本發(fā)明涉及一種阿莫西林克拉維酸鉀油混懸劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，為白色粉末，半衰期約為61.3分鐘，在酸性條件下穩(wěn)定，胃腸道吸收率達(dá)90％。阿莫西林殺菌作用強(qiáng)，穿透細(xì)胞膜的能力也強(qiáng)，是目前最常用的廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素之一，但其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。克拉維酸為不可逆性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與阿莫西林聯(lián)合使用，可保護(hù)阿莫西林免遭β-內(nèi)酰胺酶水解，并使阿莫西林的抗菌作用顯著增強(qiáng)和抗菌譜拓寬。阿莫西林與克拉維酸鉀常按照14:3.5的比例制備成復(fù)方，主要用于防治母豬產(chǎn)后乳腺炎、子宮炎等產(chǎn)后炎癥；防治豬的鏈球菌病、副豬嗜血桿菌病、巴氏桿菌病、胃腸炎、肺炎等；防治仔豬黃白痢、沙門氏菌病、敗血病等。目前，獸醫(yī)臨床上使用該復(fù)方的常用劑型為片劑、膠囊劑等，缺點(diǎn)是需口服給藥，起效較慢，藥效有待提高。油混懸劑系將難溶性藥物分散于油相中形成的非均相液體制劑，其最大特點(diǎn)為使藥物作用時(shí)間延長，減少用藥次數(shù)，可降低給藥的勞動(dòng)強(qiáng)度和減少對(duì)機(jī)體的應(yīng)激。然而，油混懸劑尤其是注射用油混懸劑的制備較為困難，要得到物理穩(wěn)定性、通針性和重分散性較好的產(chǎn)品，確定適宜的輔料種類及用量非常關(guān)鍵，而且，油混懸劑對(duì)貯存環(huán)境要求較高，提高其貯存穩(wěn)定性也是制備過程中需要考慮的因素。專利CN102846606A公開了一種阿莫西林克拉維酸鉀油混懸劑的制備工藝，但該文獻(xiàn)中僅提供了一個(gè)初步的制劑處方，并未對(duì)混懸劑的輔料、制備方法等進(jìn)行深入研究。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，上述油混懸劑離心或久置后容易結(jié)塊，重分散性較差，導(dǎo)致藥品無法使用。因此，亟需對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀油混懸劑的制劑處方和制備工藝進(jìn)行改進(jìn)，以得到一種質(zhì)量更好的產(chǎn)品。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種阿莫西林克拉維酸鉀油混懸劑及其制備方法。本發(fā)明提供了一種油混懸劑，所述混懸劑每100mL含有如下原輔料：阿莫西林14g、克拉維酸鉀3.5g、表面活性劑0.9～1.0g、膠體保護(hù)劑1.0～4.0g、助懸劑3.0～15.0g，余量為油相。進(jìn)一步地，所述的表面活性劑為司班-80、吐溫-80、大豆磷脂中一種或兩種以上的混合物。進(jìn)一步地，所述的表面活性劑由下述組分組成：吐溫-800.3g、司班-800.3g、大豆磷脂0.3g。進(jìn)一步地，所述的膠體保護(hù)劑為硅酸鋁鎂和硬脂酸鎂質(zhì)量比1：1的混合物。進(jìn)一步地，所述膠體保護(hù)劑由下述組分組成：硅酸鋁鎂0.5g、硬脂酸鎂0.5g。進(jìn)一步地，所述的助懸劑由下述組分組成：泊洛沙姆1.0～5.0g、聚乙二醇60001.0～5.0g、羧甲基纖維素鈉1.0～5.0g。進(jìn)一步地，所述的助懸劑由下述組分組成：泊洛沙姆1885.0g、聚乙二醇60002.5g、羧甲基纖維素鈉5.0g。進(jìn)一步地，所述的油相為大豆油、苯甲酸芐酯的混合物或大豆油、肉豆蔻酸異丙酯的混合物；其中，苯甲酸芐酯在所述混合物中的體積百分比為30％～50％；肉豆蔻酸異丙酯在所述混合物中的體積百分比為20％～50％。進(jìn)一步地，苯甲酸芐酯或肉豆蔻酸異丙酯在所述混合物中的體積百分比為30％。進(jìn)一步地，它是由下述質(zhì)量體積百分比的原輔料制備而成：所述混懸劑每100mL含有如下原輔料：阿莫西林14g、克拉維酸鉀3.5g、吐溫-800.3g、司班-800.3g、大豆磷脂0.3g、硅酸鋁鎂0.5g、硬脂酸鎂0.5g、泊洛沙姆1885.0g、聚乙二醇60002.5g、羧甲基纖維素鈉5.0g，余量為體積百分比為70％:30％的大豆油:苯甲酸芐酯或肉豆蔻酸異丙酯。本發(fā)明提供了一種所述油混懸劑的制備方法，包括如下步驟：將油相加熱至60℃～70℃，加入膠體保護(hù)劑、表面活性劑，冷卻至15～25℃，加入助懸劑，最后加入阿莫西林、克拉維酸鉀，攪拌均勻，均質(zhì)，即得；或，將油相加熱至60℃～70℃，加入膠體保護(hù)劑，再加入泊洛沙姆、聚乙二醇，熔化，加入表面活性劑，冷卻至15～25℃，加入羧甲基纖維素鈉，最后加入阿莫西林、克拉維酸鉀，攪拌均勻，均質(zhì)，即得。