本發(fā)明屬于藥物制劑
技術領域：
，具體涉及一種復合碳酸鈣/維生素D3片的制備方法。
背景技術：
：鈣是人體中含量最高的無機元素，約占體重的2％(1200～1400g左右)，在甲狀旁腺激素、降鈣素及維生素D的調節(jié)下，機體存鈣量相對恒定，99％的鈣存在于骨骼、牙齒中，骨骼是構成人體的支架，是肌體內鈣的基本儲存庫；另外1％的鈣存在于軟組織、細胞外液和血液中，統(tǒng)稱為混溶鈣池，與骨鈣保持動態(tài)平衡，為維持所有細胞的正常狀態(tài)所必需。鈣在神經、肌肉應激、神經沖動傳導、心臟節(jié)律維持、血液凝固、細胞黏著等生理過程中，發(fā)揮著極其重要的生理調節(jié)作用。因此人體需要有足夠的鈣，才能維持血鈣的平衡和身體骨骼的生長，缺鈣則會對人體健康產生多種危害。老年人因腸胃機能減退，活動量減少的日曬不足引起皮膚自身合成的維生素D不足等因素，使得鈣攝入量不足。原發(fā)性骨質疏松發(fā)生于絕經期后的婦女，究其根源是女性激素的合成減少致使鈣的吸收能力下降而患病。兒童、青少年處于生長發(fā)育的快速階段。此階段缺鈣易導致佝僂病的發(fā)生、機體免疫調節(jié)功能下降，導致因缺鈣而引起其它相關的疾病。孕婦懷孕的階段，由于鈣劑的攝入不足能引起妊娠高血壓綜合征，給孕婦的身心健康帶來嚴重損害，給社會及家庭帶來沉重負擔。哺乳期婦女肩負著哺育兒女的重擔，此期間機體需要的鈣量僅靠膳食的補充是難以維持身體鈣的需求。某些疾病如甲狀旁腺機能減退、骨質疏松癥、骨腫瘤、糖尿病等疾病，適量給予鈣制劑作輔助治療，對患者的身體康復也大有裨益。作為鈣劑調節(jié)劑的維生素D3，可以提高鈣的吸收率和利用度。人類缺鈣相當一部分是由缺維生素D引起的。人體皮膚在陽光或紫外光照射下，經光化學反應合成部分維生素D。但由于人們普遍光照不足。從而導致不論是青少年、年輕女性，還是老年人體內維生素D都嚴重不足，滿足不了人的正常生理機能。在目前我國居民的膳食條件下，單靠食物往往難以滿足人體對鈣和維生素D的需要，因此人們有必要服用一些鈣制劑和維生素D制劑。申請人于申請日2012.10.26申請的中國發(fā)明專利201210417847.0(授權公告日2013.09.18)，授權公告號CN102908359B公開了一種兒童用復合碳酸鈣/維生素D3片的制備方法的發(fā)明專利，該專利所獲得的復合碳酸鈣/維生素D3片適合于兒童、老年人使用，對于成人所需要的復合碳酸鈣/維生素D3片而言，則所公開的配方含量以及生產的工藝方法獲得的直接產品維生素D3含量均勻度和鈣的溶出度均較差，所涉及的兒童用復合碳酸鈣/維生素D3片適合兒童、老人以及吞咽困難的人，特別適用于兒童。該制備方法主要步驟是，將碳酸鈣粉與維生素D3混勻，制粒、干燥、篩分、總混、包裝，但碳酸鈣D3顆粒中添加的甜橙粉末香精主要作用是作為矯味劑增加口感。藥品的現行工藝中，濕法制粒時添加處方量50％甜橙粉末香精與其他原輔料一同制粒，剩下50％量在總混時加入，因為總混時加入的香精量較多，導致總混后顆粒中細粉較多，產品口感差，且由于總混后顆粒中細粉較多，從而導致壓片時經常出現藥片揭蓋或者裂片現象，所以需要加大壓片機壓力，而壓片機長期處于高壓力狀態(tài)，對壓片機有一定的損傷，縮短壓片機和沖頭的使用壽命。技術實現要素：根據上述闡述，本發(fā)明的目的在于提供一種復合碳酸鈣/維生素D3片的制備方法，提供維生素D3含量均勻度和鈣的溶出度高且口感好的鈣制劑，，以滿足人們在補鈣時同時補充維生素D3的需求。本發(fā)明提供的技術方案：一種復合碳酸鈣/維生素D3片，是由下列重量份的原料制成：碳酸鈣1000～1600份、維生素D30.0015～0.001份、甘露醇500～600份、聚維酮K3010～20份、阿司帕坦1～15份、甜橙粉末香精100～240份，硬脂酸鎂10～20份，純化水200～250份，乙醇適量。具體的，由下列重量份的原料制成：碳酸鈣12.5kg、維生素D355mg、甘露醇4.312kg、聚維酮K300.1159kg、阿司帕坦18g、甜橙粉末香精1.08kg，硬脂酸鎂90g，純化水1.8152kg，乙醇0.1509kg。具體的，由下列重量份的原料制成：碳酸鈣1450.0kg、維生素D30.00638kg、甘露醇500.19kg、聚維酮K3013.44kg、阿司帕坦2.088kg、甜橙粉末香精125.28kg，硬脂酸鎂10.44kg，純化水210.56kg，乙醇17.5kg。復合碳酸鈣/維生素D3片的制備方法是：按照如下步驟，步驟一，稱取處方量的碳酸鈣、甘露醇、糖粉、部分聚乙烯吡咯烷酮、處方量的90％的香精，使之混合均勻；步驟二，將剩余部分的聚乙烯吡咯烷酮溶于適量的30％乙醇得到第一溶液；步驟三，稱取處方量的聚維酮K30和適量純化水配置6％的聚維酮K30水溶液；步驟四，取處方量的維生素D3加入適量的95％無水乙醇使溶解得到第二溶液，在步驟一的細粉中加入第二溶液，混勻，再加入聚維酮K30水溶液、第一溶液制成適當濕度的軟材；步驟五，將軟材壓過14目的篩網，制成顆粒；步驟六，濕顆粒制成后，于70℃干燥，干燥后取出，進行整粒；步驟七，加入處方量的硬脂酸鎂和處方量的10％的甜橙粉末香精進行總混，總混后壓片；步驟八，篩分、成品檢驗，包裝。根據前述的制備方法，其中：所述步驟一中部分聚乙烯吡咯烷酮約為聚乙烯咯烷酮總量的2/3。根據前述的制備方法，其中：所述步驟二中剩余部分的聚乙烯吡咯烷酮約為聚乙烯吡咯烷酮總量的1/3。本發(fā)明所得到的復合碳酸鈣/維生素D3片具有便于制備，服用者易于接受，且便于攜帶，貯存，運輸特點，制備工藝可行，適合于大規(guī)模生產，所制備的復合碳酸鈣/維生素D3片外觀完整光潔，色澤均勻，且該片具有更好的均勻度能和更高的溶出度，同時與現行的生產工藝比較，在同等的產量下，每臺壓片機的沖頭的使用壽命延長6個月，降低了企業(yè)的生產成本。具體實施方式下面對本發(fā)明的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。本發(fā)明公開以下實施例，本發(fā)明所提供的復合碳酸鈣/維生素D3片的組成如下：原輔料名稱1萬片處方用量116萬片處方用量碳酸鈣12.5kg1450.0kg維生素D355mg0.00638kg甘露醇4.312kg500.19kg阿司帕坦18g2.088kg甜橙粉末香精1.08kg125.28kg硬脂酸鎂90g10.44kg聚維酮K300.1159kg13.44kg純化水1.8152kg210.56kg乙醇0.1509kg17.5kg具體的制備流程如下：1.取原料碳酸鈣、甘露醇、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮A、處方量的90％的香精分別粉碎成細粉過80～120目篩備用；2.取上述粉碎好的原料碳酸鈣、甘露醇、糖粉、部分聚乙烯吡咯烷酮、香精充分混合均勻；3.用剩余部分的聚乙烯吡咯烷酮溶于適量的30％乙醇得到第一溶液；4.稱取處方量的聚維酮K30和適量純化水配置6％的聚維酮K30水溶液；5.取處方量的維生素D3加入適量的無水乙醇使溶解得到第二溶液；6.在步驟2得到的細粉中加入第二溶液，混勻，再加入聚維酮K30水溶液、第一溶液制成適當濕度的軟材；7.用14～20目篩網制粒后于70℃干燥處理；8.用12～18目篩網整粒；9.加入處方量的硬脂酸鎂和處方量的10％的甜橙粉末香精進行總混，總混后壓片；10.經檢驗合格，包裝成袋，即得。改變工藝后，其主要對總混后顆粒的混合均勻度和素片質量具有影響，2016年5月，以116萬片用量為實施例，根據變更后的工藝進行了3批試驗同時進行了工藝驗證，在工藝驗證時，主要對總混后顆粒的混合均勻度及壓片后素片的質量進行了驗證考察。一、總混后顆?；旌暇鶆蚨闰炞C驗證方法：依據工藝要求加入外加輔料，設定轉速為4轉/分，混合50分鐘，每批在總混罐中取樣檢測鈣含量、維生素D3含量和水分，計算各取樣點檢測值的RSD。取樣方法：待混合完畢后從總混罐上中下三層取樣，上層取樣2點，中層取樣1點，下層取樣2點?？山邮軜藴剩衡}含量為0.264g/g～0.286g/g，RSD≤2.0％；維生素D3含量2.56ug/g～3.33ug/g，RSD≤5.0％；水分≤2.0％，RSD≤5.0％。驗證結果：按照驗證方案中預設的方法和標準檢查了驗證生產三批碳酸鈣D3片總混過程，結果表明：工藝驗證三批均依據工藝要求加入物料，混合50分鐘，轉速4轉/分。混合結束后依照工藝驗證方案取樣檢測鈣含量、維生素D3含量和水分。檢查結果表明鈣含量均在0.264g/g～0.286g/g之間，RSD≤2.0％；維生素D3含量均在2.56ug/g～3.33ug/g之間，且含量RSD≤5.0％；測得水分均≤2.0％，RSD≤5.0％。檢測結果如下表1：表1工藝驗證總混后顆粒鈣含量、維生素D3含量、水分混合均勻度總混后對總混后顆粒按照《碳酸鈣D3片中間產品、待包裝產品檢驗標準操作規(guī)程》進行檢驗，其質量符合《碳酸鈣D3片中間產品、待包裝產品質量標準》。二、壓片及素片質量驗證驗證方法：按規(guī)定參數進行壓片，取樣檢測。取樣方法：每隔15分鐘隨機取素片10片測總重；每隔1小時每臺壓片機隨機取素片20片檢測性狀、外觀、脆碎度、重量差異；每隔1小時檢查壓片機主壓力?？山邮軜藴剩篈.性狀：本品為白色或類白色片。B.外觀：應完整光潔，色澤均勻。C.脆碎度：取本品10片，照《片劑脆碎度檢查法標準操作規(guī)程》(SOP-QC-0032)檢查，減失重量不得過0.9％，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。D.重量差異：取供試品20片，按《片劑重量差異檢查法標準操作規(guī)程》(SOP-QC-0001)檢驗，重量差異限度為平均片重的±4.0％，超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。E.物料平衡：98.5～100.0％，收率≥98.0％。F.操作過程中無明顯粉塵飛揚，在素片周轉過程中無碎片產生。驗證結果：按照驗證方案中預設的方法和標準檢查了驗證生產三批碳酸鈣D3片壓片過程，結果表明：壓片機均按工藝規(guī)程規(guī)定的參數進行壓片，壓片過程中左右壓輪主壓力均大于60KN；每隔60分鐘隨機取素片20片測單片重，檢查記錄表明素片性狀、外觀、重量差異、脆碎度均符合要求，物料平衡率均在98.5～100.0％，收率均≥98.0％；操作過程中無明顯粉塵飛揚，壓片工藝可行。三、制劑質量對比研究樣品名稱：碳酸鈣D3片生產單位：北京康遠制藥有限公司3.1考察項目本次除對標準中規(guī)定的含量(鈣含量、維生素D3含量)、性狀、鑒別、含量均勻度、脆碎度、微生物限度考察外，增加了藥物溶出度考察，重點證明藥品生產過程變更并未引起藥品溶出行為改變。3.2含量測定依據國家食品藥品監(jiān)督管理局標準YBH05962009碳酸鈣D3片質量標準對試制的三批產品和原工藝生產的產品進行鈣含量及維生素D3含量測定。檢測結果顯示：鈣含量均在標示量(95.0％～105.0％)規(guī)定的范圍內，維生素D3含量均在標示量(90.0％～122.5％)規(guī)定的范圍內。三批試生產產品與原工藝生產產品產品均符合該品質量標準規(guī)定。檢驗結果見表2：表2成品含量檢測數據批號鈣含量維生素D3含量20160548100.9％93.9％20160549100.0％100.5％20160550100.9％106.8％20150438100.7％105.2％3.3性狀依據國家食品藥品監(jiān)督管理局標準YBH05962009碳酸鈣D3片質量標準對試制的三批產品和原工藝生產的產品進行性狀檢查：三批試生產產品與原工藝生產產品樣品均為類白色片，符合該藥品質量標準規(guī)定。檢驗結果見表3：表3成品性狀檢查結果批號性狀20160548均為類白色片20160549均為類白色片20160550均為類白色片20150438均為類白色片3.4鑒別依據國家食品藥品監(jiān)督管理局標準YBH05962009碳酸鈣D3片質量標準對試制的三批產品和原工藝生產的產品進行鑒別項目檢查。檢查結果顯示：鑒別1、鑒別2、鑒別3均符合該藥品質量標準規(guī)定。檢驗結果見表4：表4成品鑒別檢查結果3.5檢查3.5.1含量均勻度(維生素D3)依據國家食品藥品監(jiān)督管理局標準YBH05962009碳酸鈣D3片質量標準對試制的三批產品和原工藝生產的產品進行含量均勻度(維生素D3)項目檢查。檢查結果顯示三批試生產產品與原工藝生產產品均符合規(guī)定，見表5。3.5.2脆碎度依據國家食品藥品監(jiān)督管理局標準YBH05962009碳酸鈣D3片質量標準對試制的三批產品和原工藝生產的產品進行脆碎度項目檢查。檢查結果顯示三批試生產產品與原工藝生產產品均符合規(guī)定，見表5。表5成品含量均勻度和脆碎度檢查結果3.5.3微生物限度取本品，照《中國藥典》(2010版)微生物限度檢查法(附錄XIJ)檢查，三批試生產產品與原工藝生產產品的微生物限度均符合規(guī)定。檢驗結果見表6：表6微生物限度檢查數據3.5.4溶出度因本品為咀嚼片，所以采用破碎后的片劑模擬經咀嚼的片劑顆粒進行溶出試驗。具體方法為：將若干藥片碾碎，取14目～60目篩之間的顆粒，按片重精確稱重6份，照中國藥典附錄XC《溶出度測定法》第二法檢驗，以0.1mol/L的鹽酸為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經30分鐘時，吸取溶出液適量，濾過，精密吸取續(xù)濾液25ml，照“含量測定項下鈣含量測定法”測定，計算每片的溶出量。檢查結果顯示：本次藥品生產過程變更并未引起藥品溶出行為改變。檢查結果見表7：表7溶出度檢查數據批號溶出度2016054898％2016054998％2016055098％2015043898％結論：研究結果采用變更后的工藝連續(xù)生產的三批樣品按現行的質量標準檢驗均符合規(guī)定，且與現行工藝生產的產品質量無差別，工藝的改變并未引起藥品溶出行為改變。變更后的工藝可以滿足我公司生產成品的需要。四、制劑穩(wěn)定性比對研究的試驗資料樣品名稱：碳酸鈣D3片生產單位：北京康遠制藥有限公司4.1考察條件(1)加速試驗(40℃±2℃，RH75％±5％)1、2、3和6個月，塑瓶包裝。(2)長期試驗(25℃±2℃，RH60％±10％)3、6個月，塑瓶包裝。4.2考察項目因為碳酸鈣D3片的服用方法為在口腔中咀嚼后吞服，所以除對標準中規(guī)定的性狀、脆碎度、鈣含量和維生素D3含量進行考察外，增加了溶出度的考察。溶出度檢查方法：將若干藥片碾碎，取14目～60目篩之間的顆粒，按片重精確稱重6份，照中國藥典附錄XC《溶出度測定法》第二法檢驗，以0.1mol/L的鹽酸為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經30分鐘時，吸取溶出液適量，濾過，精密吸取續(xù)濾液25ml，照“含量測定項下鈣含量測定法”測定，計算每片的溶出量。4.4加速試驗改變工藝后連續(xù)生產的三批(20160548、20160549、20160550批)樣品，經加速條件下6個月的試驗，樣品的性狀、脆碎度、鈣含量、維生素D3含量均無明顯變化，均符合質量標準的規(guī)定。溶出度在加速考察期內無變化，并且與原工藝生產的樣品(20150438批)比較，數據沒有顯著差別，結果見表8。表8加速試驗考察結果五、長期試驗用改變后的工藝連續(xù)生產的三批樣品，經過長期條件下6個月的試驗，樣品的性狀、脆碎度、鈣含量、維生素D3含量均無明顯變化，均符合質量標準的規(guī)定。溶出度在考察期內無變化且與原工藝生產的樣品比較，兩者數據沒有差別。結果見表9。表9長期試驗考察結果綜上試驗結果表明，新工藝生產的碳酸鈣D3片沒有引起制劑質量的變化；也沒有引起制劑穩(wěn)定性降低，說明新工藝可滿足我產品的質量要求，并且藥品的有效期有效期未做修改。以上所述，僅為本發(fā)明的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本
技術領域：
的技術人員在本發(fā)明揭露的技術范圍內，可輕易想到變化或替換，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。因此，本發(fā)明的保護范圍應所述以權利要求的保護范圍為準。當前第1頁1 2 3