本發(fā)明涉及一種糖皮質(zhì)激素眼用混懸滴眼液，特別涉及一種依碳氯替潑諾一水合物混懸滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：：依碳氯替潑諾(CAS：82034-46-6，Loteprednoletabonate)，是一種新型糖皮質(zhì)激素，由美國PharmoS公司研制生產(chǎn),根據(jù)“軟藥”原理設(shè)計而成,1998年依碳氯替潑諾混懸滴眼液在美國批準(zhǔn)上市,之后又陸續(xù)上市了眼用油膏和眼用凝膠，用于治療眼部炎癥,尤其適用于眼瞼和球結(jié)膜、角膜和眼球前部的甾體敏感的炎癥以及手術(shù)后眼部癥狀的藥物。目前該藥已在美國、中國和阿根廷等多個國家上市。目前藥物的晶型研究工作已經(jīng)變得越來越重要，中國專利ZL200580026414.0公開了特定藥物的結(jié)晶多晶型常常是藥物制備的難易、穩(wěn)定性、溶解度、儲存穩(wěn)定性，制劑難易和體內(nèi)藥理學(xué)的一個重要判斷因素。但是，目前沒有關(guān)于依碳氯替潑諾多晶型的研究和報道。我們在開發(fā)依碳氯替潑諾原料藥的時候，對其晶型情況進行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)市售原料、滴眼液以及按照目前常規(guī)的合成方法如US4996335、JSteoridBiochemMOlBIOl,1991,38(2):149-154、中國藥物化學(xué)雜志，2003，V13,NO.5,P299、分析化學(xué)研究簡報，2005年第33卷，P351-354、CN103249716、CN101942001、CN103183714等所公開的方法，得到的依碳氯替潑諾均為依碳氯替潑諾無水物，且僅有一種晶型，本發(fā)明稱之為晶型II。我們過濾分離出市售依碳氯替潑諾混懸滴眼液中的依碳氯替潑諾原料，進行X射線粉末衍射測定，發(fā)現(xiàn)其也為晶型II。經(jīng)過試驗，發(fā)現(xiàn)市售的依碳氯替潑諾混懸滴眼液以及采用現(xiàn)有的依碳氯替潑諾無水物制備的混懸滴眼液，在40℃±2℃，25％相對濕度下儲藏3個月,依碳氯替潑諾含量下降速度很快，對藥品的貯藏條件要求較高。因此，制備一種穩(wěn)定性更高的依碳氯替潑諾混懸滴眼液變得非常重要。技術(shù)實現(xiàn)要素：為克服現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明提供了一種采用依碳氯替潑諾一水合物制 備的依碳氯替潑諾混懸滴眼液。目前，經(jīng)過穩(wěn)定性試驗考察，該全新的依碳氯替潑諾一水合物混懸滴眼液與市售依碳氯替潑諾無水物制備的混懸滴眼液以及市售的依碳氯替潑諾混懸滴眼液相比，表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性，而且沉降比更好。一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于含有作為活性成分的依碳氯替潑諾一水合物，水、助懸劑以及其他輔料，所述其他輔料選自pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、抑菌劑中的一種或幾種。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述的依碳氯替潑諾一水合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°處有特征峰。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于還可以含有一種或幾種附加的活性成分，所述附加活性成分選自透明質(zhì)酸、非甾體抗炎藥、抗生素或降眼壓藥。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述非甾體抗炎藥選自吲哚美辛，奈帕芬胺、雙氯芬酸鈉、普拉洛芬、酮咯酸氨丁三醇、氟比洛芬鈉；所述抗生素選自喹諾酮類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素；所述降眼壓藥選自噻嗎洛爾、倍他洛爾、布諾洛爾、卡替洛爾、美替洛爾、醋甲佐胺布林佐胺或其鹽。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述抗生素選自妥布霉素、慶大霉素、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星或其鹽。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述抗生素為妥布霉素。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是按照重量體積百分比(mg/L)計算，妥布霉素的含量為0.3％。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于以依碳氯替潑諾計，并按照重量體積百分比(mg/L)計算，依碳氯替潑諾的含量為0.2％～0.5％。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于以依碳氯替潑諾計，并按照重量體積百分比(mg/L)計算，依碳氯替潑諾的含量為0.2％或者0.5％。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述助懸劑為聚乙烯吡咯烷酮。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述的表面活性劑選自吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇－硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸鹽、聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一種或幾種。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述的表面活性劑為泰洛沙泊。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述抑菌劑選自苯扎氯銨、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、芐索氯銨、山梨酸、苯甲醇、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯代丁醇中的一種或幾種。