本發(fā)明提供了一種阿莫西林克拉維酸鉀油混懸劑。在采用特定輔料種類及用量配比的條件下，本發(fā)明制備得到的混懸劑物理穩(wěn)定性、通針性及重分散性良好，且在4℃～60℃環(huán)境中貯存3個(gè)月未見質(zhì)量下降的情況，表明其質(zhì)量穩(wěn)定。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施方式本發(fā)明具體實(shí)施方式中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過購買市售產(chǎn)品獲得。實(shí)施例1本發(fā)明阿莫西林克拉維酸鉀油混懸劑的制備取大豆油40ml，加入苯甲酸芐酯30ml(或肉豆蔻酸異丙酯30ml)，加熱(60℃-70℃)混合均勻后，加入膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1:1混合物1.0g)，再加入助懸劑(泊洛沙姆1885.0g、聚乙二醇60002.5g)熔化后攪拌均勻，加入表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)，冷卻至室溫(15～25℃)后加入助懸劑(羧甲基纖維素鈉5.0g)，攪拌均勻，加入阿莫西林14g和克拉維酸鉀3.5g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質(zhì)，即得本發(fā)明阿莫西林硫酸粘桿菌素油混懸液。以下通過實(shí)驗(yàn)例證明本發(fā)明的有益效果。1材料阿莫西林，華北制藥集團(tuán)；克拉維酸鉀，齊魯制藥；苯甲酸芐酯，上海皓月日化有限公司；聚乙二醇-6000，阿拉丁試劑有限公司；泊洛沙姆-188，北京鳳禮國際貿(mào)易有限公司；硬脂酸鋁，硬脂酸鎂，吐溫-80，司班-80、甲醇、磷酸二氫鈉等化學(xué)試劑，西隴化工有限公司；甲醇，賽默飛世爾(中國)有限公司，均質(zhì)機(jī)，上海恒川機(jī)械設(shè)備有限公司。2方法與結(jié)果2.1混懸劑的考察方法參考《中國獸藥典》對(duì)混懸液的要求，擬用以下方法檢查制備的阿莫西林克拉維酸鉀混懸液。2.1.1沉降體積比用具塞量筒量取供試品50ml，密塞，用力振搖1min，記下混懸物的開始高度H0，靜置3小時(shí)，記下混懸物的最終高度H，按下式計(jì)算：沉降體積比＝H/H0，沉降體積比不小于0.90。2.1.2通針性取供試品，振搖后用用12號(hào)針頭吸取，1分鐘內(nèi)吸取體積不少于2ml。2.1.3分散性參考乳劑的離心標(biāo)準(zhǔn)，將供試品以4000r/min的轉(zhuǎn)速離心15min后振搖，應(yīng)易分散。2.2混懸液的制備取溶劑適量，按擬定的比例加入表面活性劑、抗氧化劑、增稠劑溶解，冷卻后加入阿莫西林克拉維酸鉀攪拌均勻，用均質(zhì)機(jī)均質(zhì)即得。實(shí)驗(yàn)例1油相種類對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀混懸劑質(zhì)量的影響分別以大豆油、菜籽油、花生油、玉米油、白油、油酸乙酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯、大豆油-苯甲酸芐酯(體積比50％：50％)、大豆油-肉豆蔻酸異丙酯(體積比50％：50％)、大豆油-油酸乙酯(體積比50％：50％)作為油相，并配合表面活性劑司盤-80(5％w/v)、抗氧化劑對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)，增稠劑硬脂酸鋁(1％w/v)及主藥阿莫西林(14％w/v)、克拉維酸鉀(3.5％w/v)制備不同的混懸劑，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表1。表1采用不同種類油相制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果由表1可以得出，以單一植物、礦物油為油相制備的阿莫西林克拉維酸鉀混懸液離心后均不能分散。以單一酯類為油相制備的阿莫西林克拉維酸鉀混懸液沉降體積比不符合《中國獸藥典》規(guī)定；三組分油/酯的復(fù)合油相混懸液沉降體積比亦小于0.9，不符合《中國獸藥典》規(guī)定。復(fù)合油相中僅大豆油-苯甲酸芐酯和大豆油-肉豆蔻酸異丙酯制備的阿莫西林克拉維酸鉀混懸劑既能達(dá)到沉降體積比的標(biāo)準(zhǔn)，又能離心后重分散，表明其質(zhì)量符合要求。