專利名稱:難溶性藥物凝膠組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種難溶性藥物凝膠組合物及其制備方法，具體涉及一種包含難溶性藥物納米晶的溫敏凝膠組合物及制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在藥學(xué)領(lǐng)域，納米晶是指具有納米尺度的藥物固體粒子。如果分散在適當(dāng)?shù)囊后w介質(zhì)中，可形成納米混懸劑。一般可通過表面活性劑的穩(wěn)定作用，將納米尺度的藥物粒子分散在水中形成的比較穩(wěn)定的膠體分散體系。近年來，主要針對(duì)難溶性藥物口服生物利用度較低的難題而開發(fā)了一系列口服納米藥物，就是將這些難溶性通過特殊技術(shù)制備成納米粒子，研究證明的確可明顯提高難溶性藥物的口服吸收，同時(shí)納米晶的制備可避免大量附加成分的使用，可降低對(duì)患者的毒副作用。除了口服之外，如果將納米晶用于注射或局部給藥(如眼部、鼻腔等)不但可以解決難溶藥物因溶解度差不能制備液體制劑的問題，而且有可能產(chǎn)生局部緩釋的效果，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。
對(duì)于納米晶而言，其飽和溶解度受到粒徑大小的影響，小粒子的溶解度大，而大粒子的溶解度小，結(jié)果可導(dǎo)致小粒子逐漸溶解而大粒子逐漸變大，該現(xiàn)象稱為奧氏熟化現(xiàn)象(Ostwald ripening)。除了晶體長(zhǎng)大之外,藥物納米晶在其制備、忙存和運(yùn)輸過程中還可能出現(xiàn)沉降和團(tuán)聚等問題。因此，如何提高藥物納米晶的穩(wěn)定性，也是藥劑學(xué)亟需解決的一個(gè)難題。
溫度敏感性凝膠是一類由溫度變化敏感的智能型高分子聚合物制備而成的凝膠體系，可隨溫度變化發(fā)生相轉(zhuǎn)變形成非化學(xué)交聯(lián)的凝膠。一般在貯藏條件下，因環(huán)境溫度低于凝膠的最低臨界相變溫度(LCST)而呈現(xiàn)液體狀態(tài)，而在用藥部位高于LCST時(shí)呈現(xiàn)半固體凝膠狀態(tài)。當(dāng)注射進(jìn)入人體后，可在注射部位迅速發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成半固態(tài)凝膠，從而達(dá)到局部給藥后，延長(zhǎng)藥物在用藥部位的滯留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)良好的緩釋作用。因此溫度敏感型凝膠作為局部給藥制劑引人注目，包括對(duì)腫瘤的局部給藥(如瘤內(nèi)注射或瘤旁注射等)和眼部給藥等。對(duì)于已上市的藥用溫敏凝膠材料而言，一般局部注射后(如肌內(nèi)注射)緩釋作用在10天之內(nèi)，而現(xiàn)在的微球技術(shù)可實(shí)現(xiàn)I個(gè)月以上的緩釋效果。但凝膠劑在制備、質(zhì)量控制和成本等方面比高分子微球制劑具有更多的優(yōu)勢(shì)，所以如果能制備出緩釋I個(gè)月以上的溫敏凝膠劑，將具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
由于凝膠多為親水性的，對(duì)于難溶性藥物來說，制備其溫敏凝膠時(shí)容易出現(xiàn)載藥量不足，或部分藥物以混懸的形式存在于凝膠中，藥物分散不均勻，釋放速度不易控制，影響藥效的發(fā)揮。雖然可以加入部分表面活性劑來增加藥物的載藥量，但表面活性劑的加入也可能帶來毒副作用等新問題，而且表面活性劑并不能解決甚至可能加劇現(xiàn)有藥用溫敏凝膠釋放藥物較快的問題。
