本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療口腔潰瘍的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(ROU)中醫(yī)學(xué)稱之為 “口瘡”、 “口糜”。臨床以口腔黏膜潰瘍、充血和疼痛為特征，有反復(fù)周期性發(fā)作的特點，患者常因疼痛影響進食而就診。通過多年臨床觀察發(fā)現(xiàn)，ROU 患者陰虛火旺證占大多數(shù)，臨床特征以口瘡反復(fù)發(fā)作，潰瘍多見于舌尖、舌根及兩側(cè)頰黏膜部，瘡面灰白色，周圍黏膜淡紅色充血，伴口干、口渴不欲飲或反欲熱飲，疼痛白天輕夜間重等為主癥。部分患者伴有五心煩熱、口干咽燥、消瘦、失眠多夢、面紅盜汗，舌質(zhì)多紅，少苔或有裂紋，脈多細數(shù)無力。此乃久病及腎或素體不足，肝腎虧虛，至肌體精、血、津液暗耗，陰不制陽，從而導(dǎo)致陰虛火旺。正如 《景岳全書》中指出 “口瘡，連年不愈者，此虛火也”，又如李東垣在 《脾胃論》中所說: “元氣不足，而心火獨盛，心火者，陰火也，起于下焦，其系于心，心不主令，相火代之旺盛”而發(fā)病。故在臨床辨證施治方面，主要以扶正祛邪為主，滋陰降火、養(yǎng)血生肌之法治療為輔。
飄拂草：為莎草科飄拂草屬植物兩岐飄拂草Fimbristylis dichotoma (L) Vahl[Scirpus dichotomus L.;S.annuus All.;Fimbristylis annua(All.)Roem.et Schult]的全草。夏、秋季采收，洗凈，曬干。【性味】味淡；性寒?！練w經(jīng)】腎；膀胱經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩崂颍唤舛?。主小便不利；濕熱浮腫；淋病；小兒胎毒?！净瘜W(xué)成份】 含雙氫莎草醌(dihydrooyperaqnone)、四氫莎草醌。(tetrahydrocyperaquinone)，莎草醌(cyperapuinone)，羥基莎草醌(hydroxycyperapuinone)，去甲莎草醌(demethylcyperapuinone)。【原植物形態(tài)】 兩歧飄拂草，草本。稈叢生，高20-50cm。全株無毛或有疏柔毛。葉線形，短于稈，寬1-2.5mm，先端急尖或鈍；鞘基部革質(zhì)。花序下的葉狀苞片3-4，常1-2片，長于花序。聚傘花序復(fù)出或簡單；小穗卵形或長圓狀卵形，長5-12mm，寬2-3mm，有多數(shù)花；鱗片卵形或長圓形，長2-2.5mm，棕褐色，有光澤，有3-5脈，先端有短尖；雄蕊2-3；花柱扁平，上部有緣毛；柱頭2。小堅果寬倒卵形，雙凸狀，長1-1.2mm，白色至至淡褐色，表面有橫長圓形網(wǎng)紋，縱肋7-9條，顯著隆起，有褐色短柄?；?、果期7-10月。收載于中藥大辭典。
錫金報春：本品為報春花科植物錫金報春Primula sikkimensis Hook.的干燥花。盛花期采摘,除凈雜質(zhì)，陰干?！拘晕丁靠?、寒?！竟δ芘c主治】清熱消腫，止瀉。治諸熱病，血病，脈病，小兒熱痢，水腫，腹瀉?！拘誀睢炕ㄐ蚓砬?，皺縮，花梗長短不等，具縱棱，微被白粉；苞片綠色或灰綠色，卷曲皺縮，位于小花?；?；花6～14朵?；ㄝ鄿\黃色，管狀鐘型，長約1cm，稍皺縮，具5棱，萼齒5，卷曲皺縮，黃色或淺褐色，花冠長1.5cm；雄蕊5，雌蕊短小，花柱長約2mm，柱頭頭狀。體輕，質(zhì)軟。氣清香，味微澀。收載于衛(wèi)生部頒藏藥標準（第一冊），標準編號：WS3-BC-0115-95。
地榆皂苷II（Ziyuglycoside II）：CAS號35286-59-0，分子式C35H56O8，分子量604.81。【生物活性】涼血，止血?！境煞謥碓础康赜?Sanguisorba officinalis。
羥基吳茱萸堿（Hydroxyevodiamine）：CAS號1238-43-3，分子式C19H17N3O2，分子量319.36?！境煞謥碓础繀擒镙荅vodia rutaecarpa．。
山緣草定堿（Adlumidine）：CAS號550-49-2，分子式C20H17NO6，分子量367.36?！舅幚碜饔谩烤哂信d奮子宮的作用?！境煞謥碓础坷浰诳浦参锺麪钌骄壊?Adlumia fungosa Greene，伏生紫堇 Corydalis decumbens (Thunb.) Pers.塊莖，刻葉紫堇 Corydalis incisa (Thunb.) Pers. 全草，短尖紫堇 Corydalis mucronifera Maxim
紫堇明（Corlumine）：CAS號485-51-8，分子式C21H21NO6，分子量383.40?！舅幚碜饔谩烤哂信d奮子宮作用?！境煞謥碓础坷浰诳浦参镂鞑麃喿陷?Corydalis sibirica Pers. ，謝氏紫堇 Corydalis sewerzowi Regel 地上部分。
4個原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)：
山緣草定堿（Adlumidine） 地榆皂苷II（Ziyuglycoside II）
羥基吳茱萸堿（Hydroxyevodiamine） 紫堇明（Corlumine）。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是克服背景技術(shù)的不足，提供一種有效治療口腔潰瘍的藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
制成該治療口腔潰瘍的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
地榆皂苷II25-35重量份 飄拂草460-480重量份 錫金報春326-328重量份 羥基吳茱萸堿8-10重量份 山緣草定堿4-6重量份 紫堇明1-2重量份。
優(yōu)選的用于治療口腔潰瘍的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：
地榆皂苷II30重量份 飄拂草470重量份 錫金報春327重量份 羥基吳茱萸堿9重量份 山緣草定堿5重量份 紫堇明1.5重量份。