實(shí)驗(yàn)例2復(fù)合油相的組成比例對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀混懸劑質(zhì)量的影響分別根據(jù)表2所示的比例制備復(fù)合油相，并配合表面活性劑司盤-80(5％w/v)、抗氧化劑對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)，增稠劑硬脂酸鋁(1％w/v)及主藥阿莫西林(14％w/v)、克拉維酸鉀(3.5％w/v)制備不同的混懸劑，考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表2。表2根據(jù)不同復(fù)合油相組成比例制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果結(jié)合表1和表2的試驗(yàn)結(jié)果可以得出，苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯分別與大豆油制備復(fù)合油相時(shí)，在苯甲酸芐酯比例為30％-50％v/v，或者肉豆蔻酸異丙酯的比例為20％-50％v/v時(shí)，均能制備得到質(zhì)量較好的混懸劑；其中，苯甲酸芐酯或肉豆蔻酸異丙酯的比例為30％v/v時(shí)制備得到的混懸劑質(zhì)量最佳。實(shí)驗(yàn)例3表面活性劑種類和用量對(duì)混懸劑質(zhì)量的影響分別根據(jù)表3所示的表面活性劑種類和用量，以大豆油70％-苯甲酸芐酯30％復(fù)合油相制備阿莫西林(14％w/v)克拉維酸鉀(3.5％w/v)混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表3。表3根據(jù)不同表面活性劑種類和用量制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果由表3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出，各組制備的混懸劑質(zhì)量均符合要求，表明司班-80、吐溫-80、大豆磷脂均適宜作為表面活性劑在本發(fā)明混懸劑中使用。其中，0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂組表面活性劑的用量較其它組少，從安全性方面考慮更優(yōu)。實(shí)驗(yàn)例4膠體保護(hù)劑種類對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀混懸劑質(zhì)量的影響分別采用表4所示的膠體保護(hù)劑，以大豆油70％-苯甲酸芐酯30％復(fù)合油相和表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)制備阿莫西林(14％w/v)克拉維酸鉀(3.5％w/v)混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表4。表4采用不同膠體保護(hù)劑制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果由表4的結(jié)果可以得出，以硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、硅酸鋁鎂作為膠體保護(hù)劑制備的混懸劑質(zhì)量均符合要求，但是，加入硬脂酸鋁后混懸液的顏色為黃色，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的顏色范圍(類白色至淡黃色油混懸液體，沉淀后上清液為無色，沉淀為類白色至淡黃色)，因此不宜添加于本發(fā)明混懸液中。實(shí)驗(yàn)例5膠體保護(hù)劑用量對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀混懸劑質(zhì)量的影響分別采用表5所示的膠體保護(hù)劑種類及用量，并用油相(大豆油70％+苯甲酸芐酯30％)和表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)制備阿莫西林(14％w/v)克拉維酸鉀(3.5％w/v)混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表5。表5根據(jù)不同膠體保護(hù)劑用量制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果由表5可以得出，在膠體保護(hù)劑總量相同的情況下，使用硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1復(fù)合物得到的混懸劑通針性均明顯優(yōu)于單獨(dú)使用硬脂酸鎂或硅酸鋁鎂。