公開號(hào)為CN102579323的中國(guó)專利公開了一種紫杉醇醇質(zhì)體凝膠劑，是由紫杉醇的醇質(zhì)體和親水性凝膠均勻混合形成，主要用于藥物的經(jīng)皮給藥，可較好地促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收，而且可以降低制劑對(duì)皮膚的刺激作用；公開號(hào)為CN101336891的專利公開了一種抗癌緩釋凝膠注射劑及其制備方法，其是將抗癌藥物或抗癌藥物的溶液直接與兩親性共聚物的水溶液混合制備而成。該凝膠劑具有溫度敏感特性，在室溫下為可流動(dòng)性液體，該劑在腫瘤局部緩慢釋放并維持有效藥物濃度較長(zhǎng)時(shí)間，然而，對(duì)于難溶性藥物而言，該技術(shù)仍然難以避免諸如藥物釋放不完全或表面活性毒性等問題。公開號(hào)為CN101342142的專利公開了一種紫杉烷類抗癌藥物的凝膠注射劑及其制備方法，是將紫杉烷類抗癌藥物先用表面活性劑增溶，再與溫度敏感型共聚物混合制備而成。但藥物在動(dòng)物體內(nèi)的釋放還是相對(duì)比較快，在緩釋藥物大約持續(xù)I周左右。綜上所述，目前還沒有一種藥用溫敏材料可以制備出緩釋藥物I個(gè)月以上的局部給藥系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
基于以上背景技術(shù)，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的難溶性藥物納米晶和溫度敏感型凝膠的組合物及其制備方法，以克服藥物納米晶物理穩(wěn)定性差、一般溫敏凝膠載藥量低和釋藥時(shí)間短等技術(shù)問題，實(shí)現(xiàn)局部給藥后長(zhǎng)效治療的目的。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的
一種難溶性藥物凝膠組合物，其特征在于，該組合物是由含有表面穩(wěn)定劑的藥物納米晶均勻分散在溫敏材料和溶媒組成的凝膠中而形成的。其中，
藥物納米晶選自紫杉醇、多西他賽、喜樹堿、9-羥基喜樹堿、10-羥基喜樹堿、伊曲康唑、替尼泊苷、依托泊苷、環(huán)孢素A、阿霉素、地塞比松、布洛芬、氟米龍、酚丁安、醋酸可的松、布地奈德、丙酸氟卡替松中的一種藥物固體納米粒子或多種藥物納米粒子的混合物；
表面穩(wěn)定劑選自吐溫-80、月桂醇硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素、聚維酮、聚乙二醇維生素E琥珀酸(TPGS)、膽酸、膽酸鈉、甲基纖維素(MC)、羥丙纖維素 (HPC)或聚乙烯醇(PVA)中的一種或多種的混合物；
溫敏材料選自泊洛沙姆、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯或殼聚糖中的一種或它們的混合物。
溶媒選自水、生理鹽水、5%葡萄糖溶液、甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙醇及它們的混合物。
其中，泊洛沙姆可以選自泊洛沙姆407(商品名普朗尼克F127)、泊洛沙姆188(商品名普朗尼克F68)或它們的混合物。
本發(fā)明提供的難溶性藥物凝膠組合物，其中，表面穩(wěn)定劑與難溶性藥物的重量比為1:20-50:1，優(yōu)選為1:5-5:1，表面穩(wěn)定劑在納米晶的制備和儲(chǔ)存過程中均發(fā)揮重要的作用。
本發(fā)明提供的難溶性藥物凝膠組合物，其中，所述的表面穩(wěn)定劑和藥物的重量之和占難溶性藥物凝膠組合物總重量百分比為O. 001%-20%，其中優(yōu)選的為O. 05-5%。
本發(fā)明提供的難溶性藥物凝膠組合物，其中，組成溫敏凝膠的溫敏材料與溶媒的重量比為1:10-1. 5:1，其中優(yōu)選為1:5-3:5。
本發(fā)明中所述的組成表面穩(wěn)定劑或溫敏材料的聚合物如聚乙二醇、聚乳酸、聚乙交酯丙交酯、聚己內(nèi)酯等包括不同的分子量。
本發(fā)明提供的難溶性藥物凝膠組合物，其中，藥物納米晶的粒徑一般為20_600nm，優(yōu)選為100-300nm，這里所述的粒徑為市售激光粒度儀所測(cè)量的平均粒徑，而非在電鏡下觀察到的藥物納米晶的長(zhǎng)徑或短晶。
