本公開總體與組織修復(fù)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有關(guān)。更具體而言，本公開是關(guān)于含有包含神經(jīng)再生化合物的再生化合物的生物材料與藥物遞送平臺(tái)、以及制造生物材料與藥物遞送平臺(tái)的方法、以及使用這些生物材料與藥物遞送平臺(tái)的治療方法。

背景技術(shù)：

1、無(wú)論其原因?yàn)楹?，神?jīng)損傷都可能導(dǎo)致嚴(yán)重、在某些情況為重度的殘疾與功能障礙。神經(jīng)病變損傷尤其可造成慢性疼痛、喪失感覺(jué)、喪失部分或全部肌肉控制或其他不良影響。解決周邊神經(jīng)損傷的有害影響是相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，尤其是當(dāng)神經(jīng)修復(fù)存在延遲或需要軸突在大的神經(jīng)缺損或長(zhǎng)距離上重新建立與周圍目標(biāo)的連接時(shí)。在這種情況下，再生軸突時(shí)常沒(méi)有所需的化學(xué)及生理訊號(hào)來(lái)有效地再生并重新支配其終端目標(biāo)器官。例如，相對(duì)較長(zhǎng)的神經(jīng)間隙可能會(huì)在近側(cè)神經(jīng)殘端(nerve?stump)經(jīng)歷神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的耗乏(depletion)，而神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的濃度可能會(huì)在遠(yuǎn)側(cè)神經(jīng)殘端的生長(zhǎng)支持環(huán)境中下降。

2、盡管近來(lái)外科手術(shù)技術(shù)有所發(fā)展，但恢復(fù)全部功能的周邊神經(jīng)損傷患者的數(shù)量有限。因此，需要開發(fā)臨床適用的技術(shù)來(lái)治療神經(jīng)損傷并恢復(fù)神經(jīng)損傷后的感覺(jué)及功能結(jié)果。為了促進(jìn)神經(jīng)損傷與修復(fù)后功能及感覺(jué)的有效恢復(fù)，介入或治療應(yīng)支持軸突再生及/或增加再生其軸突的神經(jīng)元的數(shù)量。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、根據(jù)本公開，生物材料可包含再生劑如神經(jīng)再生劑或免疫抑制劑。生物材料可用于組織損傷及直接修復(fù)(例如直接神經(jīng)修復(fù))或與植入物(例如神經(jīng)移植物)一起使用，可附接于植入物(例如固定于植入物的表面)，或者可摻入作為植入物的一部分。尤其，生物材料可包括摻入生物材料的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域或表面的fk506，該生物材料適于植入在損傷神經(jīng)處或附近。以此方式，生物材料可用于形成局部藥物遞送系統(tǒng)以促進(jìn)損傷組織例如神經(jīng)組織的修復(fù)。

2、一方面，制備可植入生物材料的方法可包括將包括聚二氧環(huán)己酮聚合體之聚合物與包括至少一種親免疫素配體之神經(jīng)再生劑或免疫抑制劑進(jìn)行結(jié)合、熔化所述聚合物、以及擠出經(jīng)結(jié)合之所述聚合物與所述神經(jīng)再生劑或免疫抑制劑以形成所述可植入生物材料。

3、另一方面，制備可植入生物材料的方法可包含將聚合物與fk506進(jìn)行結(jié)合、熔化所述聚合物、以及擠出經(jīng)結(jié)合的所述聚合物與fk506以形成所述可植入生物材料。

4、另一方面，植入物可包含聚二氧環(huán)己酮聚合體及與所述聚二氧環(huán)己酮聚合體結(jié)合的至少一種親免素配體。

5、另一方面，植入物可包含生物材料，所述生物材料包含聚合物及含有于所述聚合物的fk506。所述植入物的生物材料能夠以被擠出的丸粒、棒、片材、彈簧或纖維的形式之一種或多種被摻入神經(jīng)植入物中。

6、本公開的其他目的、特征及優(yōu)點(diǎn)將自以下詳細(xì)描述而變得明顯。然而，應(yīng)當(dāng)理解，詳細(xì)描述及實(shí)施方式雖然指示了本公開的示例性實(shí)施方式，但僅以說(shuō)明的方式提出，因?yàn)閷?duì)于所屬技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識(shí)者而言，在本發(fā)明的精神及范圍內(nèi)的各種變化與修改會(huì)根據(jù)該詳細(xì)描述而變得顯而易見。需注意，僅因特定化合物歸屬于一個(gè)通式并非意指其不能夠也屬于另一個(gè)通式。

7、單數(shù)形式「一」、「一個(gè)」、「所述」包括復(fù)數(shù)之指代，除非上下文另有說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)「大約」及「約」是指與參考數(shù)字或數(shù)值幾乎相同。如本文所用，術(shù)語(yǔ)「大約」及「約」通常應(yīng)理解為涵蓋指定量或數(shù)值的±10％。在申請(qǐng)專利范圍及說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)「或」是用于表示「及/或」，除非明確指出僅指替代方案或替代方案相互排斥，盡管本公開支持僅指替代方案與「及/或」。如本文所用，「另一」可表示至少第二個(gè)或更多個(gè)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)「植入」及「植入物」不需要放置于對(duì)象內(nèi)使得該植入物位于皮膚或其他組織之下。相反地，術(shù)語(yǔ)「植入物」還包括用于放置在皮膚組織上的貼片、用于皮膚組織的包覆物、以及用于放置在黏膜上或黏膜附近或其他組織表面上的裝置。

8、本公開的實(shí)施方式與使用神經(jīng)再生劑或免疫抑制劑有關(guān)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)「神經(jīng)再生或免疫抑制劑」是指：一種或多種神經(jīng)再生劑且不存在免疫抑制劑、不存在一種或多種神經(jīng)再生劑且存在免疫抑制劑、彼此相異的單一神經(jīng)再生劑及單一免疫抑制劑、存在既為神經(jīng)再生性亦為免疫抑制性的單一試劑(例如fk506)、多種神經(jīng)再生劑及多種免疫抑制劑、單一神經(jīng)再生劑及多種免疫抑制劑、或多種神經(jīng)再生劑及單一免疫抑制劑，而無(wú)關(guān)術(shù)語(yǔ)「神經(jīng)再生或免疫抑制劑」是以單數(shù)還是復(fù)數(shù)形式呈現(xiàn)，或被簡(jiǎn)稱為「試劑」。此外，盡管本文描述了用于神經(jīng)修復(fù)的神經(jīng)再生劑，但可想到能夠使用適用于神經(jīng)以外的組織的再生劑。

9、前文的一般描述與下文的詳細(xì)描述均僅為示例性及解釋性的，而非對(duì)所要求保護(hù)特征的限制。如本文所用，術(shù)語(yǔ)「包括」、「包含」、「含有」、「具有」或其其他變體旨在涵蓋非排他性的包含，從而包括組件列表的過(guò)程、方法、物品或設(shè)備不僅包括該等組件，還可能包括其他未明確列出的元素或此類所固有的組件。此外，此處使用的術(shù)語(yǔ)「示例性」是指「示例」，而非「理想」。此外，用于描述數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)「之間」旨在包括本文所述的最小值及最大值。

10、所使用的術(shù)語(yǔ)及表達(dá)是用作描述而非限制，并且在使用此類術(shù)語(yǔ)及表達(dá)時(shí)，并非意在排除所示出及描述的特征或其部分的任何等同物，但應(yīng)理解，在要求保護(hù)的公開范圍內(nèi)可以進(jìn)行各種修改。

技術(shù)特征：

1.一種制備可植入生物材料的方法，包括：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種親免素配體包括環(huán)孢菌素a或fk506。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中經(jīng)結(jié)合的所述聚合物及所述至少一種親免素配體被擠出以形成丸粒。

4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中經(jīng)結(jié)合的所述聚合物及所述至少一種親免素配體被擠出以形成片材。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中經(jīng)結(jié)合的所述聚合物及所述至少一種親免素配體被擠出以形成彈簧狀生物材料。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物及所述至少一種親免素配體被擠出以形成纖維。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述纖維包含一個(gè)或多個(gè)結(jié)。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述纖維的直徑為約50μm至約600μm。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述纖維的直徑為約100μm至約400μm。

10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述可植入生物材料被包含于植入物中。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述植入物為神經(jīng)包覆物。

12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述植入物為神經(jīng)連接器。

13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述植入物為預(yù)卷的神經(jīng)包覆物。

14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述植入物為神經(jīng)移植物。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述神經(jīng)移植物包含去細(xì)胞化材料。

16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述可植入生物材料包含于小腸黏膜下層中。

17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述至少一種親免素配體包括fk506，擠出后的所述可植入生物材料中fk506的含量按重量計(jì)為約1％至約20％。

18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)再生劑或所述免疫抑制劑包含多種神經(jīng)再生劑、多種免疫抑制劑、或至少一種神經(jīng)再生劑與至少一種免疫抑制劑。

19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)再生劑或所述免疫抑制劑包含至少一種藥劑，其同時(shí)作為神經(jīng)再生劑和免疫抑制劑。

20.一種制備可植入生物材料的方法，包括：

21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中經(jīng)結(jié)合的所述聚合物及fk506被擠出以形成丸粒。

22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中經(jīng)結(jié)合的所述聚合物及fk506被擠出以形成片材。

23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中經(jīng)結(jié)合的所述聚合物及fk506被擠出以形成彈簧狀生物材料。

24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中經(jīng)結(jié)合的所述聚合物及fk506被擠出以形成纖維。

25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述纖維包括一個(gè)或多個(gè)結(jié)。

26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述纖維的直徑為約50μm至約600μm。

27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述纖維的直徑為約150μm至約400μm。

28.根據(jù)權(quán)利要求20至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述可植入生物材料被包含于植入物中。

29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述植入物為神經(jīng)包覆物。

30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述植入物為神經(jīng)連接器。

31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述植入物為預(yù)卷的神經(jīng)包覆物。

32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述植入物為神經(jīng)移植物。

33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述神經(jīng)移植物包含去細(xì)胞化材料。

34.根據(jù)權(quán)利要求20至33中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述可植入生物材料包含于小腸黏膜下層中。

35.根據(jù)權(quán)利要求20至34中任一項(xiàng)所述的方法，其中擠出后的所述可植入生物材料中fk506的含量按重量計(jì)為約1％至約20％。

36.根據(jù)權(quán)利要求20至35中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物為均聚物、共聚物及/或聚合物摻合物，包含以下單體的一種或多種：乙交酯、丙交酯、己內(nèi)酯、對(duì)二氧環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯、纖維素衍生物的單體、以及聚合以形成聚酯的單體。

37.一種植入物，包括：

38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的植入物，其中所述至少一種親免素配體包含環(huán)孢菌素a或fk506。

39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的植入物，其中所述聚二氧環(huán)己酮及所述至少一種親免素配體形成為丸粒、片材、彈簧或纖維的一種或多種。

40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的植入物，其中所述聚二氧環(huán)己酮及所述至少一種親免素配體包含于一條或多條直徑為約50μm至約600μm的纖維中。

41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的植入物，其中所述聚二氧環(huán)己酮聚合體及所述至少一種親免素配體包含于一條或多條直徑為約150μm至約400μm的纖維中。

42.根據(jù)權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述植入物為神經(jīng)包覆物。

43.根據(jù)權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述植入物為神經(jīng)連接器。

44.根據(jù)權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述植入物為預(yù)卷的神經(jīng)包覆物。

45.根據(jù)權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述植入物為神經(jīng)移植物。

46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的植入物，其中所述神經(jīng)移植物包含去細(xì)胞化材料。

47.根據(jù)權(quán)利要求37所述的植入物，其中所述聚二氧環(huán)己酮及所述至少一種親免素配體被夾在多層材料層之間。

48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的植入物，其中所述材料層為小腸黏膜下層。

49.一種植入物，包括：

50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的植入物，其中所述聚合物為均聚物、共聚物及/或聚合物摻合物，包含以下單體的一種或多種：乙交酯、丙交酯、己內(nèi)酯、對(duì)二氧環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯、纖維素衍生物的單體、以及聚合以形成聚酯的單體。

51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的植入物，其中所述生物材料包含纖維。

52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的植入物，其中所述纖維的直徑為約50μm至約600μm。

53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的植入物，其中所述纖維的直徑為約100μm至約400μm。

54.根據(jù)權(quán)利要求49至53中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述植入物為神經(jīng)包覆物。

55.根據(jù)權(quán)利要求49至53中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述植入物為神經(jīng)連接器。

56.根據(jù)權(quán)利要求49至53中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述植入物為預(yù)卷的神經(jīng)包覆物。

57.根據(jù)權(quán)利要求49至53中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述植入物為神經(jīng)移植物。

58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的植入物，其中所述神經(jīng)移植物包含去細(xì)胞化材料。

59.根據(jù)權(quán)利要求49所述的植入物，其中所述生物材料被夾在多層材料層之間。

60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的植入物，其中所述材料層為小腸黏膜下層。

61.根據(jù)權(quán)利要求49至60中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述聚合物為可注射聚合物。

62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的植入物，其中所述可注射聚合物包含水凝膠。

63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的植入物，其中所述可注射聚合物包含膠態(tài)凝膠。

64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的植入物，其中所述可注射聚合物包含微胞。

65.一種治療對(duì)象的方法，其特征在于包含將權(quán)利要求37至64中任一項(xiàng)所述的植入物植入對(duì)象。

66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述植入物被植入所述對(duì)象的周邊神經(jīng)。

67.根據(jù)權(quán)利要求65或66所述的方法，其中所述對(duì)象為哺乳動(dòng)物。

68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述對(duì)象為人。

技術(shù)總結(jié)
本公開提供了一種制備可植入生物材料的方法，包含將包括聚二氧環(huán)己酮聚合體的聚合物與包括至少一種親免素配體的神經(jīng)再生劑或免疫抑制劑進(jìn)行結(jié)合，并熔化所述聚合物。所述方法進(jìn)一步包含擠出經(jīng)結(jié)合的所述聚合物與所述神經(jīng)再生劑或所述免疫抑制劑以形成所述可植入生物材料。

技術(shù)研發(fā)人員：卡斯拉·塔伊達(dá)朗,賈斯汀·德烏爾林,安吉洛·斯科佩利亞諾斯,羅伯特·C·迪盧奇奧
受保護(hù)的技術(shù)使用者：阿克松根股份公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10