此外，硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物添加量為1.0％-4.0％時(shí)，均能制備得到質(zhì)量較好的混懸劑；其中，添加量為1.0％時(shí)，通針性最佳。綜合表4、表5實(shí)驗(yàn)結(jié)果，硅酸鋁鎂和硬脂酸鎂質(zhì)量比1：1的混合物為最適宜的復(fù)合膠體保護(hù)劑，且添加量為1.0％時(shí)最佳。實(shí)驗(yàn)例6助懸劑種類及用量對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀混懸劑質(zhì)量的影響分別單獨(dú)將泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30在大豆油中分散，結(jié)果表明只有泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30四種助懸劑在大豆油中分散性較好，說明上述四種物質(zhì)適宜作為助懸劑使用。分別采用表6～8所示的助懸劑，并用油相(大豆油70％+苯甲酸芐酯30％)、表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)和膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物1.0％)制備阿莫西林(14％w/v)克拉維酸鉀(3.5％w/v)混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表6～8。表6不同單一助懸劑制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果添加量沉降體積比通針性(ml)離心后再分散泊洛沙姆1882.0％0.983.8不易分散泊洛沙姆1885.0％0.983.1不易分散泊洛沙姆1888.0％0.992.7不易分散聚乙二醇60002.0％0.983.8不易分散聚乙二醇60005.0％0.993.5不易分散聚乙二醇60008.0％0.982.5不易分散羧甲基纖維素鈉2.0％0.983.6不易分散羧甲基纖維素鈉5.0％0.992.9不易分散羧甲基纖維素鈉8.0％0.992.5不易分散聚乙烯吡咯烷酮K302.0％0.973.9不易分散聚乙烯吡咯烷酮K305.0％0.992.8不易分散聚乙烯吡咯烷酮K308.0％0.992.4不易分散根據(jù)表6的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可得，以泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮K30作為助懸劑均能制備得到沉降體積比、通針性符合要求的混懸劑，但混懸劑離心后不易分散；而且，在助懸劑用量增加的情況下，混懸液通針性均顯著降低。上述結(jié)果表明，僅使用單一種類的助懸劑難以得到質(zhì)量較好的混懸劑。表7兩組分復(fù)合助懸劑制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果由表7的試驗(yàn)結(jié)果可得，加入聚乙烯吡咯烷酮K30后混懸液的重分散性不佳，表明其不適宜添加于本發(fā)明混懸液中。表8三組分復(fù)合助懸劑制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果由表8可知，在泊洛沙姆添加量1.0％-5.0％，聚乙二醇6000添加量1.0％-5.0％，羧甲基纖維素鈉添加量1.0％-5.0％的條件下，均能制備得到質(zhì)量符合獸藥典規(guī)定的混懸劑；其中，以泊洛沙姆1885.0％+聚乙二醇60002.5％+羧甲基纖維素鈉5.0％為助懸劑，制備得到的混懸劑沉降體積比、通針性、重分散性等各項(xiàng)指標(biāo)均為最佳。實(shí)驗(yàn)例7抗氧化劑種類及用量對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀混懸劑質(zhì)量的影響分別以維生素C棕櫚酯(0.01％-0.02％w/v)、叔丁基對(duì)羥基茴香醚(0.005％-0.02％w/v)、沒食子酸丙酯(0.05％-0.1％w/v)、維生素E(0.05％-0.075％w/v)為抗氧化劑，并用油相(大豆油70％+苯甲酸芐酯30％)、表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)、膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物1.0％)和助懸劑(泊洛沙姆1885.0％+聚乙二醇60002.5％+羧甲基纖維素鈉5.0％)制備阿莫西林(14％w/v)克拉維酸鉀(3.5％w/v)混懸液，并用空白對(duì)照，于80℃水浴中放置12小時(shí)，觀察其外觀。