本發(fā)明提供的難溶性藥物凝膠組合物，可以由以下方法制備
先將難溶性藥物和表面穩(wěn)定劑按一定比例溶于有機(jī)溶劑中，氮?dú)獯祷蛐D(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，用溶媒水化渦旋，然后用超聲儀法、高壓均質(zhì)法、高速組織分散法或高速攪拌法，得到A ;然后，將處方量的溫敏材料加入A，低溫下攪拌一定時(shí)間，得到難溶性藥物凝膠組合物。
本發(fā)明提供的難溶性藥物凝膠組合物，也可以由以下方法制備
分別制備含難溶性藥物納米晶的水溶液和溫敏材料組成的凝膠溶液，然后，將兩者在低溫下混合均勻得到難溶性藥物凝膠組合物。
具體方法如下
a.將難溶性藥物和表面穩(wěn)定劑按一定比例溶于有機(jī)溶劑中，減壓干燥完全除去有機(jī)溶劑，用溶媒水化渦旋，然后用超聲儀法、高壓均質(zhì)法、高速組織分散法或高速攪拌法，得到A ；
b.將溫敏材料加入溶媒，冰浴下攪拌得到空白凝膠B ；
c.將A與B在冰浴下混合均勻得到難溶性藥物凝膠組合物。
以上制備方法中用到的有機(jī)溶劑可以選自二氯甲烷、氯仿、無水乙醇、甲醇、乙腈、丙二醇、乙酸乙酯、石油醚中的一種或它們的混合溶劑。
本發(fā)明提供的 難溶性藥物凝膠組合物中藥物納米晶的制備方法并不限于以上所述的方法，傳統(tǒng)制備藥物納米晶的Top-down方法或Bottom-up方法均可用于本發(fā)明中藥物納米晶的制備。
本發(fā)明提供的難溶性藥物凝膠組合物，還可根據(jù)需要在本處方中進(jìn)一步加入其它藥用輔料，如PH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和添加劑等。這里所述的添加劑包括用于乳糖、葡萄糖、丙二醇、甘油、MC、HPMC、PVA和海藻酸鈉等，這些添加劑可用于了調(diào)節(jié)凝膠的膠凝溫度、黏度、生物黏附性以及釋藥速率等。
本發(fā)明提供的難溶性藥物凝膠組合物，在于其可用于瘤內(nèi)注射、瘤周注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、腹腔注射、介入治療、眼部用藥和鼻腔用藥等。
本發(fā)明的難溶性藥物凝膠組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)
1、本發(fā)明選用的表面穩(wěn)定劑，用量極小，可消除市售難溶性藥物注射劑中的溶媒帶來的諸如過敏性等隱患，可提高藥物的安全性。
2、本發(fā)明提供的難溶性藥物凝膠組合物，與單一的藥物納米晶組合物相比，納米晶的物理穩(wěn)定性明顯提高，尤其是長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性明顯改善。
3、本發(fā)明提供的難溶性藥物凝膠組合物，與難溶性藥物溶液(藥物為溶液狀態(tài))和溫敏材料組成的溫敏凝膠相比，可以明顯延緩藥物釋放時(shí)間，從而延長(zhǎng)藥物作用的時(shí)間，提聞治療效果。
4、本發(fā)明提供的難溶性藥物凝膠組合物，與單一的難溶性藥物混懸液和溫敏材料組成的溫敏凝膠相比，可以提高難溶性藥物的載藥量，避免長(zhǎng)期儲(chǔ)存過程中藥物的沉積問題，改善注射劑的通針性，改善藥物分布與釋放的均勻性等。

圖1藥物納米晶和藥物納米晶凝膠組合物的粒徑分布圖(A，C)及透射電鏡照片(B，D)
圖2藥物納米晶凝膠組合物的體外釋放曲線
圖3藥物納米晶凝膠組合物的穩(wěn)定性研究
圖4藥物納米晶凝膠組合物經(jīng)瘤內(nèi)給藥后，負(fù)載4T1腫瘤的BALB/c小鼠的腫瘤生長(zhǎng)曲線
圖5藥物納米晶凝膠組合物經(jīng)瘤內(nèi)給藥后，負(fù)載4T1腫瘤的BALB/c小鼠的體重變化曲線
圖6藥物納米晶凝膠組合物經(jīng)瘤內(nèi)給藥后，負(fù)載MCF-7腫瘤的裸鼠的腫瘤生長(zhǎng)曲線
