技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總地涉及生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別涉及去氨加壓素的新型的、劑量靈活的、液體經(jīng)口藥物組合物及其用于治療中樞性尿崩癥、原發(fā)性夜間遺尿癥、甲型血友病患者的出血、血管性血友病患者的出血，和術(shù)后出血的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：一段時(shí)間以來已知1-去氨基-8-D-精氨酸-加壓素，一般被稱為去氨加壓素，具有有用的用于治療尿崩癥的生物學(xué)效果，提供了抗利尿活性并使延長的出血時(shí)間縮短和正?；Ｈグ奔訅核刈鳛樗幬锿ㄟ^不同的途徑、以不同的表現(xiàn)方式并與不同的賦形劑相組合被給予。例如，已經(jīng)描述了去氨加壓素的經(jīng)鼻、經(jīng)口、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸、皮下、靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)途徑的給藥。采用去氨加壓素的胃腸吸收的經(jīng)口給藥途徑的問題是生物利用度明顯低于通過其它給藥途徑獲得的生物利用度，因?yàn)槿グ奔訅核乇晃负湍c的酶所降解并在肝內(nèi)被代謝。乙酸鹽形式的去氨加壓素的最常用的可供選擇的給藥途徑是經(jīng)鼻或口腔粘膜途徑，這是出于與其它的非腸道給藥路徑相比，通過這些途徑給藥的便利性的考慮?，F(xiàn)有技術(shù)中已知其中活性物質(zhì)通過粘膜被吸收的滴劑或噴霧劑形式的乙酸去氨加壓素的經(jīng)鼻藥物組合物。例如，文件EP0710122A1描述了借助于噴霧用于經(jīng)鼻給藥、在室溫下是穩(wěn)定的去氨加壓素的水性組合物，該組合物含有緩沖劑、滲透壓力控制劑和作為防腐劑的季胺類，特別是苯扎氯銨。還在實(shí)施例中描述了包含濃度為1mg/ml的對羥基苯甲酸酯類代替季銨類作為防腐劑的水性組合物。文件WO2004/014411A1涉及滴劑或噴霧劑形式的經(jīng)鼻給藥用水性組合物，該組合物包含去氨加壓素和作為穩(wěn)定劑和吸附劑的三(羥甲基)氨基甲烷。特別地，該組合物可包含助劑諸如對羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu基苯甲酸丙酯。同樣地，文件WO03/97080A1描述了在室溫下穩(wěn)定并且在可接受的載體中的去氨加壓素的水性經(jīng)鼻組合物，所述可接受的載體另外包含pH緩沖劑、作為防腐劑的對羥基苯甲酸酯類和改善對羥基苯甲酸酯類的防腐性的助溶劑。另外，文件WO94/03157A1涉及脂質(zhì)體分散體或微乳劑形式的經(jīng)鼻或經(jīng)陰道給藥用組合物，其包含鮭魚降鈣素(盡管也提到了去氨加壓素)以及熱固性聚合物。該組合物還包含作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯。文件WO01/60394A1和WO2004/019910A2描述了借助于噴霧經(jīng)口或經(jīng)鼻給藥并通過粘膜吸收的去氨加壓素的藥物組合物。特別地，文件WO01/60394A1描述了去氨加壓素與作為pH4-6的緩沖劑并同時(shí)作為防腐劑的蘋果酸的經(jīng)口、經(jīng)鼻或舌下組合物，其可另外包含其它的防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯類。該組合物還必須包含滲透劑并且根據(jù)實(shí)施例借助于經(jīng)鼻或舌下噴霧劑或糖漿劑被給予。另外，文件WO2004/019910A2描述了用于通過口腔粘膜給予活性物質(zhì)的頰噴霧劑，其中去氨加壓素作為可能的抗利尿活性物質(zhì)之一被提及。文件EP0381345A1描述了包含去氨加壓素和羧甲基纖維素的水性溶液形式的藥物組合物，并且其以滴劑形式或使用噴霧器進(jìn)行鼻內(nèi)給藥或借助于肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射被給予。同樣地，文件WO2005/115339A2描述了具有增加藥物經(jīng)過口粘膜、鼻粘膜、胃腸道粘膜或陰道粘膜的吸收的組分的液體、半固體或固體藥物組合物。