本技術(shù)涉及一種藥物組合物，特別是用于治療疼痛的塞來昔布口服組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、非甾體抗炎藥(nsaid)通常用于治療急性疼痛，炎性疼痛，內(nèi)臟痛，爆發(fā)性疼痛(breakthrough?pain)，傷害性疼痛，神經(jīng)性疼痛，痛經(jīng)，術(shù)后疼痛，急性產(chǎn)后疼痛，手術(shù)后疼痛管理，骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的慢性疼痛，以及其它疾病和原因造成的疼痛。

2、塞來昔布在美國(guó)以商品名作為口服膠囊而獲得批準(zhǔn)，并且用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、急性疼痛、慢性疼痛、原發(fā)性痛經(jīng)和家族性腺瘤性息肉病?？色@得的規(guī)格為50mg、100mg、200mg和400mg。

3、轉(zhuǎn)讓給searle的美國(guó)專利no.5,466,823中對(duì)塞來昔布進(jìn)行了描述，其描述了一類1,5-二芳基吡唑及其鹽以及制備這些化合物的方法。

4、塞來昔布在化學(xué)上被命名為4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]苯磺酰胺，是二芳基取代的吡唑類。經(jīng)驗(yàn)式為c17h14f3n3o2s，分子量為381.38；化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

5、

6、美國(guó)專利no.5,466,823包含對(duì)用于1,5-二芳基吡唑給藥的制劑，包括諸如片劑和膠囊的口服給藥劑型的一般性提及。

7、美國(guó)專利no.5,760,068描述了一類1,5-二芳基吡唑化合物，包括塞來昔布，它們是環(huán)加氧酶-2的選擇性抑制劑，并且可以給藥用于治療與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的病理狀態(tài)等病患和病癥。

8、塞來昔布是一種疏水性和高滲透性藥物，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的ii類。塞來昔布是一種基本上不溶于水的中性分子，這導(dǎo)致了較高的吸收差異性，因此在口服給藥后具有有限的生物利用度。其還具有系統(tǒng)前代謝。

9、塞來昔布在5℃至40℃之間的水溶解性為約5μg/ml，其在ph<9的情況下是非ph依賴性的。當(dāng)例如以膠囊的形式口服給藥時(shí)，塞來昔布不易溶解和分散以在胃腸道中快速吸收?？诜o藥與所需藥理作用的延遲起效有關(guān)。已知，口服給藥時(shí)，塞來昔布需要約3個(gè)小時(shí)達(dá)到峰值血漿濃度，因此在給藥后具有延遲起效。此外，食物的攝入進(jìn)一步影響藥物吸收。然而，在偏頭痛、手術(shù)疼痛、損傷、腎結(jié)石引起的疼痛和關(guān)節(jié)炎的情況下，急性疼痛需要立即或更快地疼痛緩解。

10、因此，本領(lǐng)域?qū)μ峁└斓奶弁淳徑獾娜麃砦舨蓟蚱渌幱名}的組合物的需求仍然未得到滿足。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本技術(shù)提供包含塞來昔布或其藥用鹽的組合物和用于施用此類組合物的方法，所述組合物可容易地溶解和/或分散以在胃腸道中快速吸收，從而提供更快的疼痛緩解。

2、本文所公開的一些實(shí)施方案提供穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，其包含治療有效量的塞來昔布、至少一種增溶劑、至少一種中鏈甘油酯、至少一種極性溶劑，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中，在以50rpm的速度攪拌下，在第60分鐘測(cè)量時(shí)，所述組合物在ph為2.0、溫度為37℃±0.5℃的禁食狀態(tài)模擬胃液(fassgf)中不顯示任何沉淀。

3、在一些實(shí)施方案中，所述組合物基本上不含選自聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克類(pluronics)、聚乙烯吡咯烷酮以及纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素)的沉淀抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑是聚乙氧基蓖麻油(以kolliphor市售)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(lauryl?macrogolglycerides)(以44/14市售)，或其組合。