圖7藥物納米晶凝膠組合物經(jīng)瘤內(nèi)給藥后，負(fù)載MCF-7腫瘤的裸鼠的體重變化曲線
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明和解釋本發(fā)明，但不作為本發(fā)明進(jìn)行的限制。
實(shí)施例1、紫杉醇納米晶凝膠組合物的制備
1.藥物納米晶的制備分別稱取紫杉醇32mg和普朗尼克F127 160mg，將藥物和表面穩(wěn)定劑加入到4ml的氯仿中，超聲使其完全溶解,在恒定的流速下通過氮吹揮干有機(jī)溶劑，并置于25°C真空干燥箱中12h，以去除殘留的有機(jī)溶劑。將8ml的純化水加入上述干燥的紫杉醇和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，渦旋lOmin，超聲10_15min，即得到紫杉醇納米晶的混懸液。
2.藥物納米晶凝膠組合物的制備稱取2g的普朗尼克F127，直接加入上述紫杉醇納米晶的混懸液中，冰浴磁力攪拌6h以上，即得紫杉醇藥物納米晶凝膠的組合物。
實(shí)施例2、多西他賽納米晶凝膠組合物的制備
1.藥物納米晶的制備分別稱取多西他賽32mg和聚乙二醇維生素E琥珀酸(TPGS) 160mg，將藥物和表面穩(wěn)定劑加入到3ml的二氯甲烷中，超聲使其完全溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減壓干燥除去有機(jī)溶劑，并置于25°C真空干燥箱中12h，以去除殘留的有機(jī)溶劑。將
7.5ml的純化水加入上述干燥的多西他賽和TPGS薄膜中，水合40min，渦旋lOmin，超聲I O-15min,即得到多西他賽納米晶的混懸液。
2.藥物納米晶凝膠組合物的制備稱取聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯2. 5g直接加入上述多西他賽納米晶的混懸液中，冰浴磁力攪拌6h以上，即得藥物納米晶凝膠的組合物。
實(shí)施例3、多西他賽紫杉醇納米晶凝膠組合物的制備
1.多西他賽藥物納米晶的制備分別稱取多西他賽16mg和吐溫80 160mg，將藥物和表面穩(wěn)定劑加入到5ml的無水乙醇中，超聲使其完全溶解,在恒定的流速下通過氮吹揮干有機(jī)溶劑，并置于25°C真空干燥中12h，以去除殘留的有機(jī)溶劑。將5ml的純化水加入上述干燥的多西他賽和吐溫80薄膜中，水合40min,潤(rùn)旋IOmin,超聲10_15min,即得到多西他賽納米晶的混懸液。[0053]2.紫杉醇藥物納米晶的制備分別稱取紫杉醇16mg和表面穩(wěn)定劑普朗尼克F127160mg,將藥物和表面穩(wěn)定劑加入到4ml的無水乙醇中，超聲使其完全溶解,在恒定的流速下通過氮吹揮干有機(jī)溶劑，并置于25°C真空干燥中12h，以以去除殘留的有機(jī)溶劑。將5ml的純化水加入上述干燥的紫杉醇和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，渦旋lOmin，超聲10-15min，即得到紫杉醇納米晶的混懸液。
3.藥物納米晶凝膠組合物的制備將上述多西他賽納米晶混懸液和紫杉醇納米晶混懸液混合后，分別稱取2g的普朗尼克F127和Ig的普朗尼克F68，直接加入上述納米晶的混懸液中，冰浴磁力攪拌6h以上，即得藥物納米晶凝膠的組合物。
實(shí)施例4、喜樹堿納米晶凝膠組合物的制備
1.納米晶混懸液的配制稱取喜樹堿6mg和表面穩(wěn)定劑聚乙二醇維生素E琥珀酸(TPGS)12mg,將其加入到8ml的無水乙醇中，超聲Imin使其完全溶解,在恒定的流速下通過氮吹揮干乙醇，并置于25°C真空干燥箱中12h，以去除殘留的乙醇。將1. 5ml純化水加入上述干燥的喜樹堿和TPGS薄膜中，水合40min,潤(rùn)旋IOmin,超聲10_15min,即得到喜樹堿納米晶混懸液。
2.空白凝膠的制備將稱量好的2. 5g聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯直接加入去6ml純化水中，冰浴磁力攪拌12h以上或放置于4°C冰箱3_4天，即得空白凝膠。