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述抑菌劑選自苯扎氯銨、依地酸二鈉及其混合物。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油或甘露醇。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或氫氧化鈉。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于含有以下重量體積百分比(mg/L)的組分：0.2～2％的助懸劑，0.01～0.025％的抑菌劑，0.05～1％的表面活性劑，2～2.8％滲透壓調(diào)節(jié)劑。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于含有以下重量體積百分比(mg/L)的組分：2％-2.8％的甘油和/或丙二醇，0.1％-0.6％的泰洛沙泊，0.4％-1％的聚乙烯吡咯烷酮K30。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于含有以下重量體積百分比 (mg/L)的組分：苯扎氯銨和/或依地酸二鈉，0.01％-0.025％。依碳氯替潑諾一水合物，其特征是所述的化合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°處有特征峰。本發(fā)明依碳氯替潑諾一水合物經(jīng)熱重差熱分析研究，確定含有一個結(jié)晶水。DTA譜圖在室溫～200℃范圍內(nèi)，在143℃有一個吸熱峰，對應(yīng)的TG譜為階狀失重線，失重為3.7％，計算一個結(jié)晶水的量為3.71％，證明存在一個結(jié)晶水。在進行依碳氯替潑諾晶型研究過程中發(fā)現(xiàn)，依碳氯替潑諾晶型Ⅱ比較容易得到，除了
背景技術(shù)：
中提到的文獻報道的方法外，將依碳氯替潑諾溶解在丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷、乙腈或者異丙醇中的一種或幾種溶劑中，無論是利用蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶都可得到依碳氯替潑諾晶型Ⅱ。在以丙酮、乙醇、四氫呋喃或者異丙醇為良性溶劑，以水，正己烷，乙醚，石油醚，異丙醚等作為不良溶劑，利用溶析法結(jié)晶時也可得到依碳氯替潑諾晶型Ⅱ。通過超臨界流體技術(shù)意外得到了依碳氯替潑諾一水合物結(jié)晶(詳見發(fā)明實施例1-1)，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°處有特征峰，其相對衍射強度實質(zhì)上分別為其詳細(xì)譜圖如圖2所示。所述術(shù)語“實質(zhì)上”，應(yīng)當(dāng)理解為特征峰的衍射強度隨著晶體制備技術(shù)、樣品安裝方法和測量儀器的不同可以有所微量變化，也應(yīng)該在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在現(xiàn)有值±0.2°內(nèi)變化。該依碳氯替潑諾一水合物的制備方法，還可以通過在依碳氯替潑諾的飽和溶液M中，加入晶種，冷卻析晶，所述溶液M由1體積份的乙醇，0.2～0.3體積份的水，0.2～0.3體積份的乙腈組成,所述晶種的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°處有特征峰。將通過超臨界流體技術(shù)意外得到的依碳氯替潑諾一水合物結(jié)晶粉碎作為晶種。相對于依碳氯替潑諾無水物的制備，依碳氯替潑諾一水合物的制備對溶劑有一定的選擇性，通過研究，驚奇發(fā)現(xiàn)，在上述依碳氯替潑諾一水合物的制備方法中，重結(jié)晶所需混合溶劑M中乙醇/水/乙腈的體積比很重要，例如：當(dāng)乙醇/水/ 乙腈的體積比不在上述范圍時，即使加入依碳氯替潑諾一水合物的晶種，得到的產(chǎn)物也為依碳氯替潑諾晶型II，例如對照實施例1。另一方面，依碳氯替潑諾一水合物的晶種的加入也很重要，在不加入晶種，但其他制備條件相同的情況下，得到的也為依碳氯替潑諾晶型II，例如對照實施例2。本發(fā)明中所用粉末衍射儀器是RigakuD/max-2500粉末衍射儀，為日本理學(xué)公司產(chǎn)品。本發(fā)明中所用熱重-差熱分析儀為日本理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)型TG-DTA分析儀。附圖說明：圖1是市售依碳氯替潑諾原料的X射線粉末衍射譜圖圖2是發(fā)明實施例1-1制得的依碳氯替潑諾一水合物的X射線粉末衍射譜圖圖3是發(fā)明實施例1-1中超臨界流體抗溶劑設(shè)備連接及流程示意圖其中，1為依碳氯替潑諾溶液，2為溶液泵，3為噴嘴，4為結(jié)晶釜，5為氣液分離釜，6為氣體排放口，7為殘液收集器，8為增壓泵，9為CO2，10為夾帶劑溶液泵，P1為設(shè)備體系壓力，P2為結(jié)晶釜工作壓力具體實施方式：下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本
發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。相關(guān)技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。市售依碳氯替潑諾原料藥(無水物，晶型II)，購自天津藥業(yè)研究院有限公司。以下發(fā)明實施例1和對照實施例1-11中采用同一批號的依碳氯替潑原料。