背景技術(shù)：

1、與貓慢性腎病(ckd)相關(guān)的貧血(anemia)(貧血(anaemia))主要是由腎臟中紅細(xì)胞生成素(epo)產(chǎn)生減少引起的。epo的產(chǎn)生受缺氧誘導(dǎo)因子(hif)的控制。較高水平的hif會(huì)增加epo產(chǎn)生，這在低氧條件下發(fā)生。在ckd中，衰竭腎臟的降低的代謝活性導(dǎo)致相對(duì)腎臟高氧，并且因此盡管保留了epo控制機(jī)制，但epo的產(chǎn)生仍會(huì)減少。因此，患有慢性腎病(ckd)的貓不能產(chǎn)生足夠的epo來(lái)維持正常的紅細(xì)胞水平。因此，腎性貧血是ckd的一種常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，隨著疾病的進(jìn)展而惡化。仍然需要刺激epo產(chǎn)生的化合物以及用于治療或管理ckd引起的貧血的方法。進(jìn)一步仍然需要可口的穩(wěn)定的調(diào)配物，并提供改善的對(duì)貓的遞送。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開(kāi)提供了各種組合物，其包括增加內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生的缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶(hif-ph)抑制劑(例如，莫立司他或其鹽)以及制備和使用此類(lèi)組合物的方法。

2、例如，本文提供了藥物組合物。

3、本文所述的組合物(例如藥物組合物)可以包括缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑和油。所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑可以包括式(i)化合物

4、

5、或其鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或n-氧化物。

6、所述式(i)化合物可以呈具有式(ii)的鹽的形式

7、

8、其中m是鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋇、錳、銅、銀、鋅、鐵、銨或經(jīng)取代的銨，在所述經(jīng)取代的銨中，氫原子中的一個(gè)至四個(gè)氫原子被c1-c4-烷基替代；m表示陽(yáng)離子的相應(yīng)正電荷，為1、2或3，優(yōu)選地1；并且n表示抗衡陰離子的相應(yīng)化學(xué)計(jì)量量并且為1、2或3，優(yōu)選地1；其中n等于m，使得所述具有式(ii)的鹽是不帶電荷的。

9、所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑可以包括式(iia)化合物：

10、

11、所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑可以包括鈉鹽。所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑可以包括莫立司他或由其組成。所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑可以包括莫立司他鈉或由其組成。

12、所述藥物組合物可以包括微粉化顆粒，所述微粉化顆粒包括所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑。所述微粉化顆粒的特征可以在于d90，所述d90為約70μm或更小、約60μm或更小、約50μm或更小、約40μm或更小或約30μm或更小。所述微粉化顆粒的特征可以在于d90，所述d90為約20μm至約70μm、約20μm至約60μm、約20μm至約50μm、約20μm至約40μm或約20μm至約30μm。所述微粉化顆粒的特征可以在于d10，所述d10為約0.1μm至約10μm、約0.2μm至約10μm或約0.2至約5μm。所述微粉化顆粒的特征可以在于d50，所述d50為約1μm至約20μm、約1μm至約15μm、約1μm至約10μm、約5μm至約20μm、約5μm至約15μm、約5μm至約10μm、約10至約20μm或約10至約15μm。所述微粉化顆粒的特征可以在于基本上單峰的粒度分布。

13、在本文所述的藥物組合物中，所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(例如，莫立司他或莫立司他鈉)濃度可以為約1.0％和20％(m/v)。所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑濃度可以為約1.0％和10％(m/v)。所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑濃度可以為約1.0％和5.0％(m/v)。所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑濃度可以為約1.0％、1.25％、1.50％、1.75％、2.0％、2.25％、2.50％、2.75％、3.0％、3.25％、3.50％、3.75％、4.0％、4.25％、4.50％、4.75％或5.0％(m/v)或濃度在任何這些百分比的范圍內(nèi)。所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑濃度可以為約1.5％與2.5％(m/v)之間、2.0％與4.5％(m/v)之間、2.0％與3.0％(m/v)之間、1.0％與3.0％(m/v)之間或2.0％與5.0％(m/v)之間。例如，所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑濃度可以為約2.5％(m/v)。

14、本文所述的藥物組合物可以包括油，所述油可以包括選自由以下組成的組的至少一種：杏仁油、杏核油、芥花油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、亞麻籽油、葡萄油、大麻油、栗米油、橄欖油、棕櫚油、花生油、芝麻籽油、大豆油、葵花籽油、薊油、芥花油、米糠油、小麥胚芽油以及其混合物。

15、本文所述的藥物組合物可以包括油，所述油可以包括選自由以下組成的組的至少一種：經(jīng)改性的杏仁油、經(jīng)改性的杏核油、經(jīng)改性的芥花油、經(jīng)改性的蓖麻油、經(jīng)改性的椰子油、經(jīng)改性的棉籽油、經(jīng)改性的亞麻籽油、經(jīng)改性的葡萄油、經(jīng)改性的大麻油、經(jīng)改性的栗米油、經(jīng)改性的橄欖油、經(jīng)改性的棕櫚油、經(jīng)改性的花生油、經(jīng)改性的芝麻籽油、經(jīng)改性的大豆油、經(jīng)改性的葵花籽油、經(jīng)改性的薊油、經(jīng)改性的菜籽油、經(jīng)改性的米糠油、經(jīng)改性的小麥胚芽油以及其混合物，其中所述改性是通過(guò)醇解獲得的，優(yōu)選地使用甘油、丙二醇或低分子聚乙二醇。所述油可以包括葵花籽油。所述油可以包括經(jīng)改性的粟米油。

16、本文所描述的藥物組合物可以進(jìn)一步包括魚(yú)油。所述組合物可以進(jìn)一步包括至少一種選自由以下組成的組的魚(yú)油：鮭魚(yú)油、鱈魚(yú)肝油以及其混合物。所述魚(yú)油可以是介于約0.01％至5％(w/w)之間的量。所述魚(yú)油可以是介于約0.01％至1.5％(w/w)之間的量。所述魚(yú)油的量可以是約0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％(w/w)或濃度在任何這些百分比的范圍內(nèi)。

17、本文所描述的藥物組合物可以進(jìn)一步包括增稠劑。所述增稠劑可以包括具有c12-c24脂肪酸的甘油酯。所述甘油酯可以是單酯、二酯、三酯或其混合物。所述增稠劑可以包括二山崳酸甘油酯。所述增稠劑可以是介于約0.1％與10％(w/w)之間的量。所述增稠劑可以是介于約0.1％與8％(w/w)之間的量。所述增稠劑可以是介于約0.5％與5％(w/w)之間的量。所述增稠劑可以是介于約0.5％與2.5％(w/w)之間的量。所述增稠劑的量可以是約0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％(w/w)或濃度在任何這些百分比的范圍內(nèi)。所述增稠劑的量可以是約1.0％(w/w)。

18、本文所描述的藥物組合物可以進(jìn)一步包括抗氧化劑。例如，本文所述的組合物可以進(jìn)一步包括至少一種選自由以下組成的組的抗氧化劑：抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、檸檬酸、卵磷脂、沒(méi)食子酸丙酯、生育酚以及其組合。所述抗氧化劑可以是介于約0.01％至2％(w/w)之間的量。所述抗氧化劑可以是介于約0.01％至1.5％(w/w)之間的量。所述抗氧化劑的量可以是約0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％或2％(w/w)或濃度在任何這些百分比的范圍內(nèi)。

19、本文所描述的藥物組合物可以進(jìn)一步包括防腐劑。例如，本文所述的組合物可以進(jìn)一步包括至少一種選自由以下組成的組的防腐劑：乙醇、丙二醇、丁醇、氯丁醇、苯甲酸、山梨酸、對(duì)羥基苯甲酸酯以及其組合。所述防腐劑可以是介于約0.01％至2％(w/w)之間的量。所述防腐劑可以是介于約0.01％至1.5％(w/w)之間的量。所述防腐劑的量可以是約0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％或2％(w/w)或濃度在任何這些百分比的范圍內(nèi)。

20、所述藥物組合物可以包括：本文所述的缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑，其量為0.1％至20％，任選地0.5％至10％(w/w)；油，其量為50％至99.8％，任選地70％至98.97％(w/w)；任選地魚(yú)油，其量為0.01％至5％，任選地0.01％至1.5％(w/w)；任選地增稠劑，其量為0.1％至10％，任選地0.5％至5％(w/w)；任選地抗氧化劑，其量為0.01％至2％，任選地0.01％至1.5％(w/w)；以及任選地防腐劑，其量為0.01％至2％，任選地0.01％至1.5％(w/w)。

21、本文所述的藥物組合物可以被調(diào)配用于口服施用、舌下/頰施用或其組合。例如，本文所述的組合物可以調(diào)配用于口服施用。

22、本文所述的藥物組合物可以是懸浮液、乳液、漿料、分散液或溶液。例如，本文所述的組合物可以是懸浮液。

23、本文所述的藥物組合物可以進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、溶劑、稀釋劑、緩沖劑、表面活性劑或其組合。

24、本文所述的藥物組合物可以用于制備用于治療貧血的藥物(例如，用于制備用于治療與慢性腎病(ckd)相關(guān)的貧血的藥物)。

25、本文所述的藥物組合物可以用于治療貧血。所述貧血可以是非再生性貧血。所述貧血可以是缺鐵性貧血、惡性貧血、再生障礙性貧血、化療誘導(dǎo)的貧血(cia)、免疫介導(dǎo)的溶血性貧血(imha)或溶血性貧血。所述貧血可以與慢性腎病(ckd)相關(guān)。

26、如所指示的，本文還提供了各種使用方法。例如，用于增加紅細(xì)胞生成素的方法可以包括向有需要的受試者施用本文所述的藥物組合物。進(jìn)一步地，用于治療貧血的方法可以包括向有需要的受試者施用本文所述的藥物組合物。如所指示的，所述貧血可以是非再生性貧血。所述貧血可以是缺鐵性貧血、惡性貧血、再生障礙性貧血、化療誘導(dǎo)的貧血(cia)、免疫介導(dǎo)的溶血性貧血(imha)或溶血性貧血。所述貧血可以與慢性腎病(ckd)相關(guān)。

27、在本文所述的方法中，所述藥物組合物可以每日施用一次。所述藥物組合物可以每天施用一次，持續(xù)至少連續(xù)28天。所述藥物組合物可以在施用所述連續(xù)28天之后間歇地每日施用一次。所述藥物組合物在施用所述連續(xù)28天之后至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天或至少14天不施用。

28、在本文所述的方法中，所述有需要的受試者可以是哺乳動(dòng)物。進(jìn)一步地，所述受試者可以是貓。

29、在本文所述的方法中，所述藥物組合物可以口服施用。本文所述的藥物組合物可以以足以提供約0.5mg/l或更高、約1mg/l或更高、1.5mg/l或更高、2mg/l或更高、2.5mg/l或更高、3mg/l或更高或約0.5mg/l至約5mg/l的所述缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑的最大血漿濃度(cmax)的劑量施用。