4、在一些實(shí)施方案中，所述至少一種中鏈甘油酯是三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(以300市售)、單辛酸甘油酯(以mcm?c8市售)，或其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種極性溶劑選自：丙二醇、分子量為400至1000的聚乙二醇、甘油、c2至c8一元醇和多元醇(例如，乙醇)、直鏈或支鏈構(gòu)型的c7至c18醇、水，以及其組合物。

5、在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量是占所述組合物的總重量的約1重量％至約80重量％的塞來昔布。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑以所述組合物的總重量的約10重量％至約70重量％的量存在。

6、在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑與塞來昔布的重量比為約4.0:1.0至約20:1.0。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種極性溶劑以所述組合物的總重量的約20重量％至約80重量％的量存在。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑與所述至少一種極性溶劑的重量比為約0.60:1.00至約1.8:1.00。

7、在一些實(shí)施方案中，所述至少一種中鏈甘油酯以所述組合物的總重量的約5重量％至約75重量％的量存在。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)在以50rpm的速度攪拌下，在ph為2.0、溫度為37℃±0.5℃的250ml禁食狀態(tài)模擬胃液(fassgf)中測(cè)試時(shí)，所述組合物的平均油滴大小不大于500nm。

8、在一些實(shí)施方案中，所述組合物的粘度為約20cps至約1000cps。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的密度為約0.8gm/cm3至約2gm/cm3。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的透光度為至少40％。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約3至約7。

9、在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量比常規(guī)的塞來昔布組合物(例如，400mg口服膠囊)少至少約40％。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量為約240mg。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量比常規(guī)的塞來昔布組合物(例如，400mg口服膠囊)少至少約55％。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量為約180mg。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量比常規(guī)的塞來昔布組合物(例如，400mg口服膠囊)少至少約70％。

10、在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量為約120mg。在一些實(shí)施方案中，所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，在口服給藥至禁食條件下的人類個(gè)體時(shí)，提供以下藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的至少一個(gè)：

11、約10ng.h/ml至約80ng.h/ml的auc(0-15min)；

12、約80ng.h/ml至約400ng.h/ml的auc(0-30min)；

13、約400ng.h/ml至約1500ng.h/ml的auc(0-1hr)；

14、約1000ng.h/ml至約4000ng.h/ml的auc(0-2hr)；

15、至少約2000ng.h/ml的auc(0-t)；

16、至少約2000ng.h/ml的auc(0-∞)；以及

17、不超過8分鐘的時(shí)滯(tlag)。

18、在一些實(shí)施方案中，所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物包含：a)治療有效量的塞來昔布；b)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；c)量為約35％w/w至約45％w/w的至少一種增溶劑；以及d)量為約25％w/w至約42％w/w的至少一種極性溶劑，其中所述增溶劑和極性溶劑以約0.60:1至約1.8:1的重量比存在；并且其中所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物的粘度為約20cps至約1000cps，密度為約0.8gm/cm3至約2gm/cm3。

19、本文所公開的一些實(shí)施方案提供穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，其包含約100mg至250mg的塞來昔布、至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、至少一種增溶劑、至少一種中鏈甘油酯以及至少一種極性溶劑，其中，當(dāng)在50rpm和37℃下在具有沉降籃(sinker)的usp?2型裝置中測(cè)試時(shí)，在具有0.5％的月桂基硫酸鈉的900ml的0.01nhcl中，所述組合物：a)在10分鐘的時(shí)間段釋放不少于約70％的塞來昔布；或者b)在15分鐘的時(shí)間段釋放不少于約80％的塞來昔布。

20、在一些實(shí)施方案中，所述組合物基本上不含選自聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克類、聚乙烯吡咯烷酮以及纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素)的沉淀抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑是聚乙氧基蓖麻油(以kolliphor市售)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(以44/14市售)，或其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種中鏈甘油酯是三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(以300市售)、單辛酸甘油酯(以mcm?c8市售)，或其組合。