3.藥物納米晶凝膠組合物的制備將步驟I制備好的喜樹堿納米晶混懸液和步驟2制備的空白凝膠混合，冰浴磁力攪拌6h以上，即得藥物納米晶凝膠的組合物。
實(shí)施例5、伊曲康唑 納米晶凝膠組合物的制備
1.納米晶混懸液的配制稱取伊曲康唑6mg、TPGS 12mg和聚乙烯醇12mg,將其加入到5ml和甲醇和15ml的氯仿混合溶劑中，超聲5min使其完全溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶齊U，并置于25°C真空干燥箱中12h。將1. 5ml的5%的葡萄糖加入上述干燥的喜樹堿和TPGS薄膜中，水合40min,潤(rùn)旋IOmin,超聲10_15min,即得到喜樹堿納米晶混懸液。
2.空白凝膠的制備稱取2. 5g的普朗尼克F127和O. 5g的普朗尼克F68加入到6ml的5%的葡萄糖中，冰浴磁力攪拌12h以上或放置于4°C冰箱3_4天，即得空白凝膠。
3.藥物納米晶凝膠組合物的制備將步驟I制備好的喜樹堿納米晶混懸液和步驟2制備的空白凝膠混合，冰浴磁力攪拌6h以上，即得藥物納米晶凝膠的組合物。
實(shí)施例6、地塞米松納米晶凝膠組合物的制備
1.藥物納米晶的制備分別稱取地塞米松5mg和普朗尼克F127 20mg，將藥物和表面穩(wěn)定劑加入到4ml的無水乙醇中，超聲使其完全溶解,在恒定的流速下通過氮吹揮干有機(jī)溶劑，并置于25°C真空干燥箱中12h，以去除殘留的有機(jī)溶劑。將5ml的純化水加入上述干燥的地塞米松和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，渦旋lOmin，超聲10_15min，即得到地塞米松納米晶的混懸液。
2.藥物納米晶凝膠組合物的制備稱取1.5g的普朗尼克F127，直接加入上述地塞米松納米晶的混懸液中，冰浴磁力攪拌6h以上，即得地塞米松藥物納米晶凝膠的組合物。
實(shí)施例7、醋酸氫化可的松納米晶凝膠組合物的制備
1.藥物納米晶的制備分別稱取醋酸氫化可的松15mg和普朗尼克F127 30mg，將藥物和表面穩(wěn)定劑加入到2ml的無水乙醇中，超聲使其完全溶解,在恒定的流速下通過氮吹揮干有機(jī)溶劑，并置于25°C真空干燥箱中12h，以去除殘留的有機(jī)溶劑。將3ml的純化水加入上述干燥的醋酸氫化可的松和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，渦旋lOmin，超聲10-15min，即得到醋酸氫化可的松納米晶的混懸液。
2.藥物納米晶凝膠組合物的制備稱取O. Sg的普朗尼克F127，直接加入上述醋酸氫化可的松納米晶的混懸液中，冰浴磁力攪拌6h以上，即得醋酸氫化可的松藥物納米晶凝膠的組合物。
實(shí)施例8、丙酸氟卡替松的松納米晶凝膠組合物的制備
1.藥物納米晶的制備分別稱取丙酸氟卡替松6mg和普朗尼克F127 6mg，將藥物和表面穩(wěn)定劑加入到5ml的無水乙醇中，超聲使其完全溶解,在恒定的流速下通過氮吹揮干有機(jī)溶劑，并置于25°C真空干燥箱中12h，以去除殘留的有機(jī)溶劑。將12ml的純化水加入上述干燥的丙酸氟卡替松和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，渦旋lOmin，超聲10-15min，即得到丙酸氟卡替松納米晶的混懸液。
2.藥物納米晶凝膠組合物的制備稱取3g的普朗尼克F127，直接加入上述丙酸氟卡替松納米晶的混懸液中，冰浴磁力攪拌6h以上，即得丙酸氟卡替松藥物納米晶凝膠的組合物。
實(shí)施例9、藥物納米晶和納米晶凝膠組合物的粒徑和透射電鏡照片
取實(shí)施例2中制備的藥物納米晶或藥物納米晶凝膠組合物，用馬爾文激光粒度儀(Zetasizer 3000HS, Malvern, UK)測(cè)定 25°C時(shí)的粒徑(圖 1A，C)。
將藥物納米晶稀釋10倍，藥物納米晶凝膠組合物分別稀釋100倍，用透射電鏡(JEM-200X, JEOL, Japan)觀察其結(jié)構(gòu)(圖1B，D)。將稀釋好的樣品在室溫(20° C)下恒溫30 min后，滴加在鍍碳膜的銅網(wǎng)上，待水分揮發(fā)后直接加在JEM-200X透射電鏡上觀察，加速電壓為80kv。
激光粒度儀測(cè)定的結(jié)果顯示藥物納米晶粒徑為120nm，藥物納米晶凝膠組合物經(jīng)稀釋后粒徑為156nm。透射電鏡結(jié)果顯示，紫杉醇納米晶為短棒狀結(jié)構(gòu)，粒徑在100_200nm之間，載入普朗尼克F127凝膠后后，仍以納米晶短棒狀存在，粒徑在100-200nm之間。透射電鏡觀測(cè)到得結(jié)果與激光粒度儀測(cè)定的結(jié)果一致。
實(shí)施例10、藥物納米晶凝膠組合物的體外釋放曲線
取2ml樣品實(shí)施例1制備的藥物納米晶凝膠組合物(NCsGel)，將2ml載藥凝膠加入平底小瓶(直徑2. 2 cm)中，用水浴預(yù)熱到37° C，形成凝膠。將SmL預(yù)熱37° C的釋放介質(zhì)(0.9% NaCl溶液)小心地加到凝膠表面。隨后將小瓶置于37° C氣浴恒溫震蕩器(ZHWY-1OOC，上海智城分析儀器)內(nèi)，以40 rpm的速度振搖。在接下來的時(shí)間內(nèi)，在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)取樣(2 ml)，同時(shí)補(bǔ)充入同體積的新鮮介質(zhì)(O. 9% NaCl溶液)，取出的釋放液按照所述HPLC方法(高壓液相色譜儀LC-lOATvp，日本)進(jìn)行含量測(cè)定，并計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積藥物釋放總量。HPLC流動(dòng)相為乙腈水56:44，流速lml/min，柱溫為室溫。
釋放曲線見圖2。結(jié)果可見，本發(fā)明制備的藥物納米晶凝膠組合物在37° C下35天的累積釋放量小于80%。
實(shí)施例11、藥物納米晶凝膠組合物的穩(wěn)定性研究
將實(shí)施例1中制備的藥物納米晶分別在4°C和室溫儲(chǔ)存14天，藥物納米晶凝膠組合物在室溫儲(chǔ)存3個(gè)月。分別在O天、I天、3天、7天、10天、14天、I個(gè)月和3個(gè)月測(cè)定其粒徑。粒徑測(cè)定的儀器為馬爾文激光粒度儀(Malvern, Zetasizer Nano, UK) 0測(cè)定方法為先將藥物納米晶和藥物納米晶凝膠稀釋100倍，取1. 2ml加入樣品池中，低功率超聲(超聲儀KQ-100DE，昆山超聲波儀器公司，功率80%) 2-3min,測(cè)粒徑。重復(fù)3次取平均值。
粒徑測(cè)定結(jié)果如圖3。結(jié)果可見，藥物納米晶的粒徑隨著放置的時(shí)間增長(zhǎng)而長(zhǎng)大，而藥物納米晶凝膠組合物中納米晶的粒徑大小幾乎不變。
實(shí)施例12、藥物納米晶凝膠組合物經(jīng)瘤內(nèi)給藥后對(duì)負(fù)載4T1腫瘤的BALB/c小鼠的抗腫瘤藥效研究
雌性BALB/c小鼠(18_22g，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物)，于右側(cè)腋皮下接種IO6個(gè)鼠乳腺癌4T1細(xì)胞，接種13天后給藥，給藥組分為6組，分別為生理鹽水組(Saline)、空白凝膠組(Blank F127-Gel)，紫杉醇(PTX)納米晶凝膠組合物(按實(shí)施例1中方法制備，NCs-Gel )，紫杉醇復(fù)合膠束凝膠(MMG，按文獻(xiàn)方法制備，Yang Y, J Control Release,2009，135，175-182)，紫杉醇納米晶(NCs)，紫杉醇注射液(Taxol)，給藥量為30mg PTX/kg，每組6只，單次給藥。給藥后每2天測(cè)腫瘤體重，觀察小鼠的體征和行為活動(dòng)，并使用游標(biāo)卡尺測(cè)量各組腫瘤的長(zhǎng)短徑，計(jì)算腫瘤體積V (V= [LengthX (Width)2]/2)，繪制腫瘤體積-時(shí)間變化圖。于給藥后第20天處死動(dòng)物，剝離腫瘤，稱量瘤重，并對(duì)腫瘤進(jìn)行照相記錄。
結(jié)果見圖4和圖5。結(jié)果可見，Blank F127_Gel沒有抗腫瘤效果，而PTX的NCs-Gel同空白對(duì)照和其他陽性對(duì)照組相比，抗腫瘤效果有顯著性差異。Taxol組在給藥后2天體重明顯減輕，說明Taxol給藥后有一定的毒性。而其他給藥組對(duì)體重影響不大，說明原位注射導(dǎo)致的全身毒性很小。
實(shí)施例13、藥物納米晶凝膠組合物經(jīng)瘤內(nèi)給藥后，負(fù)載MCF-7腫瘤的裸鼠的抗腫瘤藥效研究
雌性BALB/c裸鼠 (20_22g，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物)，于右側(cè)腋皮下接種IO6個(gè)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞，接種14天后給藥，給藥組分為5組，分別為生理鹽水組(Saline)、空白凝膠組(Blank F127-Gel)，紫杉醇(PTX)納米晶凝膠組合物(按實(shí)施例1中方法制備，NCs-Gel )，紫杉醇復(fù)合膠束凝膠(MMG，按文獻(xiàn)方法制備，Yang Y, J Control Release,2009，135，175-182)，紫杉醇納米晶(NCs)，紫杉醇注射液(Taxol)，給藥量為30mgPTX/kg，每組6只，單次給藥。給藥后每2天測(cè)腫瘤體重，觀察小鼠的體征和行為活動(dòng)，并使用游標(biāo)卡尺測(cè)量各組腫瘤的長(zhǎng)短徑，計(jì)算腫瘤體積V (V= [LengthX (Width)2]/2)，繪制腫瘤體積-時(shí)間變化圖。于給藥后第20天處死動(dòng)物，剝離腫瘤，稱量瘤重，并對(duì)腫瘤進(jìn)行照相記錄。
結(jié)果見圖6和圖7。結(jié)果可見，PTX的NCs-Gel組同其他對(duì)照組相比，抗腫瘤效果有顯著性差異。Taxol組在給藥后2天體重明顯減輕，說明Taxol給藥后有一定的毒性。而其他給藥組對(duì)體重影響不大，說明原位注射導(dǎo)致的全身毒性很小。
以上實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明僅是事例性的選取實(shí)施例1作為實(shí)驗(yàn)用藥，需要說明的是，本發(fā)明的其他實(shí)施例也具有相同或相近的有益效果。
權(quán)利要求
1.一種難溶性藥物凝膠組合物，其特征在于，該組合物是由含有表面穩(wěn)定劑的藥物納米晶均勻分散在溫敏材料和溶媒組成的凝膠中形成的，其中， 藥物納米晶選自紫杉醇、多西他賽、喜樹堿、9-羥基喜樹堿、10-羥基喜樹堿、伊曲康唑、替尼泊苷、依托泊苷、環(huán)孢素A、阿霉素、地塞比松、布洛芬、氟米龍、酚丁安、醋酸可的松、布地奈德、丙酸氟卡替松中的一種藥物固體納米粒子或多種藥物納米粒子的混合物； 表面穩(wěn)定劑選自吐溫-80、月桂醇硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素、聚維酮、聚乙二醇維生素E琥珀酸(TPGS)、膽酸、膽酸鈉、甲基纖維素(MC)、羥丙纖維素(HPC)或聚乙烯醇(PVA)中的一種或多種的混合物。
溫敏材料選自泊洛沙姆、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯或殼聚糖中的一種或它們的混合物； 溶媒選自水、生理鹽水、5%葡萄糖溶液、甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙醇及它們的混合物。
2.如權(quán)利要求
1所述的難溶性藥物凝膠組合物，其特征在于，所述的表面穩(wěn)定劑與難溶性藥物的重量比為1:20-50:1，優(yōu)選為1:5-5:1。
3.如權(quán)利要求
1所述的難溶性藥物凝膠組合物，其特征在于，所述的溫敏性材料與溶媒的重量比為1:10-1. 5:1，其中優(yōu)選為1:5-3:5。
4.如權(quán)利要求
1所述的難溶性藥物凝膠組合物，其特征在于，所述的表面穩(wěn)定劑和藥物的重量之和占難溶性藥物凝膠組合物總重量百分比為O. 001%-20%，其中優(yōu)選的為O.05%-5%。
5.如權(quán)利要求
1所述的難溶性藥物凝膠組合物，其特征在于，所述的泊洛沙姆選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188或它們的混合物。
6.如權(quán)利要求
1所述的難溶性藥物凝膠組合物，其特征在于，所述的難溶性藥物選自紫杉醇和/或多西他賽。
7.如權(quán)利要求
1-6任意一項(xiàng)所述的難溶性藥物凝膠組合物，其特征在于由以下方法制備 a.將難溶性藥物和表面穩(wěn)定劑按一定比例溶于有機(jī)溶劑中，氮吹或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減壓除去有機(jī)溶劑，用溶媒水化渦旋，然后用超聲儀法、高壓均質(zhì)法、高速組織分散法或高速攪拌法，得到A ； b.將溫敏材料加入A，冰浴下攪拌得到難溶性藥物凝膠組合物。
8.如權(quán)利要求
1-6任意一項(xiàng)所述的難溶性藥物凝膠組合物，其特征在于由以下方法制備 a.將難溶性藥物和表面穩(wěn)定劑按一定比例溶于有機(jī)溶劑中，減壓干燥完全除去有機(jī)溶劑，用溶媒水化渦旋，然后用超聲儀法、高壓均質(zhì)法、高速組織分散法或高速攪拌法，得到A ； b.將溫敏材料加入溶媒，冰浴下攪拌得到空白凝膠B; c.將A與B在冰浴下混合均勻得到難溶性藥物凝膠組合物。
9.權(quán)利要求
1-6任意一項(xiàng)所述的難溶性藥物凝膠組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟a.將難溶性藥物和表面穩(wěn)定劑按一定比例溶于有機(jī)溶劑中，氮吹或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減壓除去有機(jī)溶劑，用溶媒水化渦旋，然后用超聲儀法、高壓均質(zhì)法、高速組織分散法或高速攪拌法，得到A ； b.將溫敏材料加入A，冰浴下攪拌得到難溶性藥物凝膠組合物。
10.如權(quán)利要求
1所述的難溶性藥物凝膠組合物，其特征在于，其可用于瘤內(nèi)注射、瘤周注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、腹腔注射、介入治療、眼部給藥和鼻腔給藥。
專利摘要
一種難溶性藥物凝膠組合物及其制備方法，具體涉及一種包含難溶性藥物納米晶的溫敏凝膠組合物及其制備方法。其中，藥物納米晶均勻分散在溫敏凝膠中，屬于藥物制劑領(lǐng)域。其制備過程先制備藥物納米晶混懸液，再將溫敏材料直接加入到藥物納米晶混懸液中制備成藥物納晶凝膠組合物；也可以分別制備藥物的納米晶和空白溫敏凝膠，再將藥物納米晶均勻分散于制備好的溫敏凝膠中。本發(fā)明的難溶性藥物凝膠組合物，制備方法簡(jiǎn)單，既能夠提高一般藥物納米晶的穩(wěn)定性，增加難溶性藥物凝膠的載藥量，而且能夠明顯延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間。
文檔編號(hào)A61K47/38GKCN103054794SQ201310009133
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2013年1月10日
發(fā)明者張強(qiáng), 代文兵, 林志強(qiáng), 王學(xué)清 申請(qǐng)人:北京大學(xué)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan