專利名稱:具有增大的生物利用率的口服活性紫杉烷衍生物的藥物組合物的制作方法
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及口服有效的紫杉烷衍生物的藥物組合物，以及其在抑制哺乳動(dòng)物宿主中腫瘤生長的用途。本發(fā)明的組合物能以劑量單元生產(chǎn)，該劑量單元提供對(duì)紫杉烷衍生物的有效持久的吸收，因此提供了安全有效的抗癌療法。
發(fā)明背景紫杉烷被證明是一種有抗腫瘤活性的二萜化合物。紫杉烷，如紫杉醇(Taxol_)和多烯紫杉醇(docetaxel)(Taxotere_)(一種半合成的紫杉烷類似物)，在臨床上為有用的抗癌試劑，其在體內(nèi)按照涉及微管蛋白的變態(tài)聚合和有絲分裂的干擾的機(jī)理產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。
在市場上可得到這些藥劑，其為適合于靜脈注射的制劑。紫杉烷的抗癌活性高度依賴于時(shí)間，而且可以通過延長腫瘤在抗癌試劑下的暴露時(shí)間而得到加強(qiáng)。人們正在從事紫杉烷的口服給藥療法，以充分利用該給藥途徑提供的潛在治療優(yōu)勢。這些治療服用方法可包括，延長在最大耐受劑量或接近最大耐受劑量下的治療，以使對(duì)細(xì)胞的毒性作用最大化，和低于最大耐受劑量下的慢節(jié)奏給藥，以協(xié)同利用藥物的抗-脈管生成作用，同時(shí)維持一定的細(xì)胞毒性作用并可以降低腫瘤耐藥性的出現(xiàn)。
由于大量研究已經(jīng)顯示紫杉醇基本上無口服活性，因此，作為口服給藥后提高血漿中紫杉烷量的方法，已對(duì)調(diào)節(jié)劑存在下的紫杉烷的給藥方法進(jìn)行了研究。文獻(xiàn)中提供了這些抗癌藥劑以其與已知的(pgp)溢出物抑制劑聯(lián)合給藥的靜脈內(nèi)溶液劑型口服給藥后，紫杉醇和多烯紫杉醇在全身出現(xiàn)的增加情況，溢出物抑制劑例如為環(huán)孢菌素A(S.Broder等，美國專利5,968,972，1999年10月19日；J.V.Asperen等，“Enhanced Oral Absorption and Decreased Eliminationof Paclitaxel in mice Cotreated with Cyclosporin A”，ClinicalCancer Research，1998年10月，Vol.4，2293-2297；J.M.Terwogt等，Lancet，“Co-Administration of”，1998，Vol.352，P285；J.M.Terwogt等，Clinicai Cancer Research，“”，1999年11月，Vol.5，P3379-3384；C.D.Britten等，“Oral Paclitaxel and ConcurrentCyclosporin ATargeting Clinically Relevant Systemic Exposureto Paclitaxel”，2000年9月，Vol.6，P 3459-3468；L.J.Denis等，“同時(shí)口服紫杉醇和環(huán)孢菌素A的生物利用率劑量增加和可行性研究”，Proceedings of the American Society of ClinicalOncologists，第35屆年會(huì)，1999年5月15-18；M.M.Malingre等，“劑量增大的口服紫杉醇的臨床藥理學(xué)的研究”，Proceedings of theAmerican Society of Clinical Oncologists，第35屆年會(huì)，1999年5月15-18；D.J.Richel等，“環(huán)孢菌素A極大提高Docetaxel在癌癥病人中的口服生物利用率“，Proceedings of the American Societyof Clinical Oncologists，第35屆年會(huì)，1999年5月15-18)。還可見Baker Norton Pharmaceuticais，Inc的國際公布專利申請(qǐng)WO98/53811。這些含有調(diào)節(jié)劑的制劑還可包括溶劑，例如，聚烷氧基代的蓖麻油，如國際公布專利申請(qǐng)WO 97/15269和WO 01/30448所進(jìn)行的描述，這兩個(gè)專利均為Baker Norton Pharmaceuticals，Inc的申請(qǐng)。盡管關(guān)于人體臨床實(shí)驗(yàn)的報(bào)道給出了以該方式口服給藥的紫杉烷的血漿水平，但也描述了該給藥方法的幾種缺點(diǎn)，包括不適的味道，嘔吐，高病體間差異性，以及吸收對(duì)劑量的非線性響應(yīng)。
期望在口服給藥時(shí)提高紫杉烷的生物利用率，同時(shí)避免上述諸如環(huán)孢菌素的調(diào)諧劑的缺點(diǎn)，這就促進(jìn)了口服有效的類似物的制備。WO01/56565中公開了一種該類型的紫杉烷類似物。WO01/56565中描述的紫杉烷類似物具有下示的通式I，其對(duì)異常細(xì)胞增殖顯示出顯著的抑制作用，而且其具有治療性質(zhì)，這就使其可以治療處于與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的病理狀態(tài)的病人。此外，這些化合物具有顯著的口服生物利用率，因此在口服給藥后能產(chǎn)生正的療效。
Baker Norton Pharmaceuticals，Inc的國際公布專利申請(qǐng)WO00/78247中公開了含有紫杉烷(如紫杉醇或多烯紫杉醇)的口服藥物組合物，其中紫杉烷載體至少為30重量％，其親水/親脂平衡(HLB)至少為約10，以及降低粘度的共加溶劑為0-70重量％。
該口服活性的紫杉烷類似物作為抗癌試劑的發(fā)展和治療效果很大程度上取決于劑型的得到，所述劑型不僅提供合適的口服生物利用率，還提供可接受的病體間和病體內(nèi)在吸收上的差異性?？诜o藥后，影響該藥物生物利用率的參數(shù)包括水溶性、消化道內(nèi)的藥物吸收和首過效應(yīng)。對(duì)于水溶性低的藥物，例如紫杉醇和多烯紫杉醇，藥物吸收通常受到溶解速率的限制，因此，其中藥物已被溶解的劑型通常就提供最佳的口服生物利用率。然而，通常優(yōu)選固態(tài)劑型，以改善病人的順應(yīng)性、掩蔽藥味和其它因素。
因此，依然需要化學(xué)和物理上均穩(wěn)定的口服有效的紫杉烷劑型，特別是固體劑型單元，其可方便的進(jìn)行給藥，并提供有效持久的口服吸收。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，其提供了一種藥物組合物，它包括抗癌有效量的口服活性的式I或II的紫杉烷衍生物
其中R為苯基、異丙基或叔丁基，R1為-C(O)RZ，其中RZ為(CH3)3CO-、(CH3)3CCH2-、CH3(CH2)3O-、環(huán)丁基-、環(huán)己氧基、或(2-呋喃基)，且R2為CH3C(O)O-，和藥學(xué)上可接受的式I或II的紫杉烷衍生物的加溶劑。
