本發(fā)明屬于藥物制劑，具體涉及一種左卡尼汀液體制劑及制備方法。

背景技術(shù)：

1、左卡尼汀即左旋肉堿，是哺乳動(dòng)物物能量代謝必不可少的天然物質(zhì)。人體合成的左卡尼汀主要分布于心肌、骨骼肌。目前已上市的左卡尼汀藥物包括左卡尼汀片劑、口服溶液和注射液，被批準(zhǔn)用于慢性腎衰且長(zhǎng)期血透患者因繼發(fā)性左卡尼汀缺乏產(chǎn)生的一系列并發(fā)癥。

2、左卡尼汀的穩(wěn)定性較差，且液體制劑易受光、熱等外部環(huán)境影響，而配制液需經(jīng)過(guò)加熱處理等工序，例如加熱以加速溶清、高溫滅菌等，導(dǎo)致雜質(zhì)較多（例如：cn116359401a），且受工藝影響明顯，尤其是熱處理工藝（例如：李沫等.?左卡尼汀注射液包材選擇對(duì)滅菌穩(wěn)定性的影響.中南藥學(xué).2017年；趙曉輝.?左卡尼汀口服溶液處方工藝及穩(wěn)定性研究.山東大學(xué).?2019；cn114831929a）。

3、專利文獻(xiàn)cn112220746a提供了一種左卡尼汀口服溶液，采用聚乙二醇和泊洛沙姆作為主要輔料，提高了左卡尼汀口服溶液穩(wěn)定性。但其中聚乙二醇用量大，達(dá)到了左卡尼汀用量的50%，而左卡尼汀口服溶液中左卡尼汀的含量已高達(dá)0.1g/ml，成人每日左卡尼汀推薦劑量為1~3g，則相當(dāng)于需要每日攝入聚乙二醇0.5~1.5g。而根據(jù)《藥用輔料應(yīng)用指南》記載，who規(guī)定人體可接受的聚乙二醇的安全劑量為10mg/kg體重/d（約0.6g/d）。導(dǎo)致該左卡尼汀口服溶液雖然提高了制劑穩(wěn)定性，但存在聚乙二醇攝入過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)。另外，聚乙二醇與山梨醇、羥苯酯類等防腐劑存在配伍禁忌，而部分已上市的左卡尼汀口服溶液的防腐劑就是羥苯酯類防腐劑。導(dǎo)致聚乙二醇的選用限制了左卡尼汀口服溶液其他輔料的選擇。

4、環(huán)糊精包合對(duì)藥物分子具有多方面的穩(wěn)定作用，包括提高藥物的光、熱、氧、濕穩(wěn)定性。但是，左卡尼汀液體制劑中左卡尼汀的高濃度，會(huì)導(dǎo)致環(huán)糊精包合的用量較大。β-環(huán)糊精靜脈存在一定腎毒性風(fēng)險(xiǎn)，不適于左卡尼汀對(duì)應(yīng)的腎衰患者（例如：胡裕迪等.磺丁基醚-β-環(huán)糊精的增溶機(jī)制及在難溶性藥物制劑中的應(yīng)用.?中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.2018年；王淑顏等.常用輔料羥丙基-β-環(huán)糊精的毒性研究.?2016年第六屆全國(guó)藥物毒理學(xué)年會(huì)論文集.2016年）。

5、因此，需要對(duì)左卡尼汀液體制劑的組方進(jìn)行優(yōu)化，在提高左卡尼汀液體制劑穩(wěn)定性、提高雜質(zhì)控制水平的同時(shí)，避免輔料自身對(duì)左卡尼汀對(duì)應(yīng)的腎衰患者的健康風(fēng)險(xiǎn)以及避免輔料配伍禁忌限制其他輔料的選擇范圍。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述問(wèn)題，為提高左卡尼汀液體制劑的穩(wěn)定性、提高雜質(zhì)控制水平，本發(fā)明的目的是提供一種左卡尼汀液體制劑及制備方法。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

3、一種左卡尼汀液體制劑，含有左卡尼汀、穩(wěn)定劑、ph調(diào)節(jié)劑和水，其特征在于，所述穩(wěn)定劑至少包括依克多因和/或羥基依克多因。所述左卡尼汀液體制劑中左卡尼汀與依克多因和/或羥基依克多因的重量份比為100:（7~40）。其中左卡尼汀液體制劑可以為左卡尼汀口服溶液或左卡尼汀注射液。

4、其中依克多因也稱為1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸、ectoine，羥基依克多因也稱為1,4,5,6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸、5-hydroxy-ectoine。二者屬于小分子水溶性相容溶質(zhì)，具有對(duì)高溫等不利影響的保護(hù)和穩(wěn)定作用。

5、優(yōu)選地，所述左卡尼汀液體制劑中左卡尼汀與依克多因和/或羥基依克多因的重量份比為100:（10~35）。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述左卡尼汀液體制劑中左卡尼汀與依克多因和/或羥基依克多因的重量份比為100:（10~30）。

6、優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑為依克多因。

7、優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑為羥基依克多因。

8、優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑為依克多因和羥基依克多因。

9、優(yōu)選地，所述ph調(diào)節(jié)劑為dl-蘋(píng)果酸、檸檬酸、鹽酸中至少一種。

10、優(yōu)選地，所述左卡尼汀液體制劑為左卡尼汀口服溶液。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述左卡尼汀口服溶液含有防腐劑。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述，所述防腐劑為苯甲酸鈉。

11、優(yōu)選地，所述左卡尼汀口服溶液還含有甜味劑，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述甜味劑為糖精鈉。

12、優(yōu)選地，所述左卡尼汀口服溶液由水和如下成分組成：左卡尼汀100g/l，苯甲酸鈉4.8g/l，dl-蘋(píng)果酸1~3.5g/l，依克多因10~35g/l，糖精鈉0.5g/l。

13、優(yōu)選地，所述左卡尼汀口服溶液由水和如下成分組成：左卡尼汀100g/l，苯甲酸鈉4.8g/l，dl-蘋(píng)果酸1~3.5g/l，羥基依克多因10~30g/l，糖精鈉0.5g/l。

14、本領(lǐng)域已知，依克多因與羥基依克多因性質(zhì)相近。配液完畢后，儲(chǔ)存過(guò)程中，可能發(fā)生少量依克多因部分轉(zhuǎn)化為羥基依克多因的情形。因此當(dāng)前述穩(wěn)定劑限定為依克多因時(shí)，允許儲(chǔ)存過(guò)程中溶液中存在少量羥基依克多因。

15、一種左卡尼汀口服溶液的制備方法，所述左卡尼汀口服溶液由水、左卡尼汀、苯甲酸鈉、dl-蘋(píng)果酸、依克多因和/或羥基依克多因、糖精鈉制成，所述左卡尼汀口服溶液的制備方法包括如下步驟:

16、s1配制容器中加水，加入依克多因和/或羥基依克多因，攪拌至澄清，得第一配液；

17、s2將苯甲酸鈉、左卡尼汀、糖精鈉加入步驟s1的第一配液中，攪拌至澄清，得第二配液；

18、s3將dl-蘋(píng)果酸加入步驟s2的第二配液中，攪拌至澄清，加水至所需濃度(按照常用規(guī)格，左卡尼汀濃度通常為100g/l)，過(guò)濾，封裝，蒸汽滅菌。

19、優(yōu)選地，所述蒸汽滅菌的滅菌溫度為100℃~135℃,時(shí)間是15min～30min。

20、優(yōu)選地，所述過(guò)濾采用孔徑0.45μm~0.5μm的微孔濾材過(guò)濾；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述微孔濾材選自微孔濾膜或鈦棒過(guò)濾器。

21、本發(fā)明具有如下有益效果:

22、(1)本發(fā)明對(duì)左卡尼汀液體制劑的組方進(jìn)行了優(yōu)化，其中依克多因和/或羥基依克多因?qū)λ幬锞哂卸嘀胤€(wěn)定效果，包括熱穩(wěn)定性等。且依克多因和/或羥基依克多因具有極高的安全性。依克多因的急性毒性劑量ld50大于2000mg/kg，重復(fù)服用的未觀察到毒性效應(yīng)的劑量水平為300mg/kg體重/d，無(wú)“三致”作用。

23、(2)本發(fā)明的左卡尼汀液體制劑，經(jīng)組方優(yōu)化后，耐受高溫滅菌工藝，且有利于降低雜質(zhì)i含量和總雜質(zhì)含量，從而利于制劑使用終端熱滅菌減少濾膜過(guò)濾中濾膜損壞等對(duì)制劑引起的質(zhì)量問(wèn)題，提高藥物制劑的質(zhì)量控制水平。

24、(3)與聚乙二醇等組方的方案相比，本發(fā)明的組方輔料種類及用量少，且輔料安全性高。其中依克多因和/或羥基依克多因已被證明對(duì)肝腎友好，更適于左卡尼汀液體制劑的適應(yīng)癥人群。

25、(4)與聚乙二醇等組方的方案相比，本發(fā)明的組方輔料選用依克多因和/或羥基依克多因，至今未發(fā)現(xiàn)與其他輔料的配伍禁忌，不會(huì)限制左卡尼汀液體制劑中其他輔料的選擇范圍。

技術(shù)特征：

1.一種左卡尼汀液體制劑，所述左卡尼汀液體制劑為左卡尼汀口服溶液或左卡尼汀注射液；所述左卡尼汀液體制劑含有左卡尼汀、ph調(diào)節(jié)劑和水，其特征在于，所述左卡尼汀液體制劑還含有穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑至少包括依克多因和/或羥基依克多因，所述左卡尼汀液體制劑中，左卡尼汀與依克多因和/或羥基依克多因的重量份比為100:（7~40）。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左卡尼汀液體制劑，其特征在于，所述左卡尼汀液體制劑中，左卡尼汀與依克多因和/或羥基依克多因的重量份比為100:（10~35）。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種左卡尼汀液體制劑，其特征在于，所述左卡尼汀液體制劑中，左卡尼汀與依克多因和/或羥基依克多因的重量份比為100:（10~30）。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左卡尼汀液體制劑，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為依克多因。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左卡尼汀液體制劑，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為羥基依克多因。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左卡尼汀液體制劑，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為依克多因和羥基依克多因。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左卡尼汀液體制劑，其特征在于，所述ph調(diào)節(jié)劑為dl-蘋(píng)果酸、檸檬酸、鹽酸中至少一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左卡尼汀液體制劑，其特征在于，所述左卡尼汀液體制劑為左卡尼汀口服溶液，所述左卡尼汀口服溶液含有防腐劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種左卡尼汀液體制劑，其特征在于，所述防腐劑為苯甲酸鈉。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種左卡尼汀液體制劑，其特征在于，所述左卡尼汀口服溶液還含有甜味劑。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的一種左卡尼汀液體制劑，其特征在于，所述甜味劑為糖精鈉。

12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種左卡尼汀液體制劑，其特征在于，所述左卡尼汀口服溶液由水和如下成分組成：左卡尼汀100g/l、苯甲酸鈉4.8g/l、dl-蘋(píng)果酸1~3.5g/l、依克多因10~35g/l和糖精鈉0.5g/l。

13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種左卡尼汀液體制劑，其特征在于，所述左卡尼汀口服溶液由水和如下成分組成：左卡尼汀100g/l、苯甲酸鈉4.8g/l、dl-蘋(píng)果酸1~3.5g/l、羥基依克多因10~30g/l和糖精鈉0.5g/l。

14.一種左卡尼汀口服溶液的制備方法，其特征在于，所述左卡尼汀口服溶液由水、左卡尼汀、苯甲酸鈉、dl-蘋(píng)果酸、依克多因和/或羥基依克多因和糖精鈉制成，所述左卡尼汀口服溶液的制備方法包括如下步驟:

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的一種左卡尼汀口服溶液的制備方法，其特征在于，所述蒸汽滅菌的滅菌溫度為100℃~135℃,時(shí)間是15min～30min。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種左卡尼汀液體制劑及制備方法。本發(fā)明的左卡尼汀液體制劑含有左卡尼汀、依克多因和/或羥基依克多因、pH調(diào)節(jié)劑和水，其中，左卡尼汀與依克多因和/或羥基依克多因的重量份比為100:（7~40）。通過(guò)制劑優(yōu)化，利用依克多因和/或羥基依克多因的穩(wěn)定作用，提高了左卡尼汀液體制劑的穩(wěn)定性，可降低雜質(zhì)I及總雜質(zhì)含量，尤其是熱處理工藝時(shí)的雜質(zhì)含量。本發(fā)明的左卡尼汀液體制劑配置工藝簡(jiǎn)單，工藝耐受溫度范圍較寬，適于大工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：張樹(shù)乘,孫超,歐世宏,宮玉晶,王德偉
受保護(hù)的技術(shù)使用者：黑龍江中桂制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/5