小相差不大。本發(fā)明制備得到的米鉑凍干粉針劑表現(xiàn)出良好的粒徑性能。(4)沉降系數(shù)檢測(cè)鑒于米鉑在臨床用藥時(shí)通常將米鉑凍干粉混懸于罌粟籽碘化油注射液中，形成混懸溶液，在體內(nèi)也是以混懸形式存在，因此考察了其沉降系數(shù)。檢測(cè)方法為：取本品1支，精密加入罌粟籽碘化油3.5m1，振搖使混勻，轉(zhuǎn)移至西林瓶中，室溫靜置3小時(shí)，吸取上層、下層溶液各250μl，分別置于10m1量瓶中，加入無水乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液(上層、下層供試品溶液各平行制備2份)。取米鉑對(duì)照品適量(純度99.5％)，精密稱定，加無水乙醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液，作為米鉑定位溶液。按照含量測(cè)定方法，精密量取米鉑定位溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，運(yùn)行時(shí)間為60分鐘。按下面的公示進(jìn)行計(jì)算：上層溶液與下層溶液米鉑峰面積的比值＝(A上1+A上2)/(A下1+A下2)A上1、A上2：上層溶液中米鉑的峰面積；A下1、A下2：下層溶液中米鉑的峰面積。測(cè)定的沉降系數(shù)的平均值為9.83。測(cè)定結(jié)果表明，本發(fā)明制備得到的米鉑凍干粉針劑的沉降系數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于0.90，制備得到的混懸液的穩(wěn)定性好。(5)電鏡測(cè)定分別將實(shí)施例二制備的米鉑凍干粉針劑以及日本市售的米鉑制劑利用掃描電子顯微鏡(SEM)測(cè)定溶液的粒徑分布。測(cè)定結(jié)果見附圖1和附圖2。從圖1和圖2可以看出，相比較于日本市售的米鉑制劑，本發(fā)明制備得到的米鉑凍干粉劑其粒徑分布更加均一。本發(fā)明制備達(dá)到的米鉑凍干粉劑，其表面膨松多孔，中心粒徑分布為5～25μm，而且大部分在5～15μm之間。通過以上實(shí)施例不難看出，控制凍干粉針劑的溫度為60℃，叔丁醇與正丁醇的體積比為3:97時(shí)，米鉑凍干粉針劑的測(cè)定效果最好。綜上所述，米鉑在1-10％的正丁醇的叔丁醇的溶劑中，10-15mg/ml濃度下，控制溫度為40-70℃條件下，制備得到的米鉑凍干粉針劑各項(xiàng)指標(biāo)良好。根據(jù)本發(fā)明所篩選的溶劑以及考察的各項(xiàng)指標(biāo)，在生產(chǎn)實(shí)踐中，稱取處方量的叔丁醇與正丁醇，加入至配料罐中，攪拌均勻后將溶液溫度控制在40-70℃，再稱取處方量的米鉑，在保持溫度下攪拌或超聲使之溶解均勻，檢查合格后，在無菌條件下，用0.22μm的有機(jī)微孔濾膜過濾至澄明，按米鉑計(jì)算所得裝量灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機(jī)，關(guān)閉箱門，開啟凍丁機(jī)進(jìn)行凍干，之后壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得米鉑凍干粉針劑。以上所述僅為本發(fā)明較佳實(shí)施例，并不用于局限本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所做的修改、等同替換和改進(jìn)等，均需要包含在發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3