優(yōu)選加溶劑主要由至少一種下述的加溶劑化合物組成(a)聚醚二醇、(b)飽和或者不飽和的聚乙二醇化的甘油酯或(c)固態(tài)兩性表面活性劑，且任選進(jìn)一步包括(d)一種除聚醚二醇之外的醇、(e)多元醇的脂肪酸酯衍生物、(f)除(c)之外的表面活性劑、(g)植物油和(h)礦物油，或(d)-(h)的任意混合物。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，其中所述的加溶劑化合物在室溫下是固體或液態(tài)。
在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的組合物中，所述藥學(xué)上可接受的加溶劑主要由聚乙二醇組成，其作為所述的加溶劑化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，其提供了一種抑制哺乳動(dòng)物宿主中腫瘤生長的方法，包括給宿主服用，優(yōu)選口服抑制腫瘤生長量的上述組合物。
如下面提供的實(shí)施例所示，本發(fā)明的藥物組合物包括上述式I或II的紫杉烷衍生物的溶液劑型和膠囊化的半-固體劑型，該藥物組合物在藥學(xué)上是可接受的，化學(xué)和物理穩(wěn)定的，并提供有效持久的口服吸收。
發(fā)明詳述
WO01/56565中已詳細(xì)闡述了上面式I化合物的制備，并一起闡述了使用該化合物作為抗癌藥劑的方法。式II化合物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說也是公知的。表1中列出了式I化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽的優(yōu)選實(shí)施方案。
表1口服有效的C-4甲基紫杉烷碳酸酯
在上述表1所列的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，特別優(yōu)選的是Ia、If、Ij和Ik?；衔颕a，3’-叔丁基-3’-N-叔丁氧基羰基-4-脫乙?；?3’-脫苯基-3’-N-脫苯甲?；?4-O-甲氧基羰基-紫杉醇，是用于實(shí)施本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物。
如上所述，幾種不同類型的式I或II紫杉烷衍生物的加溶劑可以用作本發(fā)明組合物的加溶試劑。適宜的聚醚二醇包括，但不限于，聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇。特別優(yōu)選分子量為200-8000的PEGs(可從Union Carbide和BASF，或其它公司購得)，其包括室溫下為液態(tài)的物質(zhì)(如PEG200-400)和室溫下為固態(tài)的物質(zhì)(如PEG600-8000等)。有效的飽和聚乙二醇化的甘油酯的典型例子包括，但不限于，Gelucire_44/14、Gelucire_50/13、Gelucire_53/10等，其在室溫下為固態(tài)；以及Labrasol_等，其在室溫下為液態(tài)(均可購自GattefosseCorp.，Westwood，NewJersey)。適宜的不飽和聚乙二醇化的甘油酯包括Labrasol_M1944CS等(同樣可購自Gattefosse Corp.)。
飽和聚乙二醇化的甘油酯，如Gelucire_，優(yōu)選用于本發(fā)明的組合物中。其通過用天然油和PEG的醇解反應(yīng)制得。飽和聚乙二醇化的甘油酯是長鏈(C8-C18)脂肪酸單-，二-和三甘油酯與聚乙二醇單-，二-酯的混合物，其通過使用相對(duì)分子量為200-2000(主要為1500)的聚乙二醇對(duì)氫化的植物油進(jìn)行部分醇解，或使用通過相對(duì)分子量為200-2000(主要為1500)的聚乙二醇和甘油對(duì)飽和脂肪酸進(jìn)行酯化作用而得。Gelucire_是表面活性的兩親物質(zhì)，并在水介質(zhì)中分散形成膠束、微小球?；蛐∨?，使其中包含的藥物在與消化道這樣的水性環(huán)境接觸下不會(huì)產(chǎn)生常量沉淀。
Gelucire_通過其熔點(diǎn)/HLB值來鑒定，較高的HLB值表示較強(qiáng)的水溶性。優(yōu)選的飽和聚乙二醇化的甘油酯被進(jìn)一步表征如下Gelucire_35/10
Gelucire_44/14
Gelucire_46/07
Gelucire_50/13
Gelucire_53/10
本發(fā)明組合物中所用的Gelucire_的類型的選擇基于這些因素，如希望的藥物的加溶作用/填充和釋放特征。Gelucire_44/14是一種更優(yōu)選的飽和聚乙二醇化的甘油酯，其用于將紫杉烷衍生物包含于半固態(tài)基質(zhì)中以進(jìn)行膠囊化，其提供了適宜的對(duì)紫杉烷的加溶作用和立即/快速的釋放并溶解于水性介質(zhì)?？赏ㄟ^使用其它級(jí)別的Gelucire，或組合使用不同性質(zhì)的Gelucire’s來調(diào)節(jié)釋放和溶解樣式，從而在給藥次數(shù)較少的情況下達(dá)到更持久的紫杉烷的釋放。
用于實(shí)施本發(fā)明的固態(tài)兩親表面活性劑在室溫下為固體，其特征在于具有疏水和親水組分，該組分具有表面活性以形成膠束，從而使其中包含的藥物在與消化道這樣的水性環(huán)境接觸下不產(chǎn)生常量沉淀。優(yōu)選的固態(tài)兩親表面活性劑包括，但不限于，選自羥基取代的硬脂酸的聚乙二醇酯，例如聚乙二醇660的12-羥基硬脂酸酯(可購自巴斯夫公司，Ludwigshafen，德國，如Solutol_HS15)以及聚乙二醇的α-生育酚-聚乙烯丁二酸酯，也就是已知的PEGα-生育酚衍生物，例如聚乙二醇-1000-丁二酸酯(購自Eastman Chemical Co.，Kingsport，Tennessee，如TPGS1000)。
加溶劑的任選組分包括除了聚醚二醇之外的醇，例如一元醇乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol_，購自GattefosseCorp.)