21、在一些實(shí)施方案中，所述至少一種極性溶劑選自：丙二醇、分子量為400至1000的聚乙二醇、甘油、c2至c8一元醇和多元醇(例如，乙醇)、直鏈或支鏈構(gòu)型的c7至c18醇、水，及其組合物。

22、在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量是占所述組合物的總重量的約1重量％至約80重量％的塞來昔布。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑以所述組合物的總重量的約10重量％至約70重量％的量存在。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑與塞來昔布的重量比為約4.0:1.0至約20:1.0。

23、在一些實(shí)施方案中，所述至少一種極性溶劑以所述組合物的總重量的約20重量％至約80重量％的量存在。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑與所述至少一種極性溶劑的重量比為約0.60:1.00至約1.8:1.00。

24、在一些實(shí)施方案中，所述至少一種中鏈甘油酯以所述組合物的總重量的約5重量％至約75重量％的量存在。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)在以50rpm的速度攪拌下，在ph為2.0、溫度為37℃±0.5℃的250ml禁食狀態(tài)模擬胃液(fassgf)中測(cè)試時(shí)，所述組合物的平均油滴大小不大于500nm。

25、在一些實(shí)施方案中，所述組合物的粘度為約20cps至約1000cps。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的密度為約0.8gm/cm3至約2gm/cm3。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的透光度為至少40％。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約3至約7。

26、在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量比常規(guī)的塞來昔布組合物(例如，400mg口服膠囊)少至少約40％。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量為約240mg。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量比常規(guī)的塞來昔布組合物(例如，400mg口服膠囊)少至少約55％。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量為約180mg。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量比常規(guī)的塞來昔布組合物(例如，400mg口服膠囊)少至少約70％。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量為約120mg。

27、在一些實(shí)施方案中，所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，在口服給藥至禁食條件下的人類個(gè)體時(shí)，提供以下藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的至少一個(gè)：

28、約10ng.h/ml至約80ng.h/ml的auc(0-15min)；

29、約80ng.h/ml至約400ng.h/ml的auc(0-30min)；

30、約400ng.h/ml至約1500ng.h/ml的auc(0-1hr)；

31、約1000ng.h/ml至約4000ng.h/ml的auc(0-2hr)；

32、至少約2000ng.h/ml的auc(0-t)；

33、至少約2000ng.h/ml的auc(0-∞)；以及

34、不超過8分鐘的時(shí)滯(tlag)。

35、在一些實(shí)施方案中，所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物包含：a)治療有效量的塞來昔布；b)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；c)量為約35％w/w至約45％w/w的至少一種增溶劑；以及d)量為約25％w/w至約42％w/w的至少一種極性溶劑，其中所述增溶劑和極性溶劑以約0.60:1至約1.8:1的重量比存在；并且其中所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物的粘度為約20cps至約1000cps，密度為約0.8gm/cm3至約2gm/cm3。

36、本文所公開的一些實(shí)施方案提供用于治療人類個(gè)體的疼痛的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給藥穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的塞來昔布、量為約35％w/w至約45％w/w的至少一種增溶劑、量為約25％w/w至約42％w/w的至少一種極性溶劑、至少一種中鏈甘油酯以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物基本上不含沉淀抑制劑。

37、在一些實(shí)施方案中，所述疼痛與偏頭痛相關(guān)。在一些實(shí)施方案中，所述治療有效量的塞來昔布足以在給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物后2小時(shí)內(nèi)使所述個(gè)體的疼痛消除。在一些實(shí)施方案中，所述治療有效量的塞來昔布足以在給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物后2小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致所述個(gè)體的部分疼痛緩解。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致至少25％的受治療的人類個(gè)體在給藥后2小時(shí)消除疼痛。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致至少45％的受治療的人類個(gè)體在給藥后2小時(shí)部分疼痛緩解。

38、在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致在給藥后2小時(shí)消除疼痛的受治療的人類個(gè)體的百分比與用安慰劑治療的人類個(gè)體的百分比相比增加至少40％。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致在給藥后2小時(shí)部分緩解疼痛的受治療的人類個(gè)體的百分比與用安慰劑治療的人類個(gè)體的百分比相比增加至少10％。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致在給藥后2小時(shí)消除疼痛的受治療的人類個(gè)體的百分比與用商業(yè)上可獲得的偏頭痛治療劑(例如，vioxx?25(25mg)、vioxx?50(50mg)和cambia?50(50mg))治療的人類個(gè)體的百分比相比增加至少10％。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致在給藥后2小時(shí)部分緩解疼痛的受治療的人類個(gè)體的百分比與用商業(yè)上可獲得的偏頭痛治療劑(例如，vioxx?25(25mg)、vioxx?50(50mg)和cambia?50(50mg))治療的人類個(gè)體的百分比相比增加至少10％。

39、在本文所公開的一些實(shí)施方案中，用于為患有疼痛的人類個(gè)體提供疼痛消除的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服藥物組合物。在本文所公開的一些實(shí)施方案中，用于為患有疼痛的人類個(gè)體提供疼痛消除的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服液體藥物組合物。

40、在本文所公開的一些實(shí)施方案中，用于為患有疼痛的人類個(gè)體在給藥后2小時(shí)提供疼痛消除的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服藥物組合物。在本文所公開的一些實(shí)施方案中，用于為患有疼痛的人類個(gè)體在給藥后2小時(shí)提供疼痛疼痛消除的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服液體藥物組合物。

41、在一些實(shí)施方案中，用于為患有疼痛的人類個(gè)體在給藥后少于約2小時(shí)提供部分疼痛緩解的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，用于為患有疼痛的人類個(gè)體在給藥后少于約2小時(shí)提供部分疼痛緩解的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服液體藥物組合物。

42、在一些實(shí)施方案中，用于為患有疼痛的人類個(gè)體在給藥后少于約2小時(shí)提供部分疼痛緩解的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服藥物組合物，其中所述部分疼痛緩解持續(xù)至少約4小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，用于為患有疼痛的人類個(gè)體在給藥后少于約2小時(shí)提供部分疼痛緩解的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，其中所述部分疼痛緩解持續(xù)至少約4小時(shí)。

43、在一些實(shí)施方案中，用于為患有疼痛的人類個(gè)體在給藥后少于約2小時(shí)提供部分疼痛緩解的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服藥物組合物，其中所述部分疼痛緩解是指，患有疼痛的所述人類個(gè)體根據(jù)范圍為0(無疼痛)至3(劇烈疼痛)的疼痛的4級(jí)數(shù)字評(píng)級(jí)量表所報(bào)告的疼痛強(qiáng)度比給藥前的評(píng)級(jí)低≥1級(jí)。在一些實(shí)施方案中，用于為患有疼痛的人類個(gè)體在給藥后少于約2小時(shí)提供部分疼痛緩解的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，其中，所述部分疼痛緩解是指，患有疼痛的所述人類個(gè)體根據(jù)范圍為0(無疼痛)至3(劇烈疼痛)的疼痛的數(shù)字評(píng)級(jí)量表所報(bào)告的疼痛強(qiáng)度比給藥前的評(píng)級(jí)低≥1級(jí)。

44、在本文所公開的一些實(shí)施方案中，用于為患有疼痛的人類個(gè)體提供疼痛消除的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服藥物組合物，其中所述疼痛消除保持至少約2小時(shí)至約24小時(shí)。在本文所公開的一些實(shí)施方案中，用于為患有疼痛的人類個(gè)體提供疼痛消除的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，其中所述疼痛消除保持至少約2小時(shí)至約24小時(shí)。

45、在一些實(shí)施方案中，用于減少患有偏頭痛的人類個(gè)體的最令人煩惱的癥狀的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服藥物組合物，其中所述最令人煩惱的癥狀在給藥所述組合物后約2小時(shí)內(nèi)減少。在一些實(shí)施方案中，用于減少患有偏頭痛的人類個(gè)體的最令人煩惱的癥狀的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，其中所述最令人煩惱的癥狀在給藥所述組合物后約2小時(shí)內(nèi)減少。

46、在上述實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法使與偏頭痛相關(guān)的最令人煩惱的癥狀保持消除至少約2小時(shí)至約24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，用于減少患有偏頭痛的人類個(gè)體的最令人煩惱的癥狀的方法包括向所述個(gè)體給藥包含治療有效量的塞來昔布的穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，其中所述方法使與偏頭痛相關(guān)的最令人煩惱的癥狀保持消除至少約2小時(shí)至約24小時(shí)。

47、本文所公開的一些實(shí)施方案提供在本技術(shù)中的任何實(shí)施方案中公開的穩(wěn)定的口服液體藥物組合物用于治療個(gè)體的疼痛的用途。在一些實(shí)施方案中，所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物包含治療有效量的塞來昔布、量為約35％w/w至約45％w/w的至少一種增溶劑、量為約25％w/w至約42％w/w的至少一種極性溶劑、至少一種中鏈甘油酯以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物基本上不含沉淀抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述疼痛與偏頭痛相關(guān)。

48、在一些實(shí)施方案中，所述治療有效量的塞來昔布足以使所述個(gè)體在給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物后2小時(shí)內(nèi)消除疼痛。在一些實(shí)施方案中，所述治療有效量的塞來昔布足以在給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物后2小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致所述個(gè)體部分疼痛緩解。

49、在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致至少25％的受治療的人類個(gè)體在2小時(shí)時(shí)消除疼痛。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致至少45％的受治療的人類個(gè)體在2小時(shí)時(shí)部分疼痛緩解。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致在2小時(shí)時(shí)消除疼痛的受治療的人類個(gè)體的百分比與用安慰劑治療的人類個(gè)體的百分比相比增加至少40％。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致在2小時(shí)時(shí)部分緩解疼痛的受治療的人類個(gè)體的百分比與用安慰劑治療的人類個(gè)體的百分比相比增加至少10％。

50、在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致在2小時(shí)時(shí)消除疼痛的受治療的人類個(gè)體的百分比與用商業(yè)上可獲得的偏頭痛治療劑(例如，vioxx?25(25mg)、vioxx?50(50mg)和cambia?50(50mg))治療的人類個(gè)體的百分比相比增加至少10％。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致在2小時(shí)時(shí)部分緩解疼痛的受治療的人類個(gè)體的百分比與用商業(yè)上可獲得的偏頭痛治療劑(例如，vioxx?25(25mg)、vioxx?50(50mg)和cambia?50(50mg))治療的人類個(gè)體的百分比相比增加至少10％。

51、本文所公開的一些實(shí)施方案提供塞來昔布的穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，所述組合物包含(i)治療有效量的塞來昔布、至少一種增溶劑、至少一種中鏈甘油酯；以及(ii)極性溶劑，其包括乙醇和甘油的混合物；其中所述組合物落在如圖1所示的相圖的陰影區(qū)域中，其中所述穩(wěn)定的組合物的邊界由陰影區(qū)域限定或由六個(gè)點(diǎn)(a、b、c、d、e和f)之間的連接線之間的區(qū)域限定，其中所述組合物包含約1％w/w至約80％w/w的塞來昔布，并且對(duì)應(yīng)于下列基礎(chǔ)組合物:乙醇:甘油的重量百分比：對(duì)于a為0.200:0.024:0.712，對(duì)于b為0.200:0.376:0.360，對(duì)于c為0.200:0.400:0.336，對(duì)于d為0.536:0.400:0.000，對(duì)于e為0.900:0.036:0.00，對(duì)于f為0.900:0.00:0.036。