一種治療口腔潰瘍的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。
一種治療口腔潰瘍的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的治療口腔潰瘍藥物。
一種治療口腔潰瘍的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：
原料藥的組成和重量份為：地榆皂苷II25-35重量份 飄拂草460-480重量份 錫金報春326-328重量份 羥基吳茱萸堿8-10重量份 山緣草定堿4-6重量份 紫堇明1-2重量份；
制備方法：
（1）按原料藥配比取地榆皂苷II、飄拂草、錫金報春、羥基吳茱萸堿、山緣草定堿、紫堇明，混勻，用重量百分比濃度40.5%乙醇作為溶劑，在30.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為12次，每次提取時間為6小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的15倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過CAD-45大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度57.5%乙醇溶液洗脫CAD-45大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度57.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度72%乙醇作為溶劑，加熱回流提取14次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的13倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.06，濾過，藥液通過DM131大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度83%乙醇溶液洗脫DM131大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度83%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
優(yōu)選的一種治療口腔潰瘍的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：
原料藥的組成和重量份為：地榆皂苷II30重量份 飄拂草470重量份 錫金報春327重量份 羥基吳茱萸堿9重量份 山緣草定堿5重量份 紫堇明1.5重量份；
制備方法：
（1）按原料藥配比取地榆皂苷II、飄拂草、錫金報春、羥基吳茱萸堿、山緣草定堿、紫堇明，混勻，用重量百分比濃度40.5%乙醇作為溶劑，在30.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為12次，每次提取時間為6小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的15倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過CAD-45大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度57.5%乙醇溶液洗脫CAD-45大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度57.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度72%乙醇作為溶劑，加熱回流提取14次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的13倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.06，濾過，藥液通過DM131大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度83%乙醇溶液洗脫DM131大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度83%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
一種治療口腔潰瘍的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。
一種治療口腔潰瘍的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成治療口腔潰瘍藥物。
藥物組合物治療口腔潰瘍療效顯著。
具體實施方式
實施例1：治療口腔潰瘍的藥物組合物及其制備方法
治療口腔潰瘍的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：地榆皂苷II30g 飄拂草470g 錫金報春327g 羥基吳茱萸堿9g 山緣草定堿5g 紫堇明1.5g；
制備方法：
（1）按原料藥配比取地榆皂苷II、飄拂草、錫金報春、羥基吳茱萸堿、山緣草定堿、紫堇明，混勻，用重量百分比濃度40.5%乙醇作為溶劑，在30.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為12次，每次提取時間為6小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的15倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過CAD-45大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度57.5%乙醇溶液洗脫CAD-45大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度57.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度72%乙醇作為溶劑，加熱回流提取14次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的13倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.06，濾過，藥液通過DM131大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度83%乙醇溶液洗脫DM131大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度83%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例2：治療口腔潰瘍的藥物組合物及其制備方法
治療口腔潰瘍的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：地榆皂苷II25g 飄拂草480g 錫金報春326g 羥基吳茱萸堿10g 山緣草定堿4g 紫堇明2g；
制備方法：
（1）按原料藥配比取地榆皂苷II、飄拂草、錫金報春、羥基吳茱萸堿、山緣草定堿、紫堇明，混勻，用重量百分比濃度40.5%乙醇作為溶劑，在30.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為12次，每次提取時間為6小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的15倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過CAD-45大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度57.5%乙醇溶液洗脫CAD-45大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度57.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度72%乙醇作為溶劑，加熱回流提取14次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的13倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.06，濾過，藥液通過DM131大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度83%乙醇溶液洗脫DM131大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度83%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例3：治療口腔潰瘍的藥物組合物及其制備方法
治療口腔潰瘍的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：地榆皂苷II35g 飄拂草460g 錫金報春328g 羥基吳茱萸堿8g 山緣草定堿6g 紫堇明1g；
制備方法：
（1）按原料藥配比取地榆皂苷II、飄拂草、錫金報春、羥基吳茱萸堿、山緣草定堿、紫堇明，混勻，用重量百分比濃度40.5%乙醇作為溶劑，在30.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為12次，每次提取時間為6小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的15倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過CAD-45大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度57.5%乙醇溶液洗脫CAD-45大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度57.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度72%乙醇作為溶劑，加熱回流提取14次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的13倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.06，濾過，藥液通過DM131大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度83%乙醇溶液洗脫DM131大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度83%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例4：片劑的制備
取實施例1藥物組合物234g，加入淀粉126g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素73g，硬脂酸鎂4g，混勻，壓制成1100片， 即得藥物組合物片劑。
實施例5：膠囊的制備
取實施例2藥物組合物145g，加入淀粉207g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊950粒，即得藥物組合物膠囊。
實施例6：滴丸的制備
稱取聚乙二醇 6000 350g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物12g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為-1℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.0cm，滴速以每分45滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。
實施例7：治療口腔潰瘍的藥物組合物
治療口腔潰瘍的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
地榆皂苷II20重量份 羥基吳茱萸堿20重量份 山緣草定堿30重量份 紫堇明10重量份。
實施例8：治療口腔潰瘍的藥物組合物
治療口腔潰瘍的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
地榆皂苷II30重量份 羥基吳茱萸堿10重量份 山緣草定堿25重量份 紫堇明12重量份。
實施例9：治療口腔潰瘍的藥物組合物
治療口腔潰瘍的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
地榆皂苷II23重量份 羥基吳茱萸堿50重量份 山緣草定堿10重量份 紫堇明8重量份。
實驗例1：治療口腔潰瘍的試驗研究
1 臨床資料
1.1 診斷標準
西醫(yī)診斷標準參照 《口腔黏膜病學(xué)》。全身標準: 至少有 2 次 ROU 發(fā)病史，且病史 1 年以上，潰瘍每個月發(fā)作＞1次； 局部標準: 潰瘍發(fā)生時間＜2 天。中醫(yī)診斷及辨證標準參照 《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》陰虛火旺型: 口腔潰爛如黃豆、綠豆大小，表面灰白，周圍黏膜顏色淡紅或不紅，潰瘍數(shù)量少，不融和成片，易反復(fù)發(fā)作，微痛，進食時明顯。舌紅少津，苔少，脈細數(shù)。
1.2 納入標準
符合上述診斷及辨證標準者，就診前未作任何治療； 發(fā)生部位均在頰或唇黏膜，數(shù)量及不等； 潰瘍呈圓形或橢圓形凹陷，表面覆蓋灰白色假膜，四周充血，局部有輕微的燒灼感。
1.3 排除標準
妊娠期婦女；重型 ROU 患者；白塞病患者、腫瘤患者、真菌感染者； 全身性疾病背景 (貧血、消化性潰瘍、克隆病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等)； 24h內(nèi)使用鎮(zhèn)痛藥者； 1個月內(nèi)使用抗生素者； 3個月內(nèi)全身使用皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑者；3個月內(nèi)有吸煙、嗜酒史者。
1.4 一般資料
收集 2011年6月至2012年7月在本市醫(yī)院中醫(yī)科就診的ROU患者36例。采用隨機數(shù)字表法分為中西藥組12例、中藥組12例及西藥組12例。各組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。
2 方法
2.1 治療方法
中藥組: 給予藥物組合物 (實施例1藥物組合物，批號100625)，口服，每次0.6g，每日3次，服藥后30min 禁食水，連用 6 個月。
西藥組: 給予白芍總苷膠囊 (寧波立華制藥有限公司，國藥準字 H20055058，每粒 0.3g，每粒含白芍總甙不小于104mg) 口服，每次 0.6g，每日3次，連用6個月。轉(zhuǎn)移因子膠囊(南京新百藥業(yè)有限公司，國藥準字H20064782，每粒3 mg) 口服，每次 6 mg，每日3 次，1個月后停藥；地喹氯銨含片 (武漢天元藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準字H42022569，每片 0.25mg) 含服，每次0.25 mg，每日4 次，連用 10 天。以上 3 種藥可同時服用。
中西藥組: 給予白芍總苷膠囊、轉(zhuǎn)移因子膠囊、地喹氯銨含片及藥物組合物，所有藥物用法和劑量同上。
2.2 觀察指標和方法
治療前及治療后 5天、10天分別統(tǒng)計潰瘍疼痛積分 (包括自發(fā)疼痛、燒灼感、激惹痛)及面積(包括潰瘍面積及充血面積)。疼痛程度采用視覺類比量表(VAS)記錄分值進行評定，分輕、中、重3個級別，分別計1、2、3分。治療后3、6個月及隨訪至12個月評價各組患者的臨床療效。
2.3 療效判定標準
痊愈:口腔潰瘍終止復(fù)發(fā)12個月以上；顯效: 總間歇時間延長，總潰瘍數(shù)減少；有效:總間歇時間延長，但總潰瘍數(shù)未減少或總間歇時間無改變，但總潰瘍數(shù)減少；無效: 總間歇時間及總潰瘍數(shù)均無改變，總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。
2.4 統(tǒng)計學(xué)方法
采用SPSS 13.0 統(tǒng)計學(xué)軟件。計量資料以(x±s) 表示，采用 t 檢驗； 計數(shù)資料用 χ2檢驗。同一指標的組間比較在方差齊時采用 LSD 方法，方差不齊時采用 t檢驗，多組單向有序資料采用成組設(shè)計多個樣本比較的秩和檢驗 (Kruskal-WaUis 法) 。
3 結(jié)果
3.1 各組患者治療前后不同時間疼痛及潰瘍面積比較
各組治療前疼痛積分及潰瘍、充血面積各項比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)； 與本組治療前比較，各組治療后5天及10天疼痛各項評分明顯降低、面積明顯縮小(P＜0.05)；與本組治療后5天比較，各組治療后10天疼痛各項評分除中藥組燒灼感、西藥組自發(fā)疼痛及燒灼感外，其余明顯降低、面積明顯縮小(P＜0.05)。中西藥組及中藥組治療后10天與西藥組比較，疼痛各項評分明顯降低、面積明顯縮小(P＜0.05)。中西藥組與中藥組治療后疼痛及面積各項同時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。
3.2 各組患者不同時間臨床療效比較
結(jié)果見表1。
表 1 各組 ROU 患者不同時間臨床療效比較 [例]
6、12個月時各組總有效率明顯高于3 個月時(P＜0.05)。中西藥組及中藥組3個月、6個月、12個月時總有效率明顯高于同期西藥組 (P＜0.05)； 中西藥組與中藥組同期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。
3.3 不良反應(yīng)
各組患者無明顯全身不良反應(yīng)發(fā)生，中西藥組中2例出現(xiàn)輕度惡心、腹瀉； 中藥組中0 例出現(xiàn)輕度腹瀉； 西藥組中3 例出現(xiàn)輕度頭昏痛及腹瀉。以上患者均未行特殊處理，4～7天后自行緩解。