觀察結(jié)果：加入抗氧化劑的混懸液均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，空白對(duì)照顏色變化不大，表明本發(fā)明阿莫西林克拉維酸鉀混懸劑不易發(fā)生氧化，穩(wěn)定性較佳，因此不需添加抗氧化劑。實(shí)驗(yàn)例8制備工藝對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀混懸劑質(zhì)量的影響本次試驗(yàn)比較了將泊洛沙姆188和聚乙二醇6000加熱熔化，或直接于室溫下加入油相的助懸效果。具體實(shí)驗(yàn)方法如下：制備工藝A：取大豆油40ml，加入苯甲酸芐酯30ml(或肉豆蔻酸異丙酯30ml)，保持加熱60℃-70℃，將油相混合均勻，加入膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物1.0g)溶解，再加入助懸劑泊洛沙姆1885.0g和聚乙二醇60002.5g，熔化并攪拌均勻，加入表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)；將上述混合物冷卻至室溫(15～25℃)，加入助懸劑羧甲基纖維素鈉5.0g，攪拌均勻，加入阿莫西林14g和克拉維酸鉀3.5g，攪拌均勻，用大豆油定容至100ml，均質(zhì)，即得阿莫西林克拉維酸鉀油混懸液A。制備工藝B：取大豆油40ml，加入苯甲酸芐酯30ml(或肉豆蔻酸異丙酯30ml)，保持加熱60℃-70℃，將油相混合均勻，加入膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物1.0g)、表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)；將上述混合物冷卻至室溫(15～25℃)，加入助懸劑(泊洛沙姆1885.0g、聚乙二醇60002.5g、羧甲基纖維素鈉5.0g)，攪拌均勻，加入阿莫西林14g和克拉維酸鉀3.5g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質(zhì)，即得阿莫西林克拉維酸鉀油混懸液B。分別考察混懸液A、B的沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表9。表9采用不同工藝制備混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果制劑工藝沉降體積比通針性(ml)離心后再分散A1.004.3易分散B0.982.5易分散實(shí)驗(yàn)結(jié)果：泊洛沙姆188和聚乙二醇6000經(jīng)加熱熔化，或者將二者直接加入油相中，均能制備得到質(zhì)量符合獸藥典規(guī)定的混懸劑；其中，經(jīng)熔化的混懸液沉降體積比及通針性更佳。實(shí)驗(yàn)例9本發(fā)明阿莫西林克拉維酸鉀混懸劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例1制備的本發(fā)明阿莫西林克拉維酸鉀油混懸液分別置于4℃、25℃、40℃和60℃環(huán)境中放置3個(gè)月，參照阿莫西林克拉維酸鉀注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測含量(農(nóng)業(yè)部新獸藥評(píng)審中心.獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)匯編[S].中國農(nóng)業(yè)出版色，2013)，結(jié)果見表10。表10本發(fā)明混懸劑的穩(wěn)定性性試驗(yàn)由表10可知，本發(fā)明混懸劑在不同環(huán)境下放置3個(gè)月，其含量、通針性、沉降體積比及分散性變化并不顯著，說明本品穩(wěn)定性良好。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明混懸劑即使在60℃放置3個(gè)月后，含量均合格、易分散且不變色，說明本發(fā)明產(chǎn)品在常溫(25℃)條件下可放置2-3年，其含量合格、易分散、不變色，不會(huì)出現(xiàn)絮凝、通針性差、沉降后結(jié)塊等現(xiàn)象。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明本發(fā)明產(chǎn)品的質(zhì)量明顯優(yōu)于現(xiàn)有的阿莫西林克拉維酸鉀油混懸劑。當(dāng)前第1頁1 2 3