52、在一些實(shí)施方案中，在以50rpm的速度攪拌下，在第60分鐘測(cè)量時(shí)，所述組合物在ph為2.0、溫度為37℃±0.5℃的禁食狀態(tài)模擬胃液(fassgf)中不顯示任何沉淀。在一些實(shí)施方案中，所述組合物基本上不含選自聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克類、聚乙烯吡咯烷酮以及纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素)的沉淀抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑是聚乙氧基蓖麻油(以kolliphor市售)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(以44/14市售)，或其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種中鏈甘油酯是三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(以300市售)、單辛酸甘油酯(以mcmc8市售)，或其組合。

53、在一些實(shí)施方案中，所述至少一種極性溶劑選自：丙二醇、分子量為400至1000的聚乙二醇、甘油、c2至c8一元醇和多元醇(例如，乙醇)、直鏈或支鏈構(gòu)型的c7至c18醇、水，以及其組合物。

54、在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量是占所述組合物的總重量的約1重量％至約80重量％的塞來昔布。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑以所述組合物的總重量的約10重量％至約70重量％的量存在。

55、在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑與塞來昔布的重量比為約4.0:1.0至約20:1.0。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種極性溶劑以所述組合物的總重量的約20重量％至約80重量％的量存在。

56、在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑以所述組合物的總重量的約10重量％至約70重量％的量存在。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑與塞來昔布的重量比為約4.0:1.0至約20:1.0。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種極性溶劑以所述組合物的總重量的約20重量％至約80重量％的量存在。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種增溶劑與所述至少一種極性溶劑的重量比為約0.60:1.00至約1.8:1.00。

57、在一些實(shí)施方案中，所述至少一種中鏈甘油酯以所述組合物的總重量的約5重量％至約75重量％的量存在。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)在以50rpm的速度攪拌下，在ph為2.0、溫度為37℃±0.5℃的250ml禁食狀態(tài)模擬胃液(fassgf)中測(cè)試時(shí)，所述組合物的平均油滴大小不大于500nm。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的粘度為約20cps至約1000cps。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的密度為約0.8gm/cm3至約2gm/cm3。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的透光度為至少40％。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約3至約7。

58、在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量比常規(guī)的塞來昔布組合物(例如，400mg口服膠囊)少至少約40％。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量為約240mg。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量比常規(guī)的塞來昔布組合物(例如，400mg口服膠囊)少至少約55％。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量為約180mg。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量比常規(guī)的塞來昔布組合物(例如，400mg口服膠囊)少至少約70％。在一些實(shí)施方案中，所述塞來昔布的治療有效量為約120mg。

59、在一些實(shí)施方案中，所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，在口服給藥至禁食條件下的人類個(gè)體時(shí)，提供以下藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的至少一個(gè)：

60、約10ng.h/ml至約80ng.h/ml的auc(0-15min)；

61、約80ng.h/ml至約400ng.h/ml的auc(0-30min)；

62、約400ng.h/ml至約1500ng.h/ml的auc(0-1hr)；

63、約1000ng.h/ml至約4000ng.h/ml的auc(0-2hr)；

64、至少約2000ng.h/ml的auc(0-t)；

65、至少約2000ng.h/ml的auc(0-∞)；以及

66、不超過8分鐘的tlag。

67、在一些實(shí)施方案中，所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物包含：a)治療有效量的塞來昔布；b)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；c)量為約35％w/w至約45％w/w的至少一種增溶劑；以及d)量為約25％w/w至約42％w/w的至少一種極性溶劑，其中所述增溶劑和極性溶劑以約0.60:1至約1.8:1的重量比存在；并且其中所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物的粘度為約20cps至約1000cps，密度為約0.8gm/cm3至約2gm/cm3。

68、本文所公開的一些實(shí)施方案提供治療人類個(gè)體的疼痛的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給藥穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的塞來昔布、至少一種增溶劑、至少一種極性溶劑、至少一種中鏈甘油酯和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物基本上不含沉淀抑制劑，其中所述治療有效量的塞來昔布足以在給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物后持續(xù)至少24小時(shí)使所述個(gè)體消除疼痛。