含量分析方法：依碳氯替潑諾含量測定用HPLC分析：HPLC的色譜條件為：色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠流動相乙腈-0.1M冰醋酸(50：50)檢測波長254nm發(fā)明實施例1依碳氯替潑諾一水合物的制備發(fā)明實施例1-1超臨界法制備依碳氯替潑諾一水合物⑴配置依碳氯替潑諾溶液1：將5g依碳氯替潑諾在50℃下完全溶于300ml丙 酮和30ml水的混合溶液中；⑵將步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液1與溶液泵2相連，工作壓力控制為15MPa；⑶二氧化碳進料：將鋼瓶內(nèi)的CO2通過增壓泵8輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系，進入結(jié)晶釜4，流量控制在10ml/min,控制啟動溫度50℃，壓力為15MPa；⑷將上述步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液1通過溶液泵2經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴3急速噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，流量控制為2ml/min，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；同時將夾帶劑乙醇通過夾帶溶液泵10噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，流量控制為1.5ml/min；操作時間為150min；持續(xù)通入CO2將結(jié)晶釜4內(nèi)剩余的溶劑洗凈；⑸依碳氯替潑諾一水合物結(jié)晶析出；在結(jié)晶釜底4收集從溶液中析出的依碳氯替潑諾一水合物。⑹殘留物經(jīng)氣液分離釜5處理，氣體經(jīng)由氣體排放口6排出，殘液流入殘液收集器7。將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.7％，確認(rèn)為依碳氯替潑諾一水合物。將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°，如圖2所示。將發(fā)明實施例1-1制備的依碳氯替潑諾一水合物結(jié)晶用研缽碾碎后，做發(fā)明實施例1-2～1-5的晶種。發(fā)明實施例1-2取5g依碳氯替潑諾加入100ml的乙醇，20ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥,將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.7％，確認(rèn)為依碳氯替潑諾一水合物。將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°。發(fā)明實施例1－3依碳氯替潑諾一水合物的制備取5g依碳氯替潑諾加入100ml的乙醇，20ml的水，30ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥,將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.7％，確認(rèn)為依碳氯替潑諾一水合物。將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°。發(fā)明實施例1-4依碳氯替潑諾一水合物的制備取5g依碳氯替潑諾加入100ml的乙醇，30ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥,將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.7％，確認(rèn)為依碳氯替潑諾一水合物。將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°。發(fā)明實施例1-5依碳氯替潑諾一水合物的制備取5g依碳氯替潑諾加入100ml的乙醇，30ml的水，30ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥,將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.7％，確認(rèn)為依碳氯替潑諾一水合物。將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°。發(fā)明實施例2穩(wěn)定性和沉降比試驗數(shù)據(jù)對比實施例專利CN200580016030公開了市售品(0.5％依碳酸氯替潑諾眼用混懸液g/ml)的處方：*25.0mg/mL甘油，96％相當(dāng)于24mg/mL(2.4W/W)甘油，100％。參考上述處方，制備了0.5％(以依碳氯替潑諾計，并按照重量體積百分比(mg/L)計算)的依碳氯替潑諾一水合物眼用混懸液(A組)和0.5％(以依碳氯替潑諾計，并按照重量體積百分比(mg/L)計算)的依碳氯替潑諾眼用混懸液(B組)，并針對穩(wěn)定性和沉降比與市售品(0.5％依碳酸氯替潑諾眼用混懸液，C組)進行了比較。A組采用了微粉化依碳氯替潑諾一水合物，粒度分布為D10＝2.501μm，D50＝5.275μm，D90＝10.758μm。B組采用了微粉化依碳氯替潑諾無水物，粒度分布為D10＝2.527μm，D50＝5.032μm，D90＝9.789μm。兩組混懸液的制備方法為：1.取處方量60％的注射用水加熱至80℃，加入輔料，攪拌至完全溶解；2.在百級環(huán)境中用0.22μm微孔濾膜過濾兩次；3.加入菌檢合格的主藥，用乳勻機攪拌30分鐘；4.用0.1M鹽酸和或0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.0左右；5.加水至全量，攪勻，過200目篩，在百級環(huán)境中不斷攪拌灌裝至低密度聚乙烯瓶。2.1穩(wěn)定性分別取A、B、C三組水混懸液，每組各取10瓶，在40℃±2℃，25％相對濕度下儲藏3個月，分別測儲存0日、3日、7日、30日、60日、90日后的含量(以依碳氯替潑諾計)測得結(jié)果見下表：(X平均±s，n＝10)組別0d3d7d30d60d90dA組100.1±0.9799.6±0.9599.2±0.9698.8±0.9398.5±0.9597.9±0.92B組100.1±1.0299.2±0.9098.3±0.9797.6±0.9897.1±0.8295.7±0.91C組100.1±1.1299.1±0.9498.2±0.9797.8±0.8897.0±0.8995.9±0.812.2沉降比以50ml具塞量筒量取50ml藥液，密塞，用力震搖1分鐘，記下混懸物初始高度H0，靜置3小時，記下混懸物最終高度H,沉降比＝H/H0A組的沉降比為：0.98，B組的沉降比為：0.92,C組的沉降比為：0.92。發(fā)明實施例3-12依碳氯替潑諾一水合物眼用混懸液及復(fù)方依碳氯替潑諾一水合物眼用混懸液的制備及穩(wěn)定性和沉降比考察實施例3-9中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾一水合物，投料量均為2g，制備方法參見實施例2。實施例10中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾一水合物和妥布霉素，依碳氯替潑諾一水合物的投料量為5g，妥布霉素的的投料量為3g，制備方法是：1.取處方量60％的注射用水加熱至80℃，加入輔料和妥布霉素，攪拌至完全溶解；2.在百級環(huán)境中用0.22μm微孔濾膜過濾兩次；3.加入菌檢合格的主藥，用乳勻機攪拌30分鐘；4.用0.1M鹽酸和或0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.0左右；5.加水至全量，攪勻，過200目篩，在百級環(huán)境中不斷攪拌灌裝。實施例11中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾一水合物和鹽酸左氧氟沙星，依碳氯替潑諾一水合物的投料量為5g，鹽酸左氧氟沙星的的投料量為3.05g，制備方法參考實施例10。實施例12中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾一水合物和加替沙星，依碳氯替潑諾一水合物的投料量為5g，加替沙星的的投料量為3g，制備方法參考實施例10。(一)實施例3-12的穩(wěn)定性將實施例3-12制備的水混懸液，采用低密度聚乙烯瓶按1ml/瓶規(guī)格分裝， 每組各取10瓶，在40℃±2℃，25％相對濕度下儲藏3個月，分別測儲存0日、3日、7日、30日、60日、90日后的含量(以依碳氯替潑諾計)測得結(jié)果見下表：(X平均±s，n＝10)(二)實施例3-12的沉降比以50ml具塞量筒量取50ml藥液，密塞，用力震搖1分鐘，記下混懸物初始高度H0，靜置3小時，記下混懸物最終高度H,沉降比＝H/H0。組別沉降比組別沉降比組別沉降比實施例30.98實施例70.98實施例110.98實施例40.96實施例80.96實施例120.96實施例50.98實施例90.98實施例60.96實施例100.98對照實施例1無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備取5g依碳氯替潑諾加入100ml的乙醇，20ml的水，40ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥,將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，如圖1所示。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實測值：C，61.78；H，6.75；Cl，7.58對照實施例2無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備取5g依碳氯替潑諾加入100ml的乙醇，20ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，干燥,將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60對照實施例3無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的50ml無水乙醇中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實測值：C，61.81；H，6.73；Cl，7.63對照實施例4無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的70ml甲醇中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實測值：C，61.91；H，6.70；Cl，7.55對照實施例5無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的60ml異丙醇中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實測值：C，61.85；H，6.73；Cl，7.54對照實施例6無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的150ml丙酮-石油醚(V:V＝2：1)中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實測值：C，61.88；H，6.76；Cl，7.57對照實施例7無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備取5g依碳氯替潑諾加入100ml丙酮，10ml水的混合溶液中，加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實測值：C，61.92；H，6.74；Cl，7.57對照實施例8無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備取5g依碳氯替潑諾加入100ml丙酮，30ml水的混合溶液中，加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實測值：C，61.90；H，6.73；Cl，7.57對照實施例9無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備取市售品(0.5％依碳酸氯替潑諾眼用混懸劑)，過濾，將濾出物水洗，干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60對照實施例10無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱40ml的四氫呋喃-正己烷(V:V＝3.3：1)的混合溶劑中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實測值：C，61.81；H，6.72；Cl，7.60對照實施例11無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的100ml無水丙酮中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰 位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實測值：C，61.80；H，6.73；Cl，7.64。當(dāng)前第1頁1 2 3