和芐醇，除一元醇外，還可是多元醇丙二醇、甘油等；多元醇的脂肪酸酯衍生物，例如中鏈脂肪酸單甘油酯，二甘油酯(如購自Abitech Corp.Janesville，WI的Capmul MCM)，三甘油酯及其混合物(如Miglyol_808、Miglyol_810、Miglyol_812、Miglyol_818等，購自Sasol Chemical Industries-North America，Cranford，NJ)；除上述固態(tài)兩親表面活性劑之外的表面活性劑，例如選自聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，聚氧乙烯甘油蓖麻油酸酯)或聚烴氧基35蓖麻油或Cremophor_EL，聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯或聚乙二醇40氫化蓖麻油或Cremophor_RH40，聚乙二醇60氫化蓖麻油或Cremophor_RH60等；(購自巴斯夫公司，Ludwigshafen，德國)，脫水山梨糖醇脂肪酸偏酯的聚氧乙烯衍生物，例如聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單月桂酸酯或Tween_20、聚氧乙烯40脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯或Tween_40、聚氧乙烯60脫水山梨糖醇單硬脂酸酸酯或Tween_60、聚氧乙烯80脫水山梨糖醇單油酸酯或Tween_80等，丙二醇的聚氧化烯衍生物，其為塊狀共聚物形式，例如Polaxamer 182LF或Pluronic_F62、Polaxamer 188或Pluronic_F68、Polaxamer338或Pluronic_F108、Polaxamer 407或Pluronic_F127等(購自巴斯夫公司，Ludwigshafen，德國)，聚氧乙烯硬脂酸酯，例如PEG-6硬脂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、聚烴氧基硬脂酸酯40NF、聚烴氧基硬脂酸酯50NF、PEG-12硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12二硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯等，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脫水山梨糖醇月桂酸酯、脫水山梨糖醇油酸酯、脫水山梨糖醇棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇硬脂酸酯等，以及卵磷酯；植物油，例如，大豆油、橄欖油、花生油和向日葵油；以及礦物油。
這里所述的藥物組合物可制成各種劑型，包括溶液和膠囊包封的固體或半固體劑型，舉例如下。作為膠囊內(nèi)的半-固體或固體基質(zhì)可將溶液裝入膠囊內(nèi)，膠囊由各種物質(zhì)制成，包括但不限于，明膠、羥基丙基甲基纖維素(HMPC)、纖維素、甲基纖維素、淀粉等。膠囊材料可以是軟的也可以是硬的。得到的劑型是藥學(xué)上可接受的、化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)穩(wěn)定，并能提供紫杉烷衍生物的有效持久的吸收。
對(duì)于劑型的配料的選擇主要取決于紫杉烷衍生物在構(gòu)成加溶劑的組分中的溶解度。為了避免紫杉烷衍生物在通常的長期保存條件(例如5℃-30℃)下沉淀，各種劑型組合物中紫杉烷的濃度(或填料百分比)優(yōu)選低于飽和溶解度(如果劑型在室溫下是液態(tài)則為室溫下的飽和溶解度，或者對(duì)于室溫下為半固態(tài)的劑型，則為用于熔化固體組分的溶液溫度下的飽和溶解度)。表2給出了化合物Ia在各種組合物組分中的溶解度。對(duì)于膠囊包封的劑量單元，通過改變填充組分中的藥物濃度，或保持藥物濃度恒定并且改變填充至膠囊中的組合物的量，可以對(duì)其濃度(mg藥物/膠囊)進(jìn)行控制。本發(fā)明組合物的每一劑量單元，不管其物理形態(tài)，通常含有口服有效量的紫杉烷衍生物，其量為約2至約50.0mg，優(yōu)選為約5.0至約25.0mg。
表2結(jié)晶化合物Ia在不同生物活性增強(qiáng)劑成分中的溶解度
劑型中的紫杉烷衍生物含量為1-20重量％，優(yōu)選4-10重量％。在優(yōu)選的組合物中，劑型中的一種或多種不同平均分子量的聚醚二醇加溶劑化合物(例如PEG300、PEG400、PEG1450、PEG3350)的總含量為，按重量計(jì)，約10％-約99％，優(yōu)選約15％-約60％。可在劑型中另外加入，或代替聚乙二醇加入一種或多種兩親性聚乙二醇化的甘油酯加溶劑化合物，例如Gelucire_44/14、Gelucire_50/13、Gelucire_53/10等，其總含量，按重量計(jì)，為約10％-約99％，優(yōu)選為約15％-約60％?？稍趧┬椭辛硗饧尤?，或代替聚醚二醇和聚乙二醇化的甘油酯而加入一種或多種固態(tài)兩親性表面活性劑，例如Solutol HS 15(即聚乙二醇660 12-羥基硬脂酸酯或聚烴氧基-15-羥基硬脂酸酯)和/或PEG化的α-生育酚衍生物，例如TPGS 1000(即維他命E聚乙二醇-1000-丁二酸酯或維他命E PEG 1000丁二酸酯)，其總含量為，按重量計(jì)，約10％-約99％，優(yōu)選約15％-約60％。
優(yōu)選為組合物還可包括一種或多種其它表面活性劑，例如聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚烴氧基35蓖麻油或Cremophor_EL等)，和/或脫水山梨糖醇衍生物(例如，聚氧乙烯80脫水山梨糖醇單油酸酯或Tween_80等)和/或聚氧乙烯-聚氧丙二醇嵌段共聚物(例如Polaxamer 182LF或Pluronic_F62等)，總重量為5-40wt％，優(yōu)選約5-25％。
本發(fā)明的組合物，如下面提供的實(shí)施例所示，與紫杉烷衍生物本身相比，實(shí)質(zhì)上提高了口服有效的式I和II紫杉烷衍生物的吸收，并且在吸收程度上表現(xiàn)出相對(duì)低的病體間和病體內(nèi)的差異。
劑型中可以任選含有藥學(xué)上可接受的酸，用于穩(wěn)定紫杉烷衍生物，其包括無機(jī)酸和有機(jī)單-、二-或三-羧酸。已出人意料地發(fā)現(xiàn)，在不同溶液中加入有機(jī)或無機(jī)酸，則化合物Ia的半固態(tài)和固態(tài)組合物能顯著提高組合物在溶液中(作為劑型或在膠囊填充前)或作為半固態(tài)或固態(tài)制劑的穩(wěn)定性。加入到劑型中，用以穩(wěn)定紫杉烷衍生物的酸可以是任一種藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸(例如鹽酸等)或有機(jī)單-、二-或三-羧酸(例如乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、甲磺酸、酒石酸等)或其組合。下面對(duì)適用于本發(fā)明目的的藥學(xué)上可接受的酸的具體實(shí)施例，和提高化合物Ia貯存穩(wěn)定性的該酸的有效量進(jìn)行了設(shè)定。
可以存在于本發(fā)明藥物組合物中的其它組分包括，例如，下面物質(zhì)用于穩(wěn)定紫杉烷衍生物的藥學(xué)上可接受的抗氧劑(例如，抗壞血酸、BHA、BHT、維生素E、維生素E PEG 1000丁二酸酯等)。
至少一種或多種沉淀抑制劑，例如不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮(PVC或聚維酮)聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮K12-18，平均分子量10,000，聚乙烯吡咯烷酮K30-18，平均分子量40,000等)；或水溶性纖維素醚衍生物(例如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素等)。