特別地，描述了包含去氨加壓素作為藥物和對羥基苯甲酸甲酯作為防腐劑并通過鼻粘膜給藥或通過胃腸道、經(jīng)口、經(jīng)眼或陰道路徑給藥的液體組合物。在本領(lǐng)域中還已知去氨加壓素的固體劑量形式的其它的經(jīng)口藥物組合物。文件EP0163723A1、EP0689452A1、EP752877A1、EP1473029A1、EP1500390A1、EP1501534A1、EP0517211A1、WO2005/089724A1和WO2005/046707A1描述了包含去氨加壓素的片劑、膠囊或粉末形式的不同的經(jīng)口組合物，并且該組合物通過口腔粘膜和/或通過胃腸道被吸收。然而，所有這些固體制劑具有有限的劑量變化性并且對于吞咽困難的人群的給藥是復(fù)雜的。最后，另外已知含有去氨加壓素的頰貼劑。文件US5298256A描述了粘附于口腔粘膜的頰貼劑形式并包含去氨加壓素的藥物組合物。上面所引用的文件描述了借助于貼劑、膠囊、片劑或糖漿劑通過口或舌下粘膜給藥或借助于滴劑或噴霧劑通過鼻粘膜給藥的去氨加壓素的組合物。然而，經(jīng)鼻給藥途徑由于組合物的滲透劑和/或用于增加吸收的試劑而存在刺激性問題，以及在鼻腔內(nèi)吸收可用的小區(qū)域的問題。相比之下，目前已知的經(jīng)口給藥形式具有非個(gè)體化的缺陷，也就是說，它們?nèi)狈驔]有允許以個(gè)體化方式治療每個(gè)患者的靈活的劑量，如在去氨加壓素的情況下，如果藥物的藥理學(xué)活性高，則這一問題會加劇。另外，目前用于去氨加壓素經(jīng)口給藥的固體劑型對于特殊人群諸如吞咽困難的老年人以及不想吞咽的兒童而言，其給藥是復(fù)雜的。因此，仍然需要發(fā)現(xiàn)一種表現(xiàn)形式，其共同地解決了由經(jīng)鼻途徑所帶來的刺激性和吸收區(qū)域容量問題，并且另外解決了目前經(jīng)口給藥形式所存在的缺乏靈活的劑量和特殊人群給藥困難的問題。本發(fā)明的目的是用于經(jīng)口給藥的穩(wěn)定的、劑量靈活的、液體藥物組合物，其既不含滲透劑又不含吸收增強(qiáng)劑并包含治療有效量的去氨加壓素。具有肽的藥物，特別是具有硫橋的那些藥物諸如去氨加壓素，其問題是它們的水性溶液容易降解，因此在這些溶液中必需存在防腐劑。在目前已知的用于縮宮素肽家族的水性組合物的防腐劑中，是對羥基苯甲酸類或?qū)αu基苯甲酸酯類。除了上面所提及的描述含有對羥基苯甲酸酯類的組合物的文件之外，文件US2004/0235956A1描述了溶液、糖漿劑、懸浮液或酏劑形式的用于對粘膜給藥的卡貝縮官素的液體組合物。在具體實(shí)施方案中，卡貝縮官素的液體溶液包含對羥基苯甲酸酯類作為防腐劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了包含去氨加壓素的經(jīng)口給藥用液體藥物組合物，其可用于治療中樞性尿崩癥、原發(fā)性夜間遺尿癥、甲型血友病患者的出血、血管性血友病患者的出血和術(shù)后出血。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及包含治療有效量的去氨加壓素并且既不包含滲透劑又不包含吸收增強(qiáng)劑的穩(wěn)定的、劑量靈活的、液體藥物組合物。同樣地，本發(fā)明的藥物組合物不包含任何pH緩沖劑。在本發(fā)明中，“穩(wěn)定的”是指組合物的pH在25℃下被保持在3.5-5.0之間歷時(shí)至少12個(gè)月。在具體實(shí)施方案中，治療有效量的去氨加壓素以一種或多種其藥學(xué)可接受的鹽的形式，優(yōu)選為乙酸去氨加壓素的形式被給予。本發(fā)明組合物中的去氨加壓素的治療有效量為0.001mg/ml到5mg/ml；優(yōu)選0.01mg/ml到2mg/ml，更優(yōu)選0.1mg/ml到1mg/ml。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物另外包含一種或多種藥學(xué)可接受的助劑，其選自防腐劑、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、和用于調(diào)節(jié)組合物pH的酸。本發(fā)明的藥物組合物中的防腐劑、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑包括選自以下的那些：對羥基苯甲酸類或?qū)αu基苯甲酸酯類，非限制性地為諸如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丁酯，對羥基苯甲酸異丁酯，對羥基苯甲酸異丙酯，對羥基苯甲酸芐酯等或其鹽或這些化合物的混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在本發(fā)明組合物中使用的防腐劑是對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的混合物。本發(fā)明組合物中對羥基苯甲酸酯類的總量是0.1mg/ml到4mg/ml；優(yōu)選1mg/ml到3mg/ml，更優(yōu)選1.5mg/ml到2.5mg/ml。盡管本發(fā)明的組合物不含pH緩沖劑，但是有必要在最初調(diào)節(jié)組合物的pH為3.5-5.0以便組合物是穩(wěn)定的。用于調(diào)節(jié)溶液pH為3.5-5.0的化合物是無機(jī)酸，有機(jī)酸和/或氨基酸，非限制性地為諸如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，乙酸，苯甲酸，檸檬酸，抗壞血酸，天冬氨酸，泛影酸，酒石酸，乳酸，羥基丙酸，谷氨酸，馬來酸，琥珀酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，扁桃酸，丙酮酸，或其混合物。本發(fā)明組合物的必須給藥劑量根據(jù)包括以下的若干因素的不同而異：患者的年齡、狀況，病變、病變的嚴(yán)重程度、劑量形式和給藥頻率。在任何情況下，滴劑和糖漿劑形式的液體劑量二者優(yōu)于目前已知的去氨加壓素經(jīng)口組合物的優(yōu)點(diǎn)是具有更大的靈活性，這使得根據(jù)患者的需要來更精確地調(diào)整去氨加壓素的劑量。本發(fā)明的組合物可通過本領(lǐng)域已知的任何方法制備。特別地，本發(fā)明的組合物通過在防腐劑的水性溶液中混合治療有效量的去氨加壓素并調(diào)節(jié)pH到3.5-5.0的值來制備。在具體實(shí)施方案中，穩(wěn)定的、劑量靈活的、液體藥物組合物以被吸收經(jīng)過口粘膜和/或舌下粘膜的經(jīng)口給藥用滴劑的形式存在于多劑量容器中。在具體實(shí)施方案中，穩(wěn)定的、劑量靈活的、液體藥物組合物以經(jīng)口胃腸道給藥用糖漿劑或被吸收經(jīng)過口粘膜和/或舌下粘膜的經(jīng)口給藥用糖漿劑的形式存在于多劑量容器中。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合物在制備用于治療中樞性尿崩癥、原發(fā)性夜間遺尿癥、甲型血友病患者的出血、血管性血友病患者的出血和術(shù)后出血的藥物中的應(yīng)用。發(fā)明詳述本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了包含治療有效量的去氨加壓素并且既不包含滲透劑又不包含吸收增強(qiáng)劑的穩(wěn)定的、劑量靈活的、液體藥物組合物。具體實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例意欲說明而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1去氨加壓素的藥物組合物(表1)。表1成分量(mg)(mg/ml)乙酸去氨加壓素6(0.4)對羥基苯甲酸甲酯鈉31.5(2.1)對羥基苯甲酸丙酯鈉3.3(0.22)0.1N鹽酸適量，達(dá)pH3.5-5.0注射用水適量，達(dá)15ml實(shí)施例2去氨加壓素的藥物組合物(表2)。表2成分量(mg)(mg/ml)乙酸去氨加壓素6(0.4)對羥基苯甲酸甲酯鈉22.5(1.5)對羥基苯甲酸丁酯鈉1.5(0.1)乙酸適量，達(dá)pH3.5-5.0注射用水適量，達(dá)15ml實(shí)施例3去氨加壓素的藥物組合物(表3)。表3實(shí)施例4上面實(shí)施例的藥物組合物在25℃的穩(wěn)定性。實(shí)施例1的組合物的穩(wěn)定性實(shí)施例2的組合物的穩(wěn)定性實(shí)施例3的組合物的穩(wěn)定性當(dāng)前第1頁1 2 3