本發(fā)明屬于藥物制劑，尤其涉及一種二氫楊梅素雜化納米粒及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、二氫楊梅素(dihydromyricetin，dmy)是黃酮類化合物中具有重要生物活性的一種物質(zhì)，具有抗菌解毒、保護(hù)肝臟和心血管、抗腫瘤及神經(jīng)保護(hù)等多種藥理活性，但口服生物利用度低，制約了其臨床療效的開發(fā)和應(yīng)用。近年來(lái)，應(yīng)用納米制劑技術(shù)能夠有效提高中藥有效成分溶解度、溶出速度、穩(wěn)定性、生物利用度，為溶解、吸收不佳的中藥有效成分走向臨床提供了技術(shù)支撐。

2、目前，dmy的納米制劑主要有脂質(zhì)體、納米粒、膠束、納米乳、包合物、磷脂復(fù)合物、固體分散體等，均可在一定程度上提高dmy的口服生物利用度。但胃腸道黏液層和緊密連接的上皮細(xì)胞阻止納米藥物有效吸收是當(dāng)前存在的挑戰(zhàn)。

3、在柔性納米粒、半柔性納米粒和剛性納米粒中，柔性納米粒和半柔性納米粒有更高效率的胃腸道黏液層穿透力，而剛性納米粒則有更好的胃腸道上皮細(xì)胞攝取能力。

4、因此，亟需研發(fā)出一種新的二氫楊梅素納米粒結(jié)構(gòu)，以解決上述問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)二氫楊梅素生物利用度低，且當(dāng)前納米口服制劑存在胃腸道黏液層和緊密連接的上皮細(xì)胞阻止其有效吸收的問題，本發(fā)明提供了一種全新的二氫楊梅素雜化納米粒及其制備方法，制備得到的二氫楊梅素雜化納米粒具有明顯的核-殼結(jié)構(gòu)，二氫楊梅素被載體包裹，形成剛性內(nèi)核，提高藥物穩(wěn)定性，促進(jìn)藥物穿透；膽固醇和卵磷脂包裹在外層，模擬膽汁-脂肪乳化微結(jié)構(gòu)，形成柔性外殼，可更好穿透胃腸道黏液層。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本申請(qǐng)采用了如下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種二氫楊梅素雜化納米粒，包括二氫楊梅素、載體、乳化劑和仿生輔料；

4、所述載體為聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的一種；

5、所述乳化劑為單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單軟脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、維生素e聚乙二醇琥珀酸酯中的一種；

6、優(yōu)選地，所述乳化劑為單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單軟脂酸甘油酯中的一種。

7、所述仿生輔料為膽固醇與卵磷脂的組合，兩者質(zhì)量比為1:(1～3)。

8、在以上技術(shù)方案中，二氫楊梅素、載體、乳化劑和仿生輔料的質(zhì)量比為1：(0.2～0.5)：(1～3)：(0.2～0.5)。

9、第二方面，本發(fā)明提供了一種二氫楊梅素雜化納米粒的制備方法，包括以下步驟：

10、s1、將二氫楊梅素、載體溶于第一有機(jī)溶劑中得到a溶液，將乳化劑、仿生輔料溶于第二有機(jī)溶劑中得到b溶液；

11、s2、在一定轉(zhuǎn)速下，將所述a溶液滴入到所述b溶液中制備得到二氫楊梅素納米晶初乳，并陳化一定時(shí)間；

12、s3、陳化結(jié)束后，將所述二氫楊梅素納米晶初乳滴入純化水中，超聲乳化，揮干有機(jī)溶劑，制備得到二氫楊梅素雜化納米粒；

13、所述載體為聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的一種；

14、所述乳化劑為單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單軟脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、維生素e聚乙二醇琥珀酸酯中的一種；

15、所述仿生輔料為質(zhì)量比為1:(1～3)的膽固醇與卵磷脂的組合。

16、所述第二有機(jī)溶劑為可以溶解所述納米載體，但不能溶解所述二氫楊梅素的有機(jī)溶劑。

17、在以上技術(shù)方案中，s1中，所述第一有機(jī)溶劑為無(wú)水乙醇、甲醇、丙酮、四氫呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種。

18、優(yōu)選地，所述第一有機(jī)溶劑為丙酮、四氫呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種。

19、在以上技術(shù)方案中，s1中，所述第二有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種。