加入水以提高組合物與硬或軟膠囊殼的相容性，進(jìn)而提高了其物理穩(wěn)定性。加水對(duì)含有聚乙二醇的組合物來說特別有利，例如，其由于吸濕性(例如聚乙烯)而趨于吸收膠囊殼上的水份。
當(dāng)以軟明膠膠囊進(jìn)行膠囊化時(shí)，以甘油或其它合適的增塑劑來提高物理穩(wěn)定性。
下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施進(jìn)行了進(jìn)一步詳述，其僅用于說明性的目的而決不是用于限制本發(fā)明。
實(shí)施例1(膠囊)將化合物Ia加入到含有聚乙二醇400、預(yù)熔化的聚乙二醇1450和預(yù)熔化的Gelucire44/14的間歇式容器中，在65℃下混合溶解藥物，得到4重量％的溶液。將50、125和625mg的溶液分別填充到#2、#1和#0尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊殼中，分別得到濃度為2、5和25mg紫杉烷衍生物/膠囊的劑型。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。建議膠囊的貯存條件為，控制室溫在15-25℃(59-77°F)下貯存12個(gè)月。長期保存下，該劑型顯示出高效回收性，快速溶解性，并維持良好的化學(xué)、物理和溶解穩(wěn)定性，包括在半固態(tài)基質(zhì)中沒有藥物結(jié)晶的痕跡。在水中進(jìn)行的溶解(未加入表面活性劑)研究表明，半固態(tài)基質(zhì)經(jīng)侵蝕發(fā)生精細(xì)的分散，而非大顆粒懸浮。第一期臨床研究中，將膠囊給藥于癌癥病人，以確定口服給藥情況下體內(nèi)的不同參數(shù)，例如在不同劑量范圍和給藥時(shí)間內(nèi)的安全性和藥物動(dòng)力學(xué)，包括生物利用率，病體間和病體內(nèi)的差異。絕對(duì)口服生物利用率的確定是通過聯(lián)合給藥進(jìn)行的口服50mg劑量(即兩個(gè)25mg濃度的膠囊)的膠囊藥劑，同時(shí)靜脈注射25mg劑量的藥物的13C標(biāo)記形式的溶液藥劑。所示的絕對(duì)口服生物利用率(F)是六個(gè)病人的藥物動(dòng)力學(xué)的平均值?；诿總€(gè)劑型的2mg和25mg濃度的膠囊在體外的溶解特征方面的可比性，如果按同樣劑量給藥2mg或5mg濃度的膠囊(即，采用25個(gè)2mg濃度的膠囊或10個(gè)5mg濃度的膠囊，以達(dá)到化合物Ia的總給藥量為50mg)，則絕對(duì)口服生物利用率將會(huì)相同。對(duì)于實(shí)施例1的劑型，所測出的的變異系數(shù)(c.v.)也同樣如此，該變異系數(shù)的確定是通過將絕對(duì)口服生物利用率的平均值除成標(biāo)準(zhǔn)偏差，然后乘以100，以表示成百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例2(膠囊)將化合物Ia加入到含有聚乙二醇400、Tween_80和預(yù)熔化的聚乙二醇1450的間歇式容器中，在大約65℃下混合溶解藥物，得到4重量％的溶液。將625mg溶液填充到#0尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中，以得到濃度為25mg的紫杉烷衍生物/膠囊的劑型。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。建議膠囊貯存條件為，控制室溫在15-25℃(59-77°F)下貯存12個(gè)月。長期保存下，該劑型顯示出高效回收性，快速溶解性，并維持優(yōu)良的化學(xué)、物理和溶解穩(wěn)定性，包括在半固態(tài)基質(zhì)中沒有藥物結(jié)晶的痕跡。在水中進(jìn)行的溶解(沒有加入表面活性劑)研究表明，半固態(tài)基質(zhì)經(jīng)侵蝕而發(fā)生精細(xì)的分散，而不是大顆粒的懸浮。在第一期臨床研究中，將膠囊給藥于癌癥病人，以確定口服給藥情況下體內(nèi)的不同參數(shù)，例如在不同劑量和給藥時(shí)間內(nèi)的安全性和藥物動(dòng)力學(xué)，包括生物利用率，病體間和病體內(nèi)的差異。按上述實(shí)施例1中的描述確定絕對(duì)口服生物利用率和變異系數(shù)。
實(shí)施例3(膠囊)將化合物Ia加入到含有聚乙二醇400、預(yù)熔化的聚乙二醇1450和預(yù)熔化的Gelucire_44/14的間歇式容器中，在65℃下混合溶解藥物，得到4重量％的溶液。
將500mg溶液充填到#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中，得到濃度為20mg紫杉烷衍生物/膠囊的劑型。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。以大約2mg/kg的劑量將膠囊喂給2只狗中的每一只，且取出血漿試樣，對(duì)其進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。按上述實(shí)施例1中的描述確定絕對(duì)口服生物利用率和變異系數(shù)。
實(shí)施例4(膠囊)在大約65℃下，將化合物Ia按10重量％溶解在預(yù)熔化的Gelucire_44/14中，并將溶液裝入#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。以大約3mg/kg的劑量將膠囊喂給3只狗中的每一只，且取出血漿試樣，對(duì)其進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。計(jì)算出AUC值，并用以確定相對(duì)于將PEG 400溶液中的化合物Ia靜脈注射給狗時(shí)的絕對(duì)口服生物利用率。
實(shí)施例5(膠囊)
在65℃下，將化合物Ia按10重量％溶解在預(yù)熔化的Solutol HS15中，并將溶液裝入#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。以大約3mg/kg的劑量將膠囊喂給3只狗中的每一只，且取出血漿試樣，對(duì)其進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。計(jì)算出AUC值并用以確定相對(duì)于將PEG 400溶液中的化合物Ia靜脈注射給狗時(shí)的絕對(duì)口服生物利用率。
實(shí)施例6(膠囊)在65℃下，將化合物Ia按10重量％溶解在預(yù)熔化的TPGS1000(維他命E PEG 1000丁二酸酯)中，并將其裝入#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。膠囊以大約3mg/kg的劑量喂給3只狗中的每一只，且取出血漿試樣，對(duì)其進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。計(jì)算出AUC值，并用以確定相對(duì)于將PEG 400溶液中的化合物Ia靜脈注射給狗時(shí)的絕對(duì)口服生物利用率。
實(shí)施例7(膠囊)在65℃下，將化合物Ia按4重量％溶解在PEG 400和預(yù)熔化的Gelucire44/14的混合物中，并將其裝入#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊殼中。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。以大約2mg/kg的劑量將膠囊喂給3只狗中的每一只，且取出血漿試樣，對(duì)其進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。計(jì)算出AUC值，并用以確定相對(duì)于將PEG 400溶液中的化合物Ia靜脈注射給狗時(shí)的絕對(duì)口服生物利用率。
實(shí)施例8(膠囊)在65℃下，將化合物Ia按4重量％溶解在PEG 400和預(yù)熔化的TPGS1000(維他命E PEG 1000丁二酸酯)的混合物中，并將其裝入#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。以大約2mg/kg的劑量將膠囊喂給3只狗中的每一只，且取出血漿試樣，對(duì)其進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。計(jì)算出AUC值，并用以確定相對(duì)于將PEG400溶液中的化合物Ia靜脈注射給狗時(shí)的絕對(duì)口服生物利用率。
實(shí)施例9(溶液)將化合物Ia以4mg/mL溶解于75％PEG400/25％Tween 80中(通過離子交換柱進(jìn)行凈化)，以口服管飼法，按大約2mg/kg的劑量將該溶液給藥于3只狗中的每一只。取出血漿試樣，對(duì)其進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。計(jì)算出AUC值，并用以確定相對(duì)于將PEG 400溶液中的化合物Ia靜脈注射給狗時(shí)的絕對(duì)口服生物利用率。
實(shí)施例10(溶液)將化合物Ia以6mg/mL溶解于PEG400中，以口服管飼法，按大約3mg/kg的劑量將該溶液給藥于3只狗中的每一只。取出血漿試樣，對(duì)其進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。計(jì)算出AUC值，并用以確定相對(duì)于將PEG 400溶液中的化合物Ia靜脈注射給狗時(shí)的絕對(duì)口服生物利用率。
實(shí)施例11(溶液)將化合物Ia以6mg/mL溶解于Labrafil M1944CS中(一種不飽和的聚乙二醇化的甘油)，以口服管飼法，按大約3mg/kg的劑量將該溶液給藥于3只狗中的每一只。取出血漿試樣，對(duì)其進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。計(jì)算出AUC值，并用以確定相對(duì)于將PEG 400溶液中的化合物Ia靜脈注射給狗時(shí)的絕對(duì)口服生物利用率。
實(shí)施例12(溶液)將化合物Ia以4mg/mL溶解于75％PEG400/25％Cremophor EL中(通過離子交換柱進(jìn)行凈化)，以口服管飼法，按大約2mg/kg的劑量將該溶液給藥于3只狗中的每一只。取出血漿試樣，對(duì)其進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。計(jì)算出AUC值，并用以確定相對(duì)于將PEG 400溶液中的化合物Ia靜脈注射給狗時(shí)的絕對(duì)口服生物利用率。
實(shí)施例13(膠囊)將化合物II加入到含有預(yù)熔化的Gelucire_44/14的間歇式容器中，在65℃下混合溶解藥物，得到20％w/w的溶液。將250mg溶液填充到#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中，得到濃度為50mg化合物II/膠囊的劑型。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。在5-25℃下的長期儲(chǔ)存過程中，該劑型顯示出快速和完全的溶解性，并維持優(yōu)良的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。
實(shí)施例14(膠囊)將化合物II加入到含有預(yù)熔化的Gelucire_44/14和CremophorEL的間歇式容器中(通過離子交換柱進(jìn)行凈化)，在65℃下混合溶解藥物，得到20％w/w的溶液。將250mg溶液填充到#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中，得到濃度為50mg化合物II/膠囊的劑型。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。在5-25℃下的長期儲(chǔ)存過程中，該劑型顯示出快速和完全的溶解性，并維持良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。
實(shí)施例15(膠囊)將化合物II加入到含有預(yù)熔化的Gelucire_44/14和預(yù)熔化的Solutol HS 15的間歇式容器中(通過離子交換柱進(jìn)行凈化)，在65℃下混合溶解藥物，得到20％w/w的溶液。將250mg溶液填充到#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中，得到濃度為50mg化合物II/膠囊的劑型。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。在5-25℃下的長期保存過程中，該劑型顯示出快速和完全的溶解性，并維持良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。
實(shí)施例16(膠囊)將化合物Ig加入到含有預(yù)熔化的Gelucire_44/14的間歇式容器中，在65℃下混合溶解藥物，得到10％w/w的溶液。將200mg溶液填充到#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中，得到濃度為20mg化合物Ig/膠囊的劑型。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。該劑型表現(xiàn)出快速和完全的溶解性。
實(shí)施例17(膠囊)將化合物Ig加入到含有預(yù)熔化PEG1450的間歇式容器中，在65℃下混合溶解藥物，得到10％w/w的溶液。將200mg溶液填充到#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中，得到濃度為20mg化合物Ig/膠囊的劑型。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。該劑型表現(xiàn)出快速和完全的溶解性。
實(shí)施例18(膠囊)將化合物Ig加入到含有預(yù)熔化的PEG3350的間歇式容器中，在65℃下混合溶解藥物，得到10％w/w的溶液。將200mg溶液填充到#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中，得到濃度為20mg化合物Ig/膠囊的劑型。將膠囊體在室溫下儲(chǔ)存30-60分鐘，固化填充物后，蓋上蓋。該劑型顯示了改進(jìn)的釋放方式，該方式溶解速率更低，進(jìn)而能更持久地輸送藥物。
實(shí)施例19(溶液)將化合物Ig以8mg/mL溶解于Labrasol中，以口服管飼法，按大約15mg/kg的劑量將該溶液給藥于5只大鼠。取出血漿試樣，對(duì)其進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。計(jì)算出AUC值，并用以確定相對(duì)于將Cremopher/乙醇/水溶液中的化合物Ig靜脈注射給大鼠時(shí)的絕對(duì)口服生物利用率。
在下面實(shí)施例中對(duì)本發(fā)明的酸穩(wěn)定化的劑型進(jìn)行描述實(shí)施例20含有化合物Ia、加溶劑和有效量的藥學(xué)上可接受的酸穩(wěn)定劑的膠囊劑型，其按下述的常用方法制備1.將稱重的選定的加溶劑組分(以液體、粉末、顆?；蝾A(yù)熔化的熔融形式)加入到預(yù)先在約70℃平衡的批處理容器中。
2.在約70℃下開始攪拌，使加溶劑的固態(tài)組分完全熔化，而得到透明、均一的溶液。
3.將稱重的酸穩(wěn)定劑加入到來自步驟2的正在攪拌的加溶劑中，并在70℃下繼續(xù)攪拌。
4.在大約70℃下繼續(xù)攪拌，以完全混合溶解酸穩(wěn)定劑。
5.將稱重的化合物Ia慢慢加入到來自步驟4的正在攪拌的加溶劑和酸穩(wěn)定劑的混合物中，在70℃下繼續(xù)攪拌。
6.在大約70℃下繼續(xù)攪拌來自步驟5的化合物，以得到透明、均一的溶液。
7.將適宜量的步驟6的溶液填充到膠囊殼中，得到各種劑量濃度的膠囊。對(duì)于紫杉烷含量為4wt％的溶液劑型，例如，5mg濃度和25mg濃度的膠囊，其可通過將125mg和625mg的溶液劑型分別充填到#1(或#2)尺寸和#0尺寸的兩塊硬明膠膠囊殼中來制備。
8.使步驟7所得膠囊內(nèi)的物質(zhì)固化。
9.將膠囊蓋置于步驟8中得到的已填充的膠囊體上。
采用下面就要描述的HPLC分析法對(duì)化合物Ia的效力和雜質(zhì)/降解物特征進(jìn)行評(píng)價(jià)和比較。
1.將蓋從一個(gè)或多個(gè)膠囊上移走，并將含有半固態(tài)藥劑物質(zhì)的膠囊置于玻璃容量瓶中。加入乙腈，使容量瓶達(dá)到準(zhǔn)確的體積。通常，對(duì)膠囊數(shù)量和加入乙腈的體積進(jìn)行選擇，以使最終紫杉烷衍生物濃度為0.25mg/mL(例如，將一個(gè)25mg濃度的膠囊或五個(gè)5mg濃度膠囊置于一個(gè)100mL容量瓶中等)。
2.密封該容量瓶，并將其置于超聲浴中，對(duì)試樣進(jìn)行約30分鐘的聲波處理，并對(duì)容量瓶進(jìn)行周期振蕩，以使藥劑物質(zhì)完全溶解并混合于乙腈中。
3.使用下述梯度HPLC分析法分析等分劑量的溶液將20mL等分劑量的試樣注入C18反相HPLC柱中(YMC ODS-AQ，長150mm×內(nèi)徑4.6mm，顆粒尺寸3μm，孔體積120A)，并用溶劑流速為1.0mL/分的梯度流動(dòng)相系統(tǒng)(如下所示)洗脫70分鐘。在洗脫過程中，將溶液持續(xù)暴露在波長為240nm的紫外光下，以檢測紫杉烷衍生物母峰和相關(guān)的雜質(zhì)/降解物的峰。將存在于試樣中的組分吸收紫外線而產(chǎn)生的信號(hào)從模擬信號(hào)轉(zhuǎn)化為數(shù)字信號(hào)，并將其表示為在整個(gè)洗脫過程中監(jiān)測的色譜基線信號(hào)中的峰。使用色譜峰積分軟件對(duì)峰面積進(jìn)行整合。通過與制得的濃度已知的藥物標(biāo)準(zhǔn)溶液試樣的峰面積進(jìn)行比較，對(duì)試樣中存在的母體紫杉烷衍生物的量(通常峰保留時(shí)間大約為33分鐘)進(jìn)行定量。所含的雜質(zhì)/降解物的量記為I.I.(雜質(zhì)指數(shù))，其是對(duì)試樣中含有的雜質(zhì)/降解物量的評(píng)估，該指數(shù)是將歸一化了的雜質(zhì)/降解物的峰面積與所有試樣組分的全部峰面積相比，且該比值乘以100計(jì)算而得的。在未與標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行比較，且未校正雜質(zhì)/降解物峰面積的相對(duì)響應(yīng)因素的條件下對(duì)組分進(jìn)行測定，此時(shí)來確定I.I.。未知雜質(zhì)/降解物的確定通常根據(jù)其各自的HPLC保留時(shí)間(分鐘)，或通過其HPLC的相對(duì)保留時(shí)間(RRT，無單位)，該相對(duì)保留時(shí)間為雜質(zhì)/降解物峰相對(duì)于母體峰保留時(shí)間的保留時(shí)間。
梯度洗脫程序
下面表3顯示了與不含酸的劑型相比，在70℃下經(jīng)7天后，不同酸對(duì)含化合物Ia的劑型穩(wěn)定性的有益效果，該含化合物Ia的劑型是根據(jù)上述工藝制備的。將該劑型制成溶液，由3重量％化合物Ia；84.9％重量％聚乙二醇1450；12重量％Tween_80組成。
表3雜質(zhì)/降解物水平(峰面積％)
由下面表4可見，向表3的堿性劑型中添加檸檬酸后可獲得有益效果，該效果在較寬的加入酸的濃度內(nèi)均能保持。將按上述方法制備并裝入膠囊的溶液在70℃下保持1-7天的時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性測試。
表4雜質(zhì)/降解物水平(峰面積％)
從下面表5中的數(shù)據(jù)可明顯看出，對(duì)于本發(fā)明的口服活性紫杉烷衍生物，添加檸檬酸可有效穩(wěn)定其各種具有增強(qiáng)的生物利用率的劑型。將該劑型制成溶液，含3重量％化合物Ia；96.9重量％加溶劑，有或沒有任選的表面活性劑和0.1重量％檸檬酸。按上述方法制備該溶液并裝入膠囊。在70℃下保存1-7天后，進(jìn)行該穩(wěn)定性測試。
表5雜質(zhì)/降解物水平(峰面積％)
表6中數(shù)據(jù)顯示，加入酸穩(wěn)定劑充分增強(qiáng)了化合物Ia的穩(wěn)定性，該化合物Ia的劑型含有諸如聚乙二醇、表面活性劑等的加溶劑化合物，其中還含有烷基金屬殘留物。該劑型為溶液，其含有3重量％化合物Ia和不同量的加溶劑，按上述方法制備該溶液并裝入膠囊。在70℃下保存3天和70℃下保存7天后，對(duì)劑型進(jìn)行穩(wěn)定性測試。添加0.1wt％檸檬酸情況下獲得了良好的結(jié)果。