69、在一些實(shí)施方案中，所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物包含治療有效量的塞來昔布、量為約35％w/w至約45％w/w的至少一種增溶劑、量為約25％w/w至約42％w/w的至少一種極性溶劑、至少一種中鏈甘油酯以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物基本上不含沉淀抑制劑。

70、在一些實(shí)施方案中，所述疼痛與偏頭痛相關(guān)。在一些實(shí)施方案中，所述治療有效量的塞來昔布足以在給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物后2小時(shí)內(nèi)使所述使個(gè)體消除疼痛。在一些實(shí)施方案中，所述治療有效量的塞來昔布足以在給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物后2小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致所述個(gè)體部分疼痛緩解。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致至少25％的受治療的人類個(gè)體在治療后持續(xù)至少24小時(shí)消除疼痛。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致至少45％的受治療的人類個(gè)體在治療后持續(xù)至少24小時(shí)消除疼痛。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致在給藥后持續(xù)至少24小時(shí)消除疼痛的受治療的人類個(gè)體的百分比與用安慰劑治療的人類個(gè)體的百分比相比增加至少40％。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致在給藥后持續(xù)至少24小時(shí)消除疼痛的受治療的人類個(gè)體的百分比與用商業(yè)上可獲得的偏頭痛治療劑(例如，vioxx?25(25mg)、vioxx?50(50mg)和cambia?50(50mg))治療的人類個(gè)體的百分比相比增加至少10％。

71、本文所公開的一些實(shí)施方案提供用于治療人類個(gè)體的疼痛的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給藥穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的塞來昔布、至少一種增溶劑、至少一種極性溶劑、至少一種中鏈甘油酯和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物基本上不含沉淀抑制劑，使至少30％、至少40％或至少50％的所述人類個(gè)體在2小時(shí)時(shí)消除任何最令人煩惱的癥狀。

72、本文所公開的一些實(shí)施方案提供治療人類個(gè)體的疼痛的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給藥穩(wěn)定的口服液體藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的塞來昔布、至少一種增溶劑、至少一種極性溶劑、至少一種中鏈甘油酯和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物基本上不含沉淀抑制劑，其中所述治療有效量的塞來昔布足以在給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物后2小時(shí)內(nèi)使所述個(gè)體消除最令人煩惱的癥狀。在一些實(shí)施方案中，所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物包含治療有效量的塞來昔布、量為約35％w/w至約45％w/w的至少一種增溶劑、量為約25％w/w至約42％w/w的至少一種極性溶劑、至少一種中鏈甘油酯以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物基本上不含沉淀抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述疼痛與偏頭痛相關(guān)。

73、在一些實(shí)施方案中，所述治療有效量的塞來昔布足以在給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物后2小時(shí)內(nèi)使所述使個(gè)體消除疼痛。在一些實(shí)施方案中，所述治療有效量的塞來昔布足以在給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物后2小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致所述使個(gè)體部分疼痛緩解。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致至少25％的受治療的人類個(gè)體在治療后2小時(shí)內(nèi)消除最令人煩惱的癥狀。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致至少45％的受治療的人類個(gè)體在治療后2小時(shí)內(nèi)消除最令人煩惱的癥狀。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致在治療后2小時(shí)內(nèi)消除最令人煩惱的癥狀的受治療的人類個(gè)體的百分比與用安慰劑治療的人類個(gè)體的百分比相比增加至少40％。在一些實(shí)施方案中，給藥所述穩(wěn)定的口服液體藥物組合物導(dǎo)致在治療后2小時(shí)內(nèi)消除最令人煩惱的癥狀的受治療的人類個(gè)體的百分比與用商業(yè)上可獲得的偏頭痛治療劑(例如，vioxx?25(25mg)、vioxx?50(50mg)和cambia?50(50mg))治療的人類個(gè)體的百分比相比增加至少10％。