本發(fā)明涉及一種藥物新用途，具體地涉及文拉法辛在制備預(yù)防或治療輕型腦損傷后認(rèn)知功能障礙的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：腦損傷(traumaticbraininjury，TBI)已成為人類致殘和致死的重要原因。在腦損傷中，輕型腦損傷占75％，常見于外傷性疾病。輕型腦損傷(mildtraumaticbraininjury，mTBI)，國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)臨床修訂版第九版(ICD-9-CM)定義輕型腦損傷的特征為“無顱骨骨折”“腦震蕩”“原因不明的”的顱內(nèi)損傷和頭部創(chuàng)傷。世界衛(wèi)生組織定義mTBI傷后會(huì)出現(xiàn)以下的幾種可能情況：①排除其他身體和精神原因出現(xiàn)暫時(shí)性的定向力障礙、意識(shí)混亂；②失去意識(shí)在30分鐘以內(nèi)、外傷后遺忘少于24小時(shí)；③傷后30分鐘內(nèi)Glasgow昏迷量表評(píng)分在13-15分。雖然mTBI在腦損傷中所占比例最高，但由于缺乏明確的影像學(xué)證據(jù)，同時(shí)其病理生理機(jī)制研究相對(duì)滯后，且目前的診斷主要根據(jù)患者自己對(duì)癥狀的陳述，故漏診率很高。在mTBI各種臨床癥狀中，最困擾患者的是腦損傷后綜合癥(post-concussivesymptoms，PCS)，表現(xiàn)為患者傷后出現(xiàn)睡眠障礙、記憶障礙、難以集中注意力和情感性精神障礙(如抑郁和焦慮)等癥狀，在伴有自主神經(jīng)功能紊亂時(shí)，還可有耳鳴、心悸、血壓波動(dòng)、多汗、性功能下降等表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)檢查一般無陽性體征，輔助檢查多為陰性。往往認(rèn)知功能障礙比運(yùn)動(dòng)功能障礙更突出，并且這些臨床問題在10％的情況下是持久和嚴(yán)重的,有時(shí)無限期地持續(xù)數(shù)月到數(shù)年。尤其目前對(duì)于腦損傷后認(rèn)知功能障礙尚無特殊治療，使患者腦功能的全面康復(fù)受到影響，進(jìn)而加重機(jī)體功能障礙，導(dǎo)致預(yù)后不良、生活質(zhì)量下降。臨床研究還發(fā)現(xiàn)腦損傷病史會(huì)增加罹患阿爾茨海默病和非阿爾茨海默癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于腦損傷患者的康復(fù)而言，認(rèn)知功能障礙的改善是關(guān)乎患者肢體功能與日常生活能力改善與提高的關(guān)鍵性因素。重視各種認(rèn)知功能障礙的臨床表現(xiàn)，及時(shí)檢查、及時(shí)診斷，將有助于及時(shí)治療認(rèn)知障礙，有助于縮短腦損傷患者的康復(fù)過程，促進(jìn)腦損傷的康復(fù)。一、輕型腦損傷后認(rèn)知障礙的診斷：目前輕型腦損傷后認(rèn)知障礙的診斷主要通過外傷病史、患者主訴結(jié)合多種腦功能成像技術(shù)及神經(jīng)心理量表測(cè)評(píng)來綜合評(píng)價(jià)。1、醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的應(yīng)用：近年來成像技術(shù)的進(jìn)步允許在腦損傷急性期和慢性階段之后深入大腦區(qū)域進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。彌散張量成像(diffusiontensorimaging，DTI)是一種非常敏感的探測(cè)神經(jīng)束生物學(xué)特性改變的非侵入性成像技術(shù)，其原理是通過測(cè)量水分子的彌散情況來判斷腦白質(zhì)纖維束是否完整。可以探測(cè)到在常規(guī)磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)上沒有發(fā)現(xiàn)的脫髓鞘和軸突損傷。常規(guī)MRI影像顯示的損傷程度常常不能完全解釋輕中型腦損傷患者認(rèn)知功能受損的情況，而DTI技術(shù)則可進(jìn)一步揭示二者之間的關(guān)系。Kinnunen等研究發(fā)現(xiàn)腦損傷的患者DTI顯示腦白質(zhì)損傷，且其損傷程度與認(rèn)知功能損傷情況相關(guān)。Yuh等研究mTBI患者亞急性期的DTI表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)該類患者存在腦白質(zhì)損傷，進(jìn)一步臨床研究顯示這些改變與患者預(yù)后關(guān)系密切。隨著DTI技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)腦損傷后常出現(xiàn)腦白質(zhì)的廣泛改變，提示腦損傷后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與腦白質(zhì)纖維受損關(guān)系密切。并且通過DTI參數(shù)的變化還能夠?qū)⒛X損傷后病理進(jìn)程動(dòng)態(tài)地反映出來，對(duì)判斷預(yù)后及預(yù)測(cè)認(rèn)知功能恢復(fù)具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。一項(xiàng)研究顯示在損傷后即刻和損傷后6個(gè)月,mTBI患者部分各向異性和徑向擴(kuò)散系數(shù)與對(duì)照組比較顯示顯著差異,特別是在放射冠、內(nèi)囊的前翼、扣帶、上縱束、視輻射、胼胝體膝這些部位，在這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變化被證實(shí)與神經(jīng)心理學(xué)預(yù)后相關(guān)聯(lián)。另一項(xiàng)研究顯示部分各向異性在腦損傷和抑郁癥患者的內(nèi)囊顯著降低,進(jìn)一步突顯示出DTI作為非侵入性檢查技術(shù)對(duì)預(yù)測(cè)腦損傷后癥狀的有益作用。除DTI外、還有功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging，fMRI)、磁共振波譜分析(magneticresonancespectroscopy，MRS)、敏感加權(quán)成像(susceptibilityweightedimaging，SWI)有足夠的敏感性和特異性作為預(yù)測(cè)腦損傷后持續(xù)癥狀的診斷工具，大型縱向臨床試驗(yàn)已被批準(zhǔn)來驗(yàn)證這些成像技術(shù)在日常臨床實(shí)踐中的適用性和實(shí)用性。2、臨床神經(jīng)心理學(xué)檢查：通過評(píng)定可以為認(rèn)知障礙診斷、治療、療效觀察以及判斷預(yù)后提供客觀依據(jù)，常用的評(píng)定方法有：①篩查法：通過快速的神經(jīng)綜合功能的甄別測(cè)驗(yàn)從總體上大致檢出患者是否存在認(rèn)知障礙，常用的認(rèn)知功能篩查量表有簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表、認(rèn)知能力篩查檢查量表等；②特異性檢查法：用于詳細(xì)評(píng)定某種特殊類型的認(rèn)知障礙；③成套測(cè)驗(yàn)：一整套標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)驗(yàn)主要用于認(rèn)知功能較全面的定量測(cè)定，常用的有韋氏量表等；④功能檢查法：通過直接觀察患者從事日常生活活動(dòng)的情況來評(píng)價(jià)相關(guān)認(rèn)知功能障礙的程度，常用的有作業(yè)療法－日常生活活動(dòng)神經(jīng)行為測(cè)定等。二、輕型腦損傷后認(rèn)知功能障礙的流行病學(xué)：全世界每年每200人中就有1人遭受創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，僅在美國每年就有170萬人，其中mTBI占70％-90％，且90％左右沒有出現(xiàn)意識(shí)喪失的mTBI患者沒有到醫(yī)院接受診療，但與治療相關(guān)的直接或間接費(fèi)用每年高達(dá)約765億美元，給家庭和社會(huì)造成巨大的壓力與負(fù)擔(dān)。據(jù)估計(jì)，損傷的結(jié)果導(dǎo)致530萬美國人要忍受長(zhǎng)期殘疾的折磨。年輕人和老年人尤其容易因?yàn)閯?chuàng)傷和跌倒受傷而導(dǎo)致TBI發(fā)病率增加。創(chuàng)傷性腦損傷也普遍發(fā)生在軍隊(duì),據(jù)統(tǒng)計(jì)美國軍隊(duì)現(xiàn)役及退伍軍人中大約有20％遭受與接觸性爆炸相關(guān)的某種形式的腦損傷，絕大多數(shù)是輕微傷。