表6-1雜質(zhì)/降解物水平(峰面積％)
aBASF PEG 1450 Lot WPEU-582B(含有297ppm鉀)bBMS Tween 80 Lot 9K18029(含有＜25鈉，鉀)cUnion Carbide PEG 1450 Lot 270403(含有103ppm 鈉，＜25ppm鉀)dJ.T.Baker Tween 80 Lot T11594(含有103ppm鈉)
表6-2雜質(zhì)/降解物水平(峰面積％)
cUnion Carbide PEG 1450 Lot 270403(含有103ppm鈉，＜25ppm鉀)eUnion Carbide PEG 3350 Lot 170854(含有390ppm鈉)
實(shí)施例21進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)以評(píng)估檸檬酸在初始時(shí)間點(diǎn)對(duì)某些優(yōu)選劑型的穩(wěn)定性(例如降解產(chǎn)物水平)的影響，使用上述梯度HPLC分析法表征降解物的特征從而確定其影響。測試的制劑中含4wt％化合物Ia，不同組成的加溶劑和0.1wt％檸檬酸，以未加入檸檬酸做為對(duì)比基礎(chǔ)。根據(jù)實(shí)施例20中描述的一般方法制備該劑型，將其填充在#0尺寸的膠囊中。如表7所示，在初始時(shí)間點(diǎn)，與不含檸檬酸的對(duì)比制劑相比，含0.1％檸檬酸的劑型其化合物Ia表現(xiàn)出更高的效力(即，相對(duì)保留時(shí)間為1.0的峰面積百分?jǐn)?shù))，且降解產(chǎn)物水平大大降低，尤其PRTs為0.18/0.19、0.3000.33、0.39/0.40、0.66和1.42-1.52)。此外，25℃下貯存15個(gè)月后，在初始時(shí)間點(diǎn)，與不含檸檬酸的對(duì)比劑型相比，含0.1％檸檬酸的制劑其化合物Ia仍表現(xiàn)出更高的Ia效力(即，相對(duì)保留時(shí)間為1.0的峰面積百分?jǐn)?shù))，且降解產(chǎn)物總水平更低。表中所有的空格表示未形成降解物，或低于檢測極限(即，大約0.05峰面積％)。
表7檸檬酸對(duì)化合物Ia膠囊制劑的化學(xué)穩(wěn)定性的影響
a化合物Ia
實(shí)施例22按實(shí)施例20中所速的一般步驟制備本發(fā)明的劑型，使用由兩個(gè)不同商品來源(CS No.1和CS No.2)的PEG1450組成的加溶劑，以評(píng)估由于加溶劑組分的影響所帶來的劑型穩(wěn)定性方面的可能差異。
如表8所示，PEG400/PEG1450/Tween_80組合物中的化合物Ia劑型溶液包括兩種不同商品來源的PEG1450，則其在穩(wěn)定性上有顯著的不同。
表8
a紫杉烷衍生物溶解于乙腈的標(biāo)準(zhǔn)溶液，濃度為約0.25mg/mL
表8中的數(shù)據(jù)顯示，與相應(yīng)的由CS No.2的PEG 1450制備而得的含化合物Ia的劑型相比，或與起始藥物的控制標(biāo)準(zhǔn)溶液相比，以CSNo.1的不同批次的PEG 1450制得的劑型，其化合物Ia一直顯示出高的效力損失，且形成了顯著量的不同降解物(如，HPLC相對(duì)保留時(shí)間為0.18-0.19、0.30-0.32、0.58-0.60、0.93-0.94和1.42-1.52分鐘)。
相反地，表9中的數(shù)據(jù)顯示出，使用如前所示，在未加酸時(shí)引起紫杉烷衍生物顯著降解的同樣批次的PEG 1450(來自CS No.1)來制備劑型，在向該劑型中加入甚至極少量檸檬酸時(shí)，化合物Ia的穩(wěn)定性仍得到顯著提高。進(jìn)行評(píng)估的劑型由下述組分組成，按重量計(jì)4％化合物Ia、28％PEG 400、56％PEG 1450和12％Tween_80。加入的檸檬酸的相對(duì)量在表9中給出。
表9
a未加酸b紫杉烷衍生物溶解于乙腈的標(biāo)準(zhǔn)溶液，濃度約0.25mg/mL
根據(jù)本發(fā)明，另外的典型的酸-穩(wěn)定化的劑型在下表中列出，其中表10列出的是化合物Ia濃度為25mg(4wt％藥物負(fù)載量)的膠囊劑型；表11列出的是化合物Ia濃度為5mg(4wt％藥物負(fù)載量)的膠囊劑型；表12列出的是化合物Ia濃度為20mg(3wt％藥物負(fù)載量)的膠囊劑型；表13列出的是化合物Ia濃度為5mg(3wt％藥物負(fù)載量)的膠囊劑型。用與上述方法基本相同的方法制備這些膠囊劑型，其還包含0.1-0.5wt％的檸檬酸。
表10
a帶有高濃度殘余堿液的PEG 3350(390ppm鈉)
表11
a帶有高濃度殘余堿液的PEG 3350(390ppm鈉)b粉末型PEG 3350(其它全部為顆粒)c粉末型PEG 4000(其它全部為顆粒)
表12
表13
對(duì)比實(shí)施例1(粉末裝膠囊中)將化合物Ia的無水乳糖混合物(90wt％)填充入#1尺寸的灰色不透明的硬明膠膠囊中，將膠囊密封。將膠囊以大約2mg/kg的劑量給藥于2只狗中的每一只，取出血樣并分析藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。按上面實(shí)施例1中的描述確定絕對(duì)生物利用率和變異系數(shù)。
對(duì)比實(shí)施例2(溶液)將化合物Ia溶于10％Cremphor EL(通過離子交換樹脂凈化)/10％乙醇/80％水中，得濃度4mg/mL，用口服管飼法，以約2mg/kg的劑量將該溶液給藥于3只狗中的每一只。取出血樣并分析藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括藥物濃度對(duì)時(shí)間的變化。計(jì)算出AUC值，用以確定相對(duì)于將PEG 400溶液中的化合物Ia靜脈注射給狗時(shí)的絕對(duì)口服生物利用率。
雖然本發(fā)明的具體實(shí)施方式
已在上面描述和/或例示，然而通過前面的公開，其它各種實(shí)施方式對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。因此，本發(fā)明不限于所描述和/或例示的特定實(shí)施方式，在不偏離所附權(quán)利要求
范圍的情況下可進(jìn)行各種變化和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含下式(I)的口服活性的紫杉烷衍生物
其中R為苯基、異丙基或叔丁基；R1為-C(O)RZ，其中RZ為(CH3)3CO-、(CH3)3CCH2-、CH3(CH2)3O-、環(huán)丁基-、環(huán)己氧基或(2-呋喃基)；并且R2為CH3C(O)O-，以及用于所述紫杉烷衍生物的藥學(xué)上可接受的加溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，其中，所述化合物選自式I化合物，其中R、R1、R2如下所示