20、在以上技術(shù)方案中，s2中，攪拌轉(zhuǎn)速為500～900rpm。所述a溶液與b溶液體積比為1：(15～25)。陳化時(shí)間為1～5分鐘。

21、在以上技術(shù)方案中，s3中，所述二氫楊梅素納米晶初乳與純化水的體積比為1：(4～7)。超聲乳化的功率為100～250w，時(shí)間為2～4分鐘。揮干有機(jī)溶劑時(shí)間為7～12小時(shí)。

22、本發(fā)明的有益效果在于：

23、(1)本發(fā)明制得的二氫楊梅素雜化納米粒結(jié)合了柔性納米制劑及剛性納米制劑兩方面的特點(diǎn)，同時(shí)具備促進(jìn)胃腸道黏液層穿透及胃腸道上皮細(xì)胞穿透特性。

24、(2)本發(fā)明制得的二氫楊梅素納米粒中膽固醇和卵磷脂可以模仿膽汁-脂肪乳化微結(jié)構(gòu)，促進(jìn)黏液層穿透和吸收。

25、(3)本發(fā)明制得的二氫楊梅素納米粒體系所用材料全部為批準(zhǔn)的藥用輔料，絕大為營(yíng)養(yǎng)成分，劑量上限高，安全性好，有較強(qiáng)的新藥轉(zhuǎn)化前景。

26、(4)本申請(qǐng)制備的二氫楊梅素雜化納米粒包封率高，符合《中國(guó)藥典》四部“微粒制劑指導(dǎo)原則”對(duì)于微粒制劑包封率的規(guī)定。

27、(5)本申請(qǐng)制備的二氫楊梅素雜化納米粒顯著提高二氫楊梅素的口服吸收，優(yōu)于游離二氫楊梅素。

28、(6)本申請(qǐng)制備得到的二氫楊梅素雜化納米粒在同等劑量條件下，治療非酒精性脂肪肝藥效顯著優(yōu)于游離二氫楊梅素。

技術(shù)特征：

1.一種二氫楊梅素雜化納米粒，其特征在于：包括二氫楊梅素、載體、乳化劑和仿生輔料；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述二氫楊梅素雜化納米粒，其特征在于：二氫楊梅素、載體、乳化劑和仿生輔料的質(zhì)量比為1：(0.2～0.5)：(1～3)：(0.2～0.5)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述二氫楊梅素納米乳，其特征在于：所述乳化劑為單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單軟脂酸甘油酯中的一種。

4.一種二氫楊梅素雜化納米粒的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于：s1中，所述第一有機(jī)溶劑為無(wú)水乙醇、甲醇、丙酮、四氫呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于：所述第一有機(jī)溶劑為丙酮、四氫呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于：s1中，所述第二有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于：s1中，所述二氫楊梅素濃度為100～300mg/ml，所述載體濃度為26～66mg/ml，所述乳化劑濃度為14～22mg/ml，所述仿生輔料濃度為1.5～3.5mg/ml。

9.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于：s2中，所述a溶液與b溶液體積比為1：(15～25)。

10.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于：s3中，所述二氫楊梅素納米晶初乳與純化水的體積比為1：(4～7)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種二氫楊梅素雜化納米粒及其制備方法，包括以下步驟：S1、將二氫楊梅素、載體溶于有機(jī)溶劑中得到A溶液，將乳化劑、仿生輔料溶于有機(jī)溶劑中得到B溶液；S2、將A溶液滴入到B溶液中制備二氫楊梅素納米晶初乳，陳化一定時(shí)間；S3、將二氫楊梅素納米晶初乳滴入純化水中，超聲乳化，揮干有機(jī)溶劑，得到二氫楊梅素雜化納米粒。本發(fā)明二氫楊梅素雜化納米粒具有明顯的核?殼結(jié)構(gòu)，二氫楊梅素被載體包裹，形成剛性內(nèi)核，提高藥物穩(wěn)定性，促進(jìn)藥物穿透；膽固醇和卵磷脂包裹在外層，模擬膽汁?脂肪乳化微結(jié)構(gòu)，形成柔性外殼，可更好穿透胃腸道黏液層。

技術(shù)研發(fā)人員：熊微,尹明星,田茂仙,方建國(guó),施春陽(yáng),李娟,汪夢(mèng)蝶,蔡悅
受保護(hù)的技術(shù)使用者：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10