mTBI患者癥狀在后期持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度，與性別、年齡、既往病史、物質(zhì)濫用、社會(huì)心理因素、就診是否及時(shí)、診斷是否準(zhǔn)確，治療是否有效等多種因素相關(guān)，多數(shù)可治愈，但如果患者后期癥狀復(fù)雜、嚴(yán)重，則其伴隨癥狀可在1-10年內(nèi)均無顯著改善，嚴(yán)重影響患者的家庭生活、工作及社交。臨床研究顯示，輕型腦損傷患者有10％-15％存在長(zhǎng)期的認(rèn)知和行為功能障礙。與運(yùn)動(dòng)障礙相比較，TBI發(fā)生后患者的認(rèn)知障礙，尤其在注意力、記憶力、定向力、執(zhí)行功能、解決問題的能力等方面表現(xiàn)得更為突出，持續(xù)的時(shí)間也更長(zhǎng)，其日常生活和工作均受到嚴(yán)重影響。三、輕型腦損傷后的病理生理機(jī)制：由于mTBI突出的患病率和復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，逐漸引起基礎(chǔ)和臨床研究者的關(guān)注。為了防止mTBI的病理進(jìn)程和發(fā)展可能阻止進(jìn)程的療法，各種研究側(cè)重于闡明其病理生理機(jī)制。腦損傷后會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)損傷發(fā)生兩種不同的機(jī)制：原發(fā)性和繼發(fā)性傷害。原發(fā)性傷害是指在沖擊的瞬間顱腦所遭受的剪切和壓縮機(jī)械力的損傷，而繼發(fā)性傷害涉及到出現(xiàn)在傷害后數(shù)分鐘至數(shù)天的后續(xù)病理事件。當(dāng)外傷性暴力作用于頭部，頭部突然受到減速或加速的機(jī)械力撞擊，原發(fā)性腦損傷機(jī)制被啟動(dòng)，腦組織立即受到?jīng)_擊、擠壓、撕裂、剪切等直接傷害，由此產(chǎn)生的剪切力在結(jié)構(gòu)的交界處密度不同的組織發(fā)生不同的運(yùn)動(dòng)速度和慣性，出現(xiàn)皮層挫傷、硬膜外血腫或硬膜下血腫、微血管的損傷、神經(jīng)細(xì)胞膜的破壞及軸突進(jìn)行性牽拉傷等傷害；繼而啟動(dòng)繼發(fā)性傷害程序，包括缺氧/缺血、水腫、顱內(nèi)壓增高，繼發(fā)性腦損傷可引起神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的改變，如腦血流量、離子平衡及代謝的改變，而這些改變又可對(duì)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞直接產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，通過谷氨酸釋放興奮性毒性、鈣失調(diào)、細(xì)胞骨架蛋白水解作用、自由基氧化損傷、改變突觸生理、細(xì)胞因子釋放引起炎癥等一系列生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致離子環(huán)境出現(xiàn)紊亂，為使內(nèi)環(huán)境能夠恢復(fù)平衡，機(jī)體消耗大量細(xì)胞存儲(chǔ)的能量，致使細(xì)胞出現(xiàn)能量耗竭，從而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的死亡。原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷可以引起腦組織永久功能性損傷，包括運(yùn)動(dòng)功能障礙、認(rèn)知能力損傷、神經(jīng)行為異常等。四、輕型腦損傷后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的機(jī)制：腦損傷除造成原發(fā)性損傷外,還可能因?yàn)轱B內(nèi)壓增高、氧自由基增多和內(nèi)源性阿片類物質(zhì)積聚等因素,導(dǎo)致出現(xiàn)腦組織的缺血缺氧及腦腫脹等繼發(fā)性損傷表現(xiàn),從而造成彌散性腦損害。當(dāng)海馬、紋狀體、丘腦、皮質(zhì)等維持大腦正常認(rèn)知功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)(定位)受損時(shí)，出現(xiàn)相應(yīng)的認(rèn)知功能如記憶力、注意力、理解力及思維判斷力等不同程度地降低。認(rèn)知功能是大腦皮層的髙級(jí)活動(dòng),任何造成大腦皮層功能及以上神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)異常的因素(定性)均有造成認(rèn)知功能障礙的可能。若皮層組織或者上行網(wǎng)狀系統(tǒng)等大腦皮層重要區(qū)域受損,則易導(dǎo)致認(rèn)知情感等方面出現(xiàn)功能素亂,并進(jìn)一步使語言、記憶、思維等受到影響，從而出現(xiàn)一系列認(rèn)知功能障礙的行為。1、腦組織結(jié)構(gòu)及功能損傷對(duì)認(rèn)知功能的影響：認(rèn)知屬于腦的高級(jí)功能，是大腦皮層的正常功能，是人們認(rèn)識(shí)和知曉事物的總稱。與記憶、語言、學(xué)習(xí)、思維、情感、精神等一系列隨意的、心理的和社會(huì)的行為密切相關(guān)。無論哪一側(cè)的多部位或廣泛受損都會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙的出現(xiàn)。認(rèn)知障礙則指與大腦高級(jí)智能相關(guān)的如上所述記憶、學(xué)習(xí)和判斷、思維等的加工過程出現(xiàn)異常，從而導(dǎo)致記憶、學(xué)習(xí)發(fā)生嚴(yán)重障礙，并同時(shí)伴隨失認(rèn)/失用/失語/失行等的病理改變過程。認(rèn)知障礙在額葉區(qū)、海馬區(qū)等功能區(qū)損害時(shí)表現(xiàn)最為明顯。額葉包括概念形成、抽象、認(rèn)知轉(zhuǎn)移和選擇性記憶等重要的執(zhí)行功能?；颊呤亲蟊硞?cè)額葉損害的，其認(rèn)知障礙表現(xiàn)為明顯的組織功能障礙，很難對(duì)計(jì)劃進(jìn)行組織和執(zhí)行，很難解決處理問題，很難對(duì)錯(cuò)誤進(jìn)行糾正。認(rèn)知障礙表現(xiàn)及輕重不僅與損害部位相關(guān)，還受到損害大小的影響，尤其在急性期，出現(xiàn)癡呆的患者常為多部位較大的損害所致。2、腦損傷后腦神經(jīng)遞質(zhì)的變化對(duì)認(rèn)知功能的影響機(jī)制：神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的變化極為復(fù)雜。存在于腦內(nèi)與記憶和學(xué)習(xí)等認(rèn)知活動(dòng)相關(guān)的遞質(zhì)有乙酰膽堿、5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、谷氨酸鹽、γ-氨基丁酸、神經(jīng)營養(yǎng)因子等。乙酰膽堿是一種存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在記憶和學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能中起到特殊重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)。膽堿能神經(jīng)元主要存在于基底前腦神經(jīng)元系統(tǒng)，該系統(tǒng)是記憶和學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)性TBI動(dòng)物和臨床TBI患者腦脊液中乙酰膽堿的含量均可見顯著升高，其升高的程度與顱腦的傷情以及預(yù)后均存在明顯相關(guān)性。大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸在腦缺血時(shí)會(huì)被神經(jīng)元釋放出來，而對(duì)谷氨酸的攝取能力卻下降，以致于谷氨酸濃度在突觸間隙中持續(xù)升高，結(jié)果導(dǎo)致出現(xiàn)興奮性氨基酸及抑制性氨基酸比例失調(diào)，這是繼發(fā)性腦損傷的一個(gè)重要機(jī)制。興奮性氨基酸濃度適量可使腦功能維持正常，是記憶、學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)、發(fā)育等所必需的，但假使?jié)舛忍?，則可變成一種神經(jīng)毒素導(dǎo)致神經(jīng)元腫脹、空泡變性，嚴(yán)重時(shí)會(huì)造成神經(jīng)元死亡。腦損傷后另一個(gè)重要的化合物改變是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)。各種各樣的GABA受體亞單位的表達(dá)改變，導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物腦損傷后抑制性突觸后電流減少和興奮性突觸后電流增加。結(jié)果，損傷出現(xiàn)長(zhǎng)期增強(qiáng)，可以轉(zhuǎn)化為認(rèn)知障礙。3、腦損傷后損害認(rèn)知功能的自由基反應(yīng)機(jī)制：自然界和人體內(nèi)普遍存在的自由基反應(yīng)，是TBI后出現(xiàn)諸如細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)損壞、腦組織能量代謝障礙等病理變化過程的重要危險(xiǎn)因素。腦損傷后，顱內(nèi)血管遭受危險(xiǎn)因素反復(fù)作用，使腦血管痙攣致腦缺血，隨后出現(xiàn)腦血管擴(kuò)張、血液再灌注，即缺血再灌注損傷，產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基，包括過氧化脂質(zhì)(LPO)等自由基和多種傷害性因素，由于腦組織含有豐富的脂質(zhì)且耗氧量大，自由基的產(chǎn)生加劇脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使LPO含量升高，DNA、酶蛋白進(jìn)一步受到損傷，使超氧化物歧化酶的活性減弱或喪失，超氧化物歧化酶(SOD)的合成及再生減少，細(xì)胞死亡的共同通道被激活，使鈣離子通過結(jié)構(gòu)和通透性發(fā)生改變的神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)流，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列酶活性的改變及遺傳物質(zhì)的變化，亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)解體，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性、凋亡或壞死，從而使腦室周圍出現(xiàn)白質(zhì)疏松、腦組織萎縮改變，認(rèn)知障礙隨之發(fā)生。4、腦損傷后損害認(rèn)知功能的炎性反應(yīng)機(jī)制：TBI后可導(dǎo)致一種急性炎癥反應(yīng)，其特征表現(xiàn)為產(chǎn)生炎性及抗炎性細(xì)胞因子、濃度依賴的中性粒細(xì)胞在損傷的腦組織內(nèi)積聚、血管粘附分子上調(diào)。在腦缺血損傷后的受損區(qū)有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及大量炎性因子表達(dá)，如細(xì)胞因子、粘附分子、補(bǔ)體活化因子等。炎癥反應(yīng)有修復(fù)損傷組織的神經(jīng)保護(hù)作用，然而如果出現(xiàn)過度表達(dá)則會(huì)造成腦組織損傷加重。通過TBI模型發(fā)現(xiàn)當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)化學(xué)物質(zhì)發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)、離子環(huán)境及新陳代謝水平紊亂時(shí)，腦血流量、葡萄糖代謝、腦線粒體呼吸功能、血腦屏障及后期神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量均可受到影響可能與后期持續(xù)性腦功能障礙及腦萎縮有一定聯(lián)系。發(fā)生TBI后,由于外傷時(shí)造成的震動(dòng)以及受傷腦組織出現(xiàn)的移位,導(dǎo)致血管受到牽引使血管平滑肌纖維高度收縮；同時(shí)由于激動(dòng)、緊張等因素的刺激，機(jī)體交感神經(jīng)興奮性增高,去甲腎上腺素、5-羥色胺等支配腦血管交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)分泌增多,致使顱內(nèi)血管痙攣、收縮,出現(xiàn)局部腦缺血繼發(fā)相應(yīng)腦功能紊亂。目前認(rèn)為腦損傷后血糖升高直接增加局部乳酸、產(chǎn)生一氧化氮及其他損害因子造成腦的繼發(fā)性損害，能量代謝障礙是其根本原因，腦損傷后缺氧、高血糖等繼發(fā)性損傷因素是否影響葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和有效利用，從而影響腦能量代謝加重腦損傷，目前還不清楚。腦細(xì)胞活躍、代謝率高，糖原儲(chǔ)備很少，大腦的能量供應(yīng)主要靠從血液里攝取葡萄糖，葡萄糖幾乎是腦組織能量的唯一來源，腦對(duì)能源物質(zhì)缺乏所致?lián)p傷的耐受力極弱，傷后極易出現(xiàn)能量代謝障礙，是繼發(fā)性腦損傷的根本原因。五、輕型腦損傷后認(rèn)知障礙的治療和預(yù)后：目前對(duì)腦損傷認(rèn)知障礙的治療中，認(rèn)知康復(fù)治療(Cognitiverehabilitationtherapy，CRT)被認(rèn)為是常規(guī)的治療手段，但腦損傷后綜合征則會(huì)因?yàn)檐|體功能和認(rèn)知功能使用過多而被惡化，因此目前針對(duì)mTBI的治療方法主要是在受傷后早期安靜休息。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在mTBI后一周內(nèi)如果太早運(yùn)動(dòng)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生會(huì)受到抑制，影響認(rèn)知功能恢復(fù)，而在傷后2-3周后再進(jìn)行適量的有氧運(yùn)動(dòng)，反而能夠刺激腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的升高，利于認(rèn)知功能的康復(fù)。腦損傷后CRT，主要針對(duì)患者語言能力、定向力、記憶力及注意力等方面的康復(fù)訓(xùn)練；家庭、醫(yī)院及社會(huì)是CRT的重要場(chǎng)所；通過面對(duì)面、電腦輔助、網(wǎng)上遠(yuǎn)程指導(dǎo)的方法可以對(duì)患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。以電腦輔助為基礎(chǔ)的遠(yuǎn)程康復(fù)受到廣泛關(guān)注和研究，高壓氧、針灸、中醫(yī)中藥等各種治療方法的綜合運(yùn)用，也是我國目前腦損傷后CRT的常用方法。多數(shù)研究均證實(shí)高壓氧可減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。Rahav等學(xué)者研究得出通過高壓氧等綜合治療可以使患者的認(rèn)知功能改善得到更多的幫助。近些年來有大量有關(guān)高壓氧治療對(duì)TBI有效的的臨床報(bào)道和實(shí)驗(yàn)研究，實(shí)驗(yàn)性TBI動(dòng)物模型的研究顯示,通過高壓氧治療使腦組織及腦脊液的含氧量得到了迅速的提高，從而增加氧彌散量和彌散距離，增加顱內(nèi)動(dòng)脈微血管開放的數(shù)量，使微循環(huán)血流速度加快及建立側(cè)枝循環(huán)，從而有助于腦功能的改善。除上述治療措施，對(duì)于認(rèn)知障礙還可通過藥物治療，如ZhangL等研究多奈哌齊對(duì)腦損傷患者急性期后短期記憶及持續(xù)注意力的療效，發(fā)現(xiàn)多奈哌齊可以提高腦損傷患者急性期后短期記憶力的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分，提示膽堿能增強(qiáng)劑對(duì)改善記憶力或許有效。文拉法辛對(duì)于腦認(rèn)知功能干預(yù)的背景研究：研究顯示抑郁癥患者存在程度不一的認(rèn)知功能障礙，抗抑郁藥可以幫助抑郁癥患者改善認(rèn)知功能。有關(guān)抑郁癥病因?qū)W的研究最重要的一點(diǎn)發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化，去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰膽堿(ACh)、谷氨酸鹽及神經(jīng)營養(yǎng)因子等。抑郁癥的發(fā)生與多種神經(jīng)遞質(zhì)及受體的功能紊亂有關(guān)。因此，臨床治療常用的抗抑郁劑多是針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌變化機(jī)制研制而成的，通過改變機(jī)體內(nèi)部神經(jīng)遞質(zhì)及激素水平以達(dá)到抗抑郁治療的目的。文拉法辛是屬于苯乙肼類化合物，是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，是新型的SNRIs類抗抑郁藥物。文拉法辛通過有效抑制中樞突觸間隙的5-HT和NE的再攝取，提高突觸間隙5-HT和NE的濃度實(shí)現(xiàn)治療目的，同時(shí)減少環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的釋放可下調(diào)單胺類遞質(zhì)受體，具有起效迅速的特點(diǎn)，另外該藥物對(duì)DA再攝取僅有較弱的抑制作用，體外實(shí)驗(yàn)也未發(fā)現(xiàn)對(duì)其它受體有影響，故該藥物具有早期起效，療效可靠，副作用小的特點(diǎn)。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛(ODV)，經(jīng)肝臟細(xì)胞色素酶代謝，且輕度抑制該酶，但對(duì)CYP1A2酶、CYP2C9酶和CYP2D6酶均無抑制作用，故較少影響其他藥物的代謝。目前，文拉法辛主要的臨床適應(yīng)癥是：各種類型抑郁癥(包括伴有焦慮的抑郁癥)及廣泛性焦慮癥。能選擇性地增加與抑郁癥有關(guān)的兩種神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的濃度水平，由于其非常獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)及由此產(chǎn)生的神經(jīng)藥理學(xué)作用，而使它不需要緩慢加藥，其小劑量早期起效的特點(diǎn)，對(duì)于迅速控制抑郁癥狀具有非常重要的意義。此外由于它十分微弱的抗腎上腺素能、抗膽堿及抗組胺作用，幾乎可以忽略其在心血管方面的副作用。大量的臨床試驗(yàn)證明文拉法辛可以顯著改善不同患者群體的認(rèn)知功能。例如文拉法辛顯著改善阿爾茨海默合并抑郁患者的MMSE評(píng)分、重型抑郁患者的記憶和專注力、精神病性患者的記憶功能、以及改善創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的專注能力。其改善認(rèn)知的作用可能是通過增加海馬神經(jīng)元神經(jīng)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)有關(guān)，并且文拉法辛這一作用與其血藥濃度成正相關(guān)。單次口服文拉法辛后，至少有92％被吸收，其生物利用度約為45％，提示該藥物口服后存在明顯的首過效應(yīng)；該藥物在肝臟內(nèi)代謝的主要活性代謝物為O-去甲基文拉法辛(ODV)，兩者在治療血藥濃度范圍內(nèi)與血漿蛋白的結(jié)合率分別為27％和30％，多次給藥,文拉法辛及O-去甲基文拉法辛可在三日內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。而現(xiàn)有技術(shù)中還沒有開展任何關(guān)于文拉法辛改善輕型腦損傷后認(rèn)知功能障礙的研究。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是為了提供一種文拉法辛在制備預(yù)防或治療輕型腦損傷后認(rèn)知功能障礙的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明的文拉法辛對(duì)輕型腦損傷后(mTBI)的病人進(jìn)行用藥后，可預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙，使得病人的認(rèn)知功能隨時(shí)間推移逐步改善，文拉法辛緩釋劑可明顯促進(jìn)mTBI病人認(rèn)知功能的恢復(fù)，主要是記憶力和/或注意力功能恢復(fù)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：文拉法辛在制備預(yù)防或治療輕型腦損傷后認(rèn)知功能障礙的藥物中的應(yīng)用。作為優(yōu)選，文拉法辛在制備預(yù)防或治療輕型腦損傷后記憶力和/或注意力功能障礙的藥物中的應(yīng)用。作為優(yōu)選，以文拉法辛為活性成分的藥物組合物在制備預(yù)防或治療輕型腦損傷后認(rèn)知功能障礙的藥物中的應(yīng)用。作為優(yōu)選，所述藥物組合物根據(jù)制劑需要，加入相應(yīng)輔料，以片劑、丸劑、顆粒劑、糖漿或膠囊形式存在。作為優(yōu)選，所述藥物組合物為膠囊或片劑。作為優(yōu)選，所述藥物組合物為膠囊。作為優(yōu)選，所述藥物組合物為文拉法辛緩釋劑時(shí)，口服時(shí)使用劑量范圍是10-150mg/d。作為優(yōu)選，所述藥物組合物為文拉法辛緩釋劑時(shí)，口服時(shí)使用劑量范圍是50-100mg/d。作為優(yōu)選，所述藥物組合物為文拉法辛緩釋劑時(shí)，口服時(shí)使用劑量范圍是75mg/d。作為優(yōu)選，所述藥物組合物為文拉法辛緩釋劑時(shí)，口服時(shí)使用劑量范圍是75mg/d，服藥時(shí)間4周。本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明通過簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表MoCA、韋氏智力檢測(cè)、韋氏記憶量表、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)調(diào)查表PSQI及漢密爾頓焦慮量表HAMA及漢密爾頓抑郁量表HAMD評(píng)定，以評(píng)價(jià)其治療效果，結(jié)果表明：文拉法辛對(duì)輕型腦損傷后(mTBI)的病人進(jìn)行用藥后，可預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙，認(rèn)知功能隨時(shí)間推移逐步改善，文拉法辛緩釋劑可明顯促進(jìn)mTBI病人認(rèn)知功能的恢復(fù)，主要是記憶力和/或注意力功能恢復(fù)，本發(fā)明研究結(jié)果表明：文拉法辛可加快輕型腦損傷后(mTBI)病人的認(rèn)知功能的恢復(fù)過程，為藥物積極干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)對(duì)改善或預(yù)防認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、提高病人生活質(zhì)量等均有積極意義。附圖說明圖1是文拉法辛組與安慰劑組的MMSE分值對(duì)比圖；圖2是文拉法辛組與安慰劑組的MoCA分值對(duì)比圖；圖3是文拉法辛組與安慰劑組的記憶廣度對(duì)比圖；圖4是文拉法辛組與安慰劑組的焦慮評(píng)分對(duì)比圖；圖5是文拉法辛組與安慰劑組的抑郁評(píng)分對(duì)比圖；圖6是文拉法辛組與安慰劑組的匹茨堡睡眠質(zhì)量對(duì)比圖；圖7是文拉法辛組與安慰劑組的短時(shí)故事記憶評(píng)分對(duì)比圖；圖8是文拉法辛組與安慰劑組的延時(shí)故事記憶評(píng)分對(duì)比圖；圖9是文拉法辛組與安慰劑組的故事再認(rèn)評(píng)分對(duì)比圖；圖10是文拉法辛組與安慰劑組的圖片短時(shí)記憶評(píng)分對(duì)比圖；圖11是文拉法辛組與安慰劑組的圖片延時(shí)記憶評(píng)分對(duì)比圖；圖12是文拉法辛組與安慰劑組的圖片再認(rèn)評(píng)分對(duì)比圖；圖13是文拉法辛組與安慰劑組的聯(lián)想評(píng)分對(duì)比圖；圖14是文拉法辛組與安慰劑組的理解評(píng)分對(duì)比圖；圖15是文拉法辛組與安慰劑組的背數(shù)評(píng)分對(duì)比圖；圖16是文拉法辛組與安慰劑組的韋氏智力總分對(duì)比圖。具體實(shí)施方式下面，結(jié)合附圖以及具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述：實(shí)施例1：1、研究對(duì)象及納入標(biāo)準(zhǔn)選擇2014年4月至2015年11月間的就診患者。所有患者符合國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)臨床修訂版第九版(ICD-9-CM)定義輕型腦損傷的特征為“無顱骨骨折”“腦震蕩”“原因不明的”的顱內(nèi)損傷和頭部創(chuàng)傷。患者入選標(biāo)準(zhǔn)：①明確頭顱外傷史；②頭顱CT無明顯腦挫裂傷；③年齡18周歲以上；④傷后30分鐘內(nèi)GCS評(píng)分13-15分，昏迷時(shí)間少于30分鐘，遺忘時(shí)間少于24小時(shí)；⑤受教育程度為初中以上；⑥同意配合本方案并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變；②全身重要器官功能障礙；③全身活動(dòng)性及嚴(yán)重疾病正在治療中(如結(jié)核、惡性腫瘤等預(yù)計(jì)壽命不超過6月等)；④發(fā)病前有認(rèn)知功能減退；⑤有精神病史及物質(zhì)依賴(藥物、酒精等)史；⑥對(duì)文拉法辛活性成分或任何賦型劑過敏者；⑦妊娠哺乳期婦女；⑧不配合實(shí)驗(yàn)程序、不簽署知情同意書者。2、研究方法2.1、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)2.1.1、實(shí)驗(yàn)方案：試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，入選受試者按隨機(jī)原則分為文拉法辛組、安慰劑組，分別在神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予文拉法辛和安慰劑連續(xù)治療4周。文拉法辛膠囊及安慰劑來源于美國輝瑞(Pfizer)制藥公司。2.1.2、檢查項(xiàng)目：急門診接診后24小時(shí)內(nèi)收集患者的一般信息、病史、既往史、一般體檢及神經(jīng)專科系統(tǒng)檢查，輔助檢查(胸片、心電圖、腹部B超、頭顱CT、腦電圖、聽覺誘發(fā)電位、P300、三大常規(guī)、肝腎功能等，根據(jù)個(gè)體酌情增減檢查項(xiàng)目)。神經(jīng)心理學(xué)檢查：接診3天內(nèi)收集以下資料：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、匹茲堡睡眠監(jiān)測(cè)(PSQI)、蒙特利爾認(rèn)知功能檢測(cè)(MoCA)、韋氏智力測(cè)驗(yàn)、韋氏記憶測(cè)驗(yàn)。2.1.3、隨訪患者服藥后第1及第3個(gè)月隨訪。主要隨訪內(nèi)容包括體檢，神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)[包括匹茲堡睡眠監(jiān)測(cè)(PSQI)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、韋氏智力測(cè)驗(yàn)、韋氏記憶測(cè)驗(yàn)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)及漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)估及不良事件發(fā)生情況。2.2、認(rèn)知障礙的評(píng)定2.2.1、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表MMSE評(píng)分簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表或稱簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(Mini-MentalStateExamination，MMSE)是標(biāo)準(zhǔn)化智力狀態(tài)檢查最具影響的工具之一，由Folstein等人(1975)編制，其作為認(rèn)知障礙檢查方法，可用于阿爾茨海默病的篩查，簡(jiǎn)單易行。可檢測(cè)定向力(時(shí)間和地點(diǎn))、記憶力(即刻記憶和延遲回憶)、語言能力(命名、復(fù)述、聽理解、閱讀、書寫)、注意力、計(jì)算力和視空間能力。2.2.2、漢密爾頓焦慮量表漢密爾頓焦慮量表(HamiltonAnxietyScale，HAMA)最早作為常用的精神科臨床量表之一，由Hamilton于1959年編制，包括14個(gè)項(xiàng)目，采用0-4分的五級(jí)評(píng)分法?？偡中∮?分為正常，7-13分為可能焦慮，14-20分肯定有焦慮，21-28為明顯焦慮，29分或以上為嚴(yán)重焦慮。臨床上常將其用于焦慮癥的診斷及程度劃分的依據(jù)。2.2.3、漢密爾頓抑郁量表評(píng)分漢密頓抑郁量表(HamiltonDepressionScale，HAMD)由Hamilton于1960年編制，是臨床上評(píng)定抑郁狀態(tài)時(shí)應(yīng)用得最為普遍的量表。本量表有17項(xiàng)、21項(xiàng)和24項(xiàng)等3種版本。本研究采用21項(xiàng)版本。每項(xiàng)為1-4級(jí)評(píng)分。總分小于8分為正常，總分8-20為可能抑郁，總分20-35可能有抑郁，總分大于35分為嚴(yán)重抑郁。2.2.4、MoCA評(píng)分蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MOCA)是由納斯?fàn)柖?Nasreddine)等根據(jù)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)及臨床經(jīng)驗(yàn)制定的,是對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙MCI進(jìn)行快速篩查的一種評(píng)定工具，常被視為評(píng)定MCI損害的工具。Moca量表操作簡(jiǎn)單，可以查出不同部位腦損傷對(duì)認(rèn)知功能的影響，有利于醫(yī)生對(duì)患者及時(shí)進(jìn)行對(duì)癥下藥，以控制病情進(jìn)展，對(duì)評(píng)估患者腦損傷認(rèn)知障礙中發(fā)揮的作用得到臨床普遍認(rèn)可，在國際上得到廣泛的推廣?？偡?0分，包括8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域：(1)記憶功能：包括對(duì)5個(gè)詞語的2遍學(xué)習(xí)記憶和5分鐘后的延遲記憶測(cè)驗(yàn)，僅記錄延遲記憶成績(jī)?yōu)?分，詞語流暢性測(cè)驗(yàn)為1分；(2)注意力：包括目標(biāo)數(shù)字識(shí)別檢測(cè)為1分，數(shù)字順背、倒背測(cè)驗(yàn)為2分；(3)視空間功能：包括三位立方體圖形復(fù)制為1分，畫鐘測(cè)驗(yàn)為3分；(4)執(zhí)行功能：包括連線測(cè)驗(yàn)為1分，詞語抽象概括測(cè)驗(yàn)為2分，前述詞語流暢性測(cè)驗(yàn)和畫鐘測(cè)驗(yàn)；(5)語言功能：包括看圖命名動(dòng)物3分，復(fù)述兩個(gè)句子2分，前述詞語流暢性測(cè)驗(yàn)；(6)計(jì)算力：包括連續(xù)減法檢測(cè)為3分；(7)時(shí)間定向力：包括年、月、日、星期為4分；(8)地點(diǎn)定向力：包括城市、街道為2分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：≥26分為認(rèn)知功能正常；若受教育年限≤12年，則得分≥25分為認(rèn)知功能正常。2.2.5、記憶廣度評(píng)分記憶廣度法最早是由賈克布斯(Jakobs，1887)根據(jù)艾賓浩斯發(fā)明的系列回憶法改動(dòng)形成的。是研究呈現(xiàn)一次記憶材料后所能記憶最大量的方法。研究者事先準(zhǔn)備好一系列若干項(xiàng)目的刺激材料，刺激內(nèi)容可以是符號(hào)、單詞、數(shù)字等，各刺激材料分別有3到12個(gè)左右的項(xiàng)目。實(shí)驗(yàn)時(shí)，主試者可向受試者口述某個(gè)刺激項(xiàng)目，請(qǐng)受試者在刺激消失即按照同樣的次序說出刺激內(nèi)容。目的是根據(jù)受試者的反應(yīng)，度量其正確記憶的項(xiàng)目數(shù)。2.2.6、韋氏智力評(píng)分韋氏智力量表(WechslerIntelligenceScale)由美國心理學(xué)家韋克斯勒所編制，是繼比奈-西蒙智力量表之后為國際通用的另一套智力量表。該量表是目前國際心理學(xué)界公認(rèn)的比較好的智力測(cè)驗(yàn)工具。WAIS-RC(修訂韋氏成人智力量表)分非文字和文字兩部分，包括11個(gè)分測(cè)驗(yàn)。非文字部分稱作操作測(cè)驗(yàn)，包括擺木塊圖、填充、數(shù)字符號(hào)、圖形拼湊、圖片排列5個(gè)分測(cè)驗(yàn)；文字部分稱作言語測(cè)驗(yàn)，包括知識(shí)、領(lǐng)悟、詞匯、算術(shù)、數(shù)字廣度、相似性6個(gè)分測(cè)驗(yàn)。2.2.7、匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)PSQI匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburghsleepqualityindex，PSQI)是美國匹茲堡大學(xué)精神科醫(yī)生Buysse博士等人于1989年編制并在國內(nèi)完成性效度檢驗(yàn)。該量表可用于評(píng)估一般人的睡眠質(zhì)量，也適用于有睡眠障礙或精神障礙的患者評(píng)價(jià)睡眠質(zhì)量。PSQI用于對(duì)受試者最近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定。總分范圍為0-2l，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。2.3、治療方法給藥劑量與方法文拉法辛組：神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療及文拉法辛緩釋膠囊(怡諾思)75mg/天，即1粒/天，連續(xù)4周。安慰劑：神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療及文拉法辛安慰劑膠囊1粒/天，連續(xù)4周。藥物均由PfizerPharmaceuticalCompany,USA提供，采用門診方式進(jìn)行隨訪,詢問并記錄服藥期間的不良反應(yīng)及副作用。3、統(tǒng)計(jì)處理所有數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(-x±s)表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析。計(jì)數(shù)資料用計(jì)數(shù)(百分比)表示，采用卡方檢驗(yàn)分析。重復(fù)測(cè)量計(jì)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析檢驗(yàn)了解時(shí)間及組別主效應(yīng)和時(shí)間與組別的交互效應(yīng)。因?yàn)槟挲g、性別、文化程度及臨床指標(biāo)在兩組間沒有顯著差異，因此不作為混雜因素。重復(fù)測(cè)量方差分析檢驗(yàn)中如組別主效應(yīng)為陽性則進(jìn)一步進(jìn)行兩組比較的posthoc分析，以了解兩組在哪一時(shí)間點(diǎn)有差別。重復(fù)測(cè)量方差分析陽性結(jié)果進(jìn)一步以趨勢(shì)圖展示。posthoc分析α水平設(shè)為0.025,其余P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1、受試者一般資料2014年4月至2015年11月符合輕型腦損傷診斷的就診患者共100例。其中1例患者合并癲癇、2例查出惡性腫瘤不符合入組標(biāo)準(zhǔn)，另有5例拒絕參加研究。92人同意參與研究，3例訪視1時(shí)失訪，1例因服藥后出現(xiàn)頭痛反應(yīng)在訪視1前退出研究。最終納入分析患者88例，安慰劑組45例，文拉法辛組43例。拒絕及退出研究的患者與完成研究的患者相比，GCS及MMSE沒有顯著差異。文拉法辛組與安慰劑組均有藥物不良反應(yīng)(見表1)。不良反應(yīng)在文拉法辛組與安慰劑組沒有顯著差異。表1藥物不良反應(yīng)不良反應(yīng)文拉法辛組(n＝46)安慰劑組(n＝46)p頭痛111.000口干200.153心悸111.000失眠010.315惡心，食欲減退111.000腹瀉100.3152、受試者一般情況患者一般情況列于表2，文拉法辛組及安慰劑組在年齡、性別及文化程度的人口學(xué)資料上沒有顯著差異。兩組在臨床資料如GCS評(píng)分、致傷原因、癥狀及撞擊部位均沒有顯著差異。除研究用藥外，所有患者均合并使用吡拉西坦片(0.4/片上?，F(xiàn)代藥業(yè)有限公司)，0.8/次，3次/天口服，4周。表2文拉法辛組及安慰劑組一般情況表3兩組各項(xiàng)神經(jīng)心理檢測(cè)情況比較MMSE:簡(jiǎn)易智力評(píng)估；MoCA:蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表；HAMA:漢密爾頓焦慮量表；HAMD:漢密爾頓抑郁量表；PSQI：匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)。pa比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；pb時(shí)間，時(shí)間*組及組效應(yīng)采用重復(fù)測(cè)量方差分析；a＝0.05。參照?qǐng)D1，文拉法辛組與安慰劑組MMSE分值在治療前及治療后均無顯著性組間差異(p＝0.459)。兩組MMSE評(píng)分均沒有隨時(shí)間改善(p＝0.131)。沒有發(fā)現(xiàn)時(shí)間與組別相互作用(p＝0.417)。參照?qǐng)D2，文拉法辛組與安慰劑組的MoCA分值在治療前及治療后無組間差異(p＝0.079)。兩組MoCA評(píng)分均隨時(shí)間改善(p＝0.028)，而且改善速度相同，沒有發(fā)現(xiàn)時(shí)間與組別的相互作用(p＝0.899)。參照?qǐng)D3，文拉法辛組與安慰劑組記憶廣度在治療前無組間差異(p＝0.318)。治療后組別主效應(yīng)為陽性(p＝0.034)，反映文拉法辛組記憶廣度總體高于安慰劑組。兩組患者記憶廣度均隨時(shí)間改善(p<0.001)。沒有發(fā)現(xiàn)時(shí)間與組別的相互作用(p＝0.173)，說明兩組記憶廣度分?jǐn)?shù)改善速度相同。參照?qǐng)D4，文拉法辛組與安慰劑組患者治療前焦慮水平無顯著性組間差異(p＝0.090)。兩組患者焦慮水平均隨時(shí)間改善(p<0.001)。兩組間時(shí)間與分組交互效應(yīng)為陽性(p<0.001)，事后分析發(fā)現(xiàn)交互效應(yīng)出現(xiàn)于訪視3，文拉法辛組訪視3較訪視1的改善(p＝0.006)及訪視3較訪視2的改善(p＝0.008)均優(yōu)于安慰劑組，但訪視2較訪視1的改善無組間差異(p＝0.568)。參照?qǐng)D5，文拉法辛組與安慰劑組的抑郁水平在治療前及治療后均無顯著性組間差異(p＝0.745)。兩組抑郁水平均隨時(shí)間改善(p<0.001)。沒有時(shí)間與分組交互效應(yīng)(p＝0.929)，說明兩組抑郁水平隨時(shí)間改善速度相同。參照?qǐng)D6，文拉法辛組與安慰劑組的睡眠質(zhì)量在治療前無顯著性組間差異(p＝0.351)。兩組睡眠質(zhì)量均隨時(shí)間下降(p<0.001)。時(shí)間與分組交互效應(yīng)為臨界(p＝0.059)，事后分析發(fā)現(xiàn)，交互效應(yīng)發(fā)生于訪視2，即文拉法辛組訪視2較訪視1的下降沒有安慰劑組明顯(P＝0.009)。而訪視3較訪視1的下降(p＝0.283)及訪視3較訪視2的下降(p＝0.226)均無兩組間差異。結(jié)論：文拉法辛組及安慰劑組在訪視1(即接診)時(shí)MMSE、MoCA、記憶廣度、焦慮、抑郁及睡眠質(zhì)量均無明顯的組間差異。兩組焦慮隨時(shí)間有所改善，但文拉法辛組在訪視(或治療)3焦慮改善更為顯著；兩組患者睡眠質(zhì)量均有所下降，安慰劑組在訪視2下降更為顯著(p＝0.009)。(表3，圖1-6)。表4兩組韋氏智力測(cè)試評(píng)分比較pa比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；pb時(shí)間，時(shí)間*組及組效應(yīng)采用重復(fù)測(cè)量方差分析；a＝0.05。參照?qǐng)D7，文拉法辛組與安慰劑組的故事短時(shí)記憶指標(biāo)在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.841)。兩組故事短時(shí)記憶分?jǐn)?shù)均隨時(shí)間改善(p<0.001)。時(shí)間與分組交互效應(yīng)為陽性(p<0.001)，事后分析發(fā)現(xiàn)交互效應(yīng)出現(xiàn)于訪視3(p值均小于0.001)，文拉法辛組訪視3較訪視1的改善(p<0.001)及訪視3較訪視2的改善(p<0.001)均優(yōu)于安慰劑組，而訪視2較訪視1的改善無組間差異(p＝0.469)。參照?qǐng)D8，文拉法辛組與安慰劑組的故事延時(shí)記憶指標(biāo)在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.949)。兩組故事延時(shí)記憶指標(biāo)均隨時(shí)間改善(p<0.001)。時(shí)間與分組交互效應(yīng)為陽性(p<0.002)，事后分析發(fā)現(xiàn)交互效應(yīng)出現(xiàn)于訪視3(p值均為0.007)，文拉法辛組訪視3較訪視1的改善(p＝0.007)及訪視3較訪視2的改善(p＝0.007)均優(yōu)于安慰劑組,而訪視2較訪視1的改善無組間差異(p＝0.167)。參照?qǐng)D9，文拉法辛組與安慰劑組故事再認(rèn)指標(biāo)在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.407)。兩組故事再認(rèn)指標(biāo)均隨時(shí)間改善(p<0.001)。時(shí)間與分組交互效應(yīng)為陽性(p<0.001)，事后分析發(fā)現(xiàn)，訪視2(p＝0.048)及訪視3(p＝0.001)均有交互效應(yīng)，文拉法辛組訪視2較訪視1的改善已經(jīng)優(yōu)于安慰劑組，而且訪視3較訪視2的改善也優(yōu)于安慰劑組(p＝0.007)。參照?qǐng)D10，文拉法辛組與安慰劑組圖片短時(shí)記憶指標(biāo)在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.195)。兩組圖片短時(shí)記憶分?jǐn)?shù)均隨時(shí)間改善(p<0.001)。時(shí)間與分組交互效應(yīng)為陽性(p<0.001)，事后分析發(fā)現(xiàn)，訪視2(p<0.001)及訪視3(p<0.001)均有交互效應(yīng)，文拉法辛組在訪視2及訪視3較訪視1的改善均優(yōu)于安慰劑組，但訪視3較訪視2的改善沒有交互效應(yīng)(p＝0.085)。參照?qǐng)D11，文拉法辛組與安慰劑組圖片延時(shí)記憶指標(biāo)在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.430)。兩組圖片延時(shí)記憶分?jǐn)?shù)均隨時(shí)間改善(p<0.001)。時(shí)間與分組交互效應(yīng)為陽性(p＝0.014)，事后分析發(fā)現(xiàn)，訪視2(p＝0.013)及訪視3(p＝0.030)均有交互效應(yīng)，文拉法辛組在訪視2及訪視3較訪視1的改善均優(yōu)于安慰劑組，但訪視3較訪視2的改善沒有交互效應(yīng)(p＝0.963)。參照?qǐng)D12，文拉法辛組與安慰劑組圖片再認(rèn)指標(biāo)在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.134)。兩組圖片再認(rèn)分?jǐn)?shù)均隨時(shí)間改善(p<0.001)。時(shí)間與分組交互效應(yīng)為陽性(p＝0.014)，事后分析發(fā)現(xiàn)，訪視2(p＝0.004)及訪視3(p<0.001)均有交互效應(yīng)，訪視3較訪視2的改善也有交互效應(yīng)(p＝0.031)說明文拉法辛組在訪視2及訪視3較訪視1的改善均優(yōu)于安慰劑組，并且訪視3較訪視2的改善也優(yōu)于安慰劑組。參照?qǐng)D13，文拉法辛組與安慰劑組聯(lián)想指標(biāo)在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.133)。兩組聯(lián)想分?jǐn)?shù)均隨時(shí)間改善(p<0.001)。時(shí)間與分組交互效應(yīng)為陰性(p＝0.336)，說明兩組改善速度相同。參照?qǐng)D14，文拉法辛組與安慰劑組理解指標(biāo)在治療前無組間差異(p＝0.325)，治療后組別主效應(yīng)為陽性(p<0.001)，反應(yīng)文拉法辛組總體評(píng)分高于安慰劑組。兩組理解分?jǐn)?shù)均隨時(shí)間改善(p<0.001)。時(shí)間與分組交互效應(yīng)為陽性(p<0.001)，事后分析發(fā)現(xiàn)交互效應(yīng)出現(xiàn)于訪視3，文拉法辛組訪視3較訪視1的改善(p<0.001)及訪視3較訪視2的改善(p<0.001)均優(yōu)于安慰劑組。參照?qǐng)D15，文拉法辛組與安慰劑組背數(shù)指標(biāo)在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.577)。兩組背數(shù)分?jǐn)?shù)均隨時(shí)間改善(p<0.001)。時(shí)間與分組交互效應(yīng)為陽性(p<0.001)，事后分析發(fā)現(xiàn)，交互效應(yīng)出現(xiàn)于訪視3，文拉法辛組訪視3較訪視1的改善(p<0.001)及訪視3較訪視2的改善(p＝0.003)均優(yōu)于安慰劑組。參照?qǐng)D16，文拉法辛組與安慰劑組韋氏智力總分治療前無組間差異(p＝0.215)，但治療后組別主效應(yīng)為陽性(p＝0.027)，反映文拉法辛組總體分?jǐn)?shù)高于安慰劑組。兩組韋氏智力總分分?jǐn)?shù)均隨時(shí)間改善(p<0.001)。時(shí)間與分組交互效應(yīng)為陽性(p<0.001)，事后分析發(fā)現(xiàn)，交互效應(yīng)出現(xiàn)于訪視2及訪視3，文拉法辛組訪視2較訪視1的改善(p＝0.001)、訪視3較訪視1的改善(p<0.001)及訪視3較訪視2的改善(p<0.001)均優(yōu)于安慰劑組。總結(jié)：文拉法辛組及安慰劑組在訪視1水平除故事再認(rèn)外其余指標(biāo)及韋氏智力量表總分均無顯著性差異。除定向力外，其余指標(biāo)均隨時(shí)間改善。其中除聯(lián)想指標(biāo)外，其余指標(biāo)在文拉法辛組改善均優(yōu)于安慰劑組。(表4，圖7-16)。一、輕型腦損傷后常規(guī)干預(yù)認(rèn)知功能的可行性與文拉法辛的優(yōu)勢(shì)：本研究安慰劑對(duì)照組患者抑郁情緒及認(rèn)知功能分?jǐn)?shù)隨時(shí)間亦呈改善趨勢(shì)，與既往研究認(rèn)為腦損傷后綜合癥(PCS)患者癥狀多于首6個(gè)月內(nèi)自發(fā)緩解一致。然而我們發(fā)現(xiàn)文拉法辛組認(rèn)知功能及焦慮情緒的改善較對(duì)照組更快，為藥物積極干預(yù)門診或入院輕型腦損傷后PCS患者提供了依據(jù)。本研究入組患者雖然有不同程度的PCS相關(guān)主訴，MMSE評(píng)分為正常范圍，并且在治療前后沒有明顯變化。本研究主要發(fā)現(xiàn)為：mTBI患者M(jìn)oCA、記憶廣度、韋氏智力其余指標(biāo)及焦慮和抑郁情緒均隨時(shí)間改善。其中實(shí)驗(yàn)組焦慮情緒的改善較對(duì)照組更快。在訪視3時(shí)，文拉法辛組焦慮分低于安慰劑組，記憶廣度分高于安慰劑組。韋氏智力量表各指標(biāo)中，除定向力外均隨時(shí)間改善，其中除聯(lián)想指標(biāo)外，其余指標(biāo)在文拉法辛組改善更為顯著；同時(shí)發(fā)現(xiàn)文拉法辛組的韋氏智力總分及理解分高于安慰劑組。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者睡眠質(zhì)量均出現(xiàn)明顯下降，其中安慰劑組下降更為顯著，且在訪視3時(shí)低于文拉法辛組。本研究并沒有發(fā)現(xiàn)抑郁分?jǐn)?shù)在各時(shí)間點(diǎn)有兩組間顯著差異，與文拉法辛的抗抑郁特性似乎有悖，但根據(jù)研究入組標(biāo)準(zhǔn)，患者并無明顯抑郁情緒，因此文拉法辛并不能明顯發(fā)揮其抗抑郁作用。訪視3時(shí)文拉法辛組患者的焦慮情緒顯著低于安慰劑組，提示腦損傷可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮情緒，因而在文拉法辛干預(yù)之后，情緒得到更快緩解。二、文拉法辛改善認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制1、文拉法辛通過增強(qiáng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能改善認(rèn)知功能五羥色胺(5-HT)是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)中的一種。大腦中樞分泌5-HT的神經(jīng)元主要聚集在腦干的縫核。縫核的5-HT能神經(jīng)元發(fā)出軸突幾乎可以抵達(dá)全腦，包括皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、中腦及后腦區(qū)，參與調(diào)節(jié)多種生理機(jī)能，例如認(rèn)知、情緒、睡眠、體溫及疼痛感受等。很早期已有研究證實(shí)5-HT耗竭導(dǎo)致陳述性記憶減退。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，5-HT受體有14種亞型，其中對(duì)5-HT1A、5-HT2A及5-HT7均參與認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)，比如5-HT1A與5-HT7參與學(xué)習(xí)和記憶功能，5-HT2A參與執(zhí)行功能等。由于受體亞型眾多，受體間有復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)和抑制作用，因此5-HT參與認(rèn)知功能的機(jī)制仍不明確。多巴胺(DA)是大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，DA有5種受體D1-5,其中DA1型受體家族D1/5R主要分布于前額葉，是前額葉執(zhí)行功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)，DA2型受體家族D2/3R主要分布于基底節(jié)區(qū)，與動(dòng)機(jī)和運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)。前額葉DA耗竭能導(dǎo)致嚴(yán)重的工作記憶損害。工作記憶是由外側(cè)前額葉控制，多種神經(jīng)回路參與的高級(jí)認(rèn)知功能，表現(xiàn)為大腦處理即時(shí)信息的能力。與長(zhǎng)程記憶相比，工作記憶的信息處理能力有限。心理學(xué)評(píng)測(cè)工作記憶最常用的范式是記憶廣度試驗(yàn)，工作記憶通常也被理解為專注能力。工作記憶高度依賴前額葉的執(zhí)行控制功能，需要持續(xù)的獲取信息、加工和整合相關(guān)聯(lián)的信息、選擇性忽視不相關(guān)的信息。同時(shí)，工作記憶也是信息由獲取至固化這一動(dòng)態(tài)過程當(dāng)中重要的一環(huán)。信息獲取后通過工作記憶進(jìn)行加工，然后進(jìn)行轉(zhuǎn)化和固化形成長(zhǎng)期記憶(長(zhǎng)程記憶)。此外，記憶的形成還受制于動(dòng)機(jī)和情緒控制的影響。因此，多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙不僅能表現(xiàn)為前額葉執(zhí)行功能障礙，同時(shí)可以表現(xiàn)為記憶功能受損及動(dòng)機(jī)障礙。去甲腎上腺素(NE)是另外一種參與調(diào)節(jié)前額葉功能的神經(jīng)遞質(zhì)。NE經(jīng)由三種受體家族發(fā)揮作用：α1、α2、和β，每種受體家族又分為若干亞型。這三種NE受體家族在前額葉都有表達(dá)，其中α2受體對(duì)NE親和性最高。α2受體有A、B、C三種亞型，α2A對(duì)調(diào)節(jié)前額葉功能有重要作用。與多巴胺功能類似，NE對(duì)前額葉調(diào)節(jié)的功能成倒U型模式，即NE功能過低或者過高都能損害前額葉功能,在前額葉NE通過興奮α2A受體發(fā)揮抑制功能。NE耗竭的動(dòng)物表現(xiàn)出脫抑制行為，例如活動(dòng)過度和注意渙散。注意缺陷-活動(dòng)過度障礙的患者被認(rèn)為有NE功能損害，兒茶酚胺增強(qiáng)劑治療后，患者前額葉NE水平升高，從而專注力和記憶功能得到改善。大腦絕大多數(shù)的NE來源于腦橋藍(lán)斑核團(tuán)。藍(lán)斑是一個(gè)結(jié)構(gòu)致密的核團(tuán)，由于自身的特性，藍(lán)斑較其它神經(jīng)核團(tuán)更容易受到損傷。首先，藍(lán)斑神經(jīng)元的長(zhǎng)軸突缺乏髓鞘的保護(hù)；其次，由于需要NE參與維持生命中樞的功能，藍(lán)斑神經(jīng)元通常保持很高的脈沖頻率，因而對(duì)能量需求高，在缺血缺氧狀態(tài)下容易受到損傷；再次，藍(lán)斑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管網(wǎng)有密切接觸，并且緊貼第四腦室，因而容易受到血循環(huán)中炎癥因子和毒性物質(zhì)的損傷。一致的是，研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷后24小時(shí)可出現(xiàn)廣泛性的NE代謝下降，以及活動(dòng)過度行為，并且這種代謝和行為異?？沙掷m(xù)30天。如果在外傷后24小時(shí)立即給予治療增加NE水平則可促進(jìn)外傷后行為障礙的恢復(fù)。文拉法辛通過抑制單胺類遞質(zhì)的再攝取增加大腦五羥色胺、去甲腎上腺素水平。同時(shí)，去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體在前額葉也參與多巴胺遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，因此SNRI文拉法辛也具有增加前額葉多巴胺水平的作用。因此，文拉法辛應(yīng)當(dāng)具有改善前額葉執(zhí)行功能和記憶與注意功能。與這一研究背景一致，本研究實(shí)驗(yàn)組記憶廣度測(cè)試較對(duì)照組有顯著進(jìn)步，并且在多項(xiàng)記憶指標(biāo)改善較對(duì)照組更快。2、文拉法辛與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及認(rèn)知功能的關(guān)系神經(jīng)營養(yǎng)因子是一種蛋白家族，維持神經(jīng)元活動(dòng)，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化及再生。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是活性最高的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，在皮質(zhì)、基底前腦及海馬有廣泛的表達(dá)，而這些腦區(qū)也都是與學(xué)習(xí)、記憶和思考相關(guān)的最重要的腦區(qū)。目前認(rèn)為BDNF主要的作用是通過高親和性地與原肌凝蛋白受體激酶B(TrkB)結(jié)合，引發(fā)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)節(jié)蛋白合成從而調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸的形態(tài)及功能，將神經(jīng)元電活動(dòng)與突觸可塑性鏈接起來。BDNF作為一種重要的神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)調(diào)節(jié)因子參與復(fù)雜的認(rèn)知和行為調(diào)控。海馬神經(jīng)元突觸的長(zhǎng)程增強(qiáng)功能是學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)，而BDNF在這一過程中扮演關(guān)鍵的角色。大量的研究證明，抗抑郁藥物所致的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能增強(qiáng)并非其抗抑郁作用的直接原因，而是通過進(jìn)一步激活BDNF-Trk通路，改善神經(jīng)遞質(zhì)突觸功能來緩解抑郁癥狀。BDNF表達(dá)缺失的動(dòng)物模型經(jīng)抗抑郁藥物治療后抑郁行為不能得到緩解，接受抗抑郁藥物治療后的患者海馬BDNF表達(dá)增加。對(duì)BDNF的基因多態(tài)性的研究也發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物治療無效的患者含BDNF低功能位點(diǎn)(met/met)的比例更高，而在單胺類遞質(zhì)耗竭實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物，抗抑郁藥物并不能激活BDNF通路。因此，文拉法辛亦有可能通過增加前額葉及海馬的BDNF水平達(dá)到改善認(rèn)知功能的作用。3、文拉發(fā)辛通過改善情緒從而改善認(rèn)知功能抗抑郁藥物改善重型抑郁癥患者的認(rèn)知功能的作用逐漸得到重視。重型抑郁癥患者的認(rèn)知障礙可以表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙、注意及記憶的減退。主要作用為增強(qiáng)大腦五羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)活性的選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)可以改善抑郁患者的記憶及注意功能，改善執(zhí)行功能。然而有研究發(fā)現(xiàn)五羥色胺-去甲腎上腺素雙重抑制劑(SNRI)較SSRI更好地改善抑郁癥患者持續(xù)注意力，工作記憶及情景記憶。如前所述，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)核團(tuán)發(fā)出纖維投射作用于前額葉-丘腦-紋狀體系統(tǒng)，這些腦區(qū)不僅調(diào)控情緒，也控制認(rèn)知功能?？挂钟羲幬镆虼司哂型瑫r(shí)改善情緒和認(rèn)知功能的作用。另外，認(rèn)知功能與情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)。例如，在腦損傷患者，前額葉抑制功能減退可能導(dǎo)致欣快感及激惹等情緒異常。在本研究中，文拉法辛組認(rèn)知功能恢復(fù)與焦慮情緒的恢復(fù)均較對(duì)照組更快，也支持二者具有協(xié)同作用。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，可根據(jù)以上描述的技術(shù)方案以及構(gòu)思，做出其它各種相應(yīng)的改變以及變形，而所有的這些改變以及變形都應(yīng)該屬于本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3