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，包括式I化合物，其中R為叔丁基；R1為(CH3)3COC(O)-；并且R2為CH3C(O)O-。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，包括約1至約20wt％的所述紫杉烷衍生物以及約10至約99wt％的所述加溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，其中，所述加溶劑主要由至少一種下述加溶劑化合物構(gòu)成(a)聚醚二醇；(b)飽和或不飽和的聚乙二醇化的甘油酯；或(c)固態(tài)兩親性表面活性劑；并且任選進(jìn)一步包括(d)除聚醚二醇之外的醇；(e)多元醇的脂肪酸酯衍生物；(f)除(c)之外的其它表面活性劑；(g)植物油；以及(h)礦物油或(d)-(h)的任意混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的組合物，其中，所述聚醚二醇加溶劑化合物選自聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的組合物，其中，所述聚醚二醇加溶劑化合物包括聚乙二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的組合物，其中所述聚乙二醇的分子量為200-8000。
9.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的組合物，其中，所述聚乙二醇甘油酯加溶劑化合物是飽和的。
10.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的組合物，其中，所述固態(tài)兩親性表面活性劑加溶劑化合物選自聚乙二醇的羥基取代的硬脂酸酯和聚乙二醇的α-生育酚-聚乙烯丁二酸酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的組合物，其中，所述多元醇脂肪酸酯衍生物選自中鏈脂肪酸單甘油酯、中鏈脂肪酸二甘油酯、中鏈脂肪酸三甘油酯及所述單-，二-和三甘油酯的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的組合物，其中，所述的其它表面活性劑選自至少一種下述表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脫水山梨糖醇脂肪酸偏酯的聚氧乙烯衍生物、丙二醇的聚氧化烯衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯和卵磷脂。
13.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的組合物，其中，所述植物油選自大豆油、橄欖油、花生油和向日葵油。
14.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的組合物，其中，所述藥學(xué)上可接受的加溶劑主要由聚乙二醇組成，其作為所述的加溶劑化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求
14所述的組合物，其中，所述加溶劑化合物包括室溫下為液態(tài)的聚乙二醇和室溫下為固態(tài)的聚乙二醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求
14或15所述的組合物，它進(jìn)一步包含至少一種除所述固態(tài)兩親性表面活性劑之外的表面活性劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的組合物，其中，所述藥學(xué)上可接受的加溶劑主要由飽和的聚乙二醇化的甘油酯組成，其作為所述的加溶劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的組合物，其中，所述藥學(xué)上可接受的加溶劑主要由固態(tài)兩親性表面活性劑組成，其作為所述的加溶劑化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的組合物，其中，所述加溶劑化合物在室溫下為固態(tài)。
20.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的組合物，其中，所述加溶劑化合物在室溫下為液態(tài)。
21.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的組合物，它包含所述紫杉烷衍生物和含有多種所述加溶劑化合物的加溶劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求
21所述的組合物，其中，所述多種加溶劑化合物中的至少一種在室溫下為固態(tài)，所述多種加溶劑化合物中的至少另一種在室溫下為液態(tài)。
23.根據(jù)權(quán)利要求
21所述的組合物，其中，所述加溶劑化合物包括至少一種聚醚二醇和至少一種聚乙二醇化的甘油酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求
21所述的組合物，其中，所述加溶劑化合物包括至少一種聚醚二醇和至少一種固態(tài)兩親性表面活性劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求
21所述的組合物，其中，所述組合物包含4-10wt％的所述紫杉烷衍生物、15-60wt％所述聚醚二醇；15-60wt％所述聚乙二醇甘油酯、15-60wt％所述固態(tài)兩親性表面活性劑和5-40wt％所述其它表面活性劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求
1、2、3、14、15、16、17、18、23或24中任一項(xiàng)的單元?jiǎng)┬蔚慕M合物，每單元包括2mg至25mg所述的紫杉烷衍生物。
27.根據(jù)權(quán)利要求
25所述的組合物，其中，所述單元?jiǎng)┬捅谎b入膠囊中。
28.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，它進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的酸。
29.根據(jù)權(quán)利要求
28所述的組合物，其中，所述藥學(xué)上可接受的酸包括檸檬酸。
專利摘要
公開了含有口服有效的紫杉烷衍生物和藥學(xué)上可接受的加溶劑的藥物組合物，且該組合物提供對(duì)紫杉烷衍生物的有效和持久的吸收。
文檔編號(hào)A61K31/337GKCN1273130SQ02825470
公開日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2002年12月12日
發(fā)明者J·B·博加杜斯, R·K·佩羅內(nèi), K·S·拉哈文, S·A·瓦里亞 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan