專利名稱:用于治療糖尿病的二肽基肽酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及給予化合物的方法以及基于該給藥的治療方法，所述化合物用于抑制二肽基肽酶IV。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC. 3.4. 14.5)是一種II型膜蛋白，其在文獻(xiàn)中以各種各樣的名稱被提到，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAP β、腺苷脫氨酶絡(luò)合蛋白2、腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV ;Xaa-PiO-二肽基-氨肽酶；Gly-Pix)萘基酰胺酶；脯氨酰(postpiOline) 二肽基氨肽酶IV ;淋巴細(xì)胞抗原⑶26 ;糖蛋白GPllO ;二肽基肽酶IV ；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶;X-脯氨酰二肽基氨肽酶;pep X ;白細(xì)胞抗原CD26 ;甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV ；DPP IV/⑶26 ;氨基?；?脯氨酰二肽基氨肽酶；T細(xì)胞激發(fā)分子Tpl03 ;X_PDAP。本文中將二肽基肽酶IV稱為“DPP-IV”。
DPP-IV是一種非經(jīng)典的絲氨酸氨基二肽酶，其從多肽和蛋白質(zhì)的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro 二肽。對(duì)某些天然存在的肽，也報(bào)道了 X-甘氨酸或X-絲氨酸型二肽的DPP-IV依賴性緩釋。
DPP-IV組成型表達(dá)在多種不同組織(腸、肝、肺、腎和胎盤)的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞上，并且也在體液中被發(fā)現(xiàn)。DPP-IV還表達(dá)在循環(huán)T-淋巴細(xì)胞上，且已顯示其與細(xì)胞表面抗原CD-26同義。
DPP-IV是造成某些內(nèi)源性肽(GLP-1 (7-36)，胰高血糖素)在體內(nèi)代謝裂解的原因，且已證明在體外對(duì)許多其它肽(CHRH、NPY、GLP-2、VIP)有蛋白水解活性。
GLP-I (7-36)是一種由胰高血糖素原在小腸內(nèi)翻譯后加工處理產(chǎn)生的29個(gè)氨基酸的肽。GLP-I (7-36)在體內(nèi)具有多種作用，包括刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進(jìn)飽脹感以及減緩胃排空?；谄渖韺W(xué)特征，認(rèn)為GLP-I (7-36)的作用有益于預(yù)防和治療II型糖尿病并且潛在地有益于預(yù)防和治療肥胖癥。例如，已發(fā)現(xiàn)對(duì)糖尿病患者外源給予GLP-I (7-36)(連續(xù)輸注)在該患者群體中是有效的。令人遺憾的是，GLP-I (7-36)在體內(nèi)迅速降解，顯示出很短的體內(nèi)半衰期(t1/2=l. 5分鐘)。
基于遺傳繁殖的DPP-IV敲除小鼠的研究和用選擇性DPP-IV抑制劑進(jìn)行的體內(nèi)/體外研究，已顯示DPP-IV是GLP-I (7-36)在體內(nèi)的主要降解酶。GLP-1 (7-36)通過(guò)DPP-IV高效地降解為GLP-I (9-36)，推測(cè)GLP-I (9-36)充當(dāng)GLP-I (7-36)的生理拮抗劑。因此，認(rèn)為體內(nèi)抑制DPP-IV對(duì)于提高GLP-I (7-36)的內(nèi)源水平和減少其拮抗劑GLP-I (9-36)的形成是有用的。因此，認(rèn)為DPP-IV抑制劑是用于預(yù)防由DPP-IV介導(dǎo)的病癥(condition)，特別是糖尿病，更特別是2型糖尿病、糖尿病血脂異常、葡萄糖耐量降低(IGT)狀況、空腹血糖
8受損(IFG)狀況、代謝性酸中毒、酮病、食欲調(diào)節(jié)和肥胖、延緩該病癥的進(jìn)展和/或治療該病癥的有用藥劑。
已顯示幾種化合物抑制DPP-IV。但是，仍然存在對(duì)新的DPP-IV抑制劑和給予這類抑制劑用于治療疾病的方法的需求。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述
提供一種方法，它包括對(duì)患者給予日劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I。在一種變化方案中，給予日劑量為10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
在一種變化方案中，每天給藥I次，并且可以任選以單劑量每天給藥I次。任選地，每天給藥I次，持續(xù)至少30天的期間并且任選持續(xù)至少60天的期間。
在一種變化方案中，每天I次在早晨給藥，并且任選每天I次在早晨所述患者當(dāng)天第一餐之前給藥。
給藥可通過(guò)多種給藥途徑進(jìn)行，該途徑包括但不限于選自下列的途徑口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、透頰、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)局部給藥、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)和鞘內(nèi)。在一種特定變化方案中，給藥通過(guò)口服進(jìn)行。
化合物I可被用于治療一定范圍的疾病。在一種變化方案中，給予化合物I以治療患者的I型或II型糖尿病狀態(tài)。在另一種變化方案中，給予化合物I以治療前驅(qū)糖尿病患者。還在另一種變化方案中，給予化合物I以治療炎性腸病、局限性回腸炎(Crohn病)、化療誘發(fā)的腸炎、口腔黏膜炎或者短腸綜合征。
在另一種變化方案中，給予化合物I以治療患有由DPP-IV介導(dǎo)的病癥的患者，該病癥例如糖尿病，更特別是II型糖尿病；糖尿病血脂異常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血漿葡萄糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮?。皇秤{(diào)節(jié)；肥胖；糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥包括糖尿病神經(jīng)病、糖尿病視網(wǎng)膜病和腎??；高脂血癥包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和飯后高脂血癥；動(dòng)脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。
還提供一種與除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物聯(lián)合給予化合物I的方法。在一種變化方案中，進(jìn)行這樣的組合治療方法，其中給予患者日劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I。在一種變化方案中，與除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物聯(lián)合給予患者日劑量為10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
應(yīng)注意的是，這里提供了特定抗糖尿病化合物的幾個(gè)不同的劑量范圍。打算本發(fā)明的范圍包括藥物組合，該藥物組合覆蓋與其它抗糖尿病化合物的這里描述的任何劑量范圍組合的化合物I的任何公開的范圍。
化合物I與除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物的組合提供了優(yōu)異的效果，例如I)化合物I和/或抗糖尿病化合物治療作用的增強(qiáng)；2)對(duì)化合物I和/或抗糖尿病化合物副作用的減少；以及3)化合物I和/或抗糖尿病化合物劑量的減少。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物可以任選地選自胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑、影響肝葡萄糖產(chǎn)生調(diào)節(jié)異常的化合物、胰島素敏感性增強(qiáng)劑和胰島素分泌促進(jìn)劑。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地選自蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、GLP-I受體激動(dòng)劑、GLP-2受體激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、GSK-3抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、二甲雙胍、胰島素和α 2-腎上腺素能拮抗劑。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地選自GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體激動(dòng)劑、β -3AR激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病噻唑烷二酮類、非格列酮型PPAR Y激動(dòng)劑、PPAR Y /PPAR α雙重激動(dòng)劑、含釩的抗糖尿病化合物和雙胍類。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是噻唑烷二酮類，其選自⑶-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4- 二酮、5-{[4-(3-(5_甲基-2-苯基-4- 惡唑基)_1_氧代-丙基)_苯基]_甲基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(1_吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4- η霉唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2，4- 二酮、5- (2-萘磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮、雙{4-[(2，4_ 二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-4- P惡唑基)-2-羥基乙氧基]-芐基}-噻唑烷-2，4- 二酮、5-[4- (I-苯基-I-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷_2，4- 二酮、5- {[4- (2- (2，3- 二氫吲哚-I-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2，4- 二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺?；?噻唑烷_2，4-二酮、5-[3-(4_氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺?；?噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]_甲基} _噻唑烷_2，4-二酮、5- {[4- ((3，4- 二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃_2_基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑烷_2，4- 二酮、5- [6- (2-氟-芐氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4- 二酮、5-([2-(2_萘基)-苯并-惡唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺，包括他們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
在一種變化方案中，與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括二甲雙胍。在一種特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍包括它的一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。在另一特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍包括二甲雙胍鹽酸鹽。在還一種特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍以125至2550毫克的日劑量給藥。在還另一種變化方案中，該組合中的二甲雙胍以250至2550毫克的日劑量給藥。
在另一種變化方案中，與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種磺酰脲衍生物。[0026]與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地選自格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一種變化方案中，與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括格列美脲。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地選自腸降血糖素激素或其模擬物、β細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促泌素。
在另一種變化方案中，與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括胰島素。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是一種或多種GLP-I激動(dòng)劑，包括例如艾塞那肽。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是一種或多種GLP-2激動(dòng)劑，包括例如人重組GLP-2。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是一種或多種抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地選自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一種變化方案中，與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括米格列奈鈣鹽水合物。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是一種或多種α-葡糖苷酶抑制劑。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地選自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一種變化方案中，與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一種變化方案中，該組合中的伏格列波糖以O(shè). I至I毫克的日劑量給藥。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是羅格列酮，包括它的任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一種變化方案中，該組合中的羅格列酮包括羅格列酮馬來(lái)酸鹽。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是替格列扎、莫格列扎或那格列扎，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是吡格列酮，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一種變化方案中，該組合中的吡格列酮包括吡格列酮鹽酸鹽。在另一種變化方案中，該組合中的吡格列酮以7.5至60毫克的日劑量給藥。在還一種變化方案中，該組合中的吡格列酮以15至45毫克的日劑量給藥。
與化合物I聯(lián)合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地包括二甲雙胍和吡格列酮。在一種變化方案中，該組合中的吡格列酮包括它的一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。在另一種變化方案中，該組合中的吡格列酮包括吡格列酮鹽酸鹽。在還另一種變化方案中，該組合中的吡格列酮以7. 5至60毫克的日劑量給藥。在還另一種變化方案中，該組合中的吡格列酮以15至45毫克的日劑量給藥。在每個(gè)上述變化方案的另一種變化方案中，該組合中的二甲雙胍包括其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。在一種特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍包括二甲雙胍鹽酸鹽。在另一特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍以125至2550毫克的日劑量給藥。在還另一種變化方案中，該組合中的二甲雙胍以250至2550毫克的日劑量給藥。
關(guān)于上述每一個(gè)實(shí)施方案及其變化方案，化合物I可以游離堿或它的藥學(xué)上可接受的鹽形式給藥。在特定的變化方案中，化合物I以化合物I的苯甲酸鹽或甲苯磺酸鹽或鹽酸鹽形式給藥。
也提供藥物組合物。
在一種實(shí)施方案中，提供一種被配制成單劑量形式的藥物組合物，其中該單劑量形式含有5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I。在特定的變化方案中，該藥物組合物包含10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
在另一種實(shí)施方案中，提供單劑量形式的藥物組合物，該藥物組合物包含化合物I和除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物。任選地，化合物I在該單劑量形式中存在的劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I。在特定的變化方案中，該藥物組合物含有10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
化合物I與除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物的組合提供優(yōu)異的效果，例如I)化合物I和/或抗糖尿病化合物治療作用的增強(qiáng)；2)對(duì)化合物I和/或抗糖尿病化合物副作用的減少；以及3)化合物I和/或抗糖尿病化合物劑量的減少。
根據(jù)上面的實(shí)施方案，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物可以任選地選自胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑、影響肝葡萄糖產(chǎn)生調(diào)節(jié)異常的化合物、胰島素敏感性增強(qiáng)劑和胰島素分泌促進(jìn)劑。
同樣根據(jù)上面的實(shí)施方案，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物可以任選地選自蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、GLP-I受體激動(dòng)劑、GLP-2受體激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、GSK-3抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、二甲雙胍、胰島素和α 2-腎上腺素能拮抗劑。
同樣根據(jù)上面的實(shí)施方案，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物可以任選地選自GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體激動(dòng)劑、β -3AR激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病噻唑烷二酮類、非格列酮型PPAR Y激動(dòng)劑、PPAR Y/PPARa雙重激動(dòng)劑、含釩的抗糖尿病化合物和雙胍類。
同樣根據(jù)上面的實(shí)施方案，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物可以任選地是噻唑烷二酮類，其選自(S)-((3，4- 二氫-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷_2，4-二酮、5- {[4- (3- (5-甲基-2-苯基_4_口惡唑基)_1_氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-4-·惡唑基)_乙氧基)]芐基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-(2-萘磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-4- η悉唑基)-2-羥基乙氧基]-芐基}-噻唑烷_2，4- 二酮、5- [4-(1-苯基-I-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷_2，4- 二酮、5- {[4- (2- (2，3- 二氫吲哚-I-基)乙氧基)苯基甲基)_噻唑烷_2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)]-2-丙炔基]-5-苯磺?；?噻唑烷-2，4- 二酮、5- [3- (4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5- (4-氟苯基-磺?；?噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}_噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]_甲基} _噻唑烷_2，4-二酮、5- {[4- ((3，4- 二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃_2_基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷_2，4- 二酮、5- [6- (2-氟-芐氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4- 二酮、5-([2-(2_萘基)-苯并η惡唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺，包括他們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
在一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括二甲雙胍。在一種特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍包含它的一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。在另一特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍包含二甲雙胍鹽酸鹽。在還一種特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍以125至2550毫克的日劑量給藥。在還另一種變化方案中，該組合中的二甲雙胍以250至2550毫克的日劑量給藥。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種磺酰脲衍生物。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括選自如下的抗糖尿病化合物格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括格列美脲。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括選自如下的抗糖尿病化合物腸降血糖素激素或其模擬物、β細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促泌素。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括胰島素。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種GLP-I激動(dòng)劑。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種GLP-2激動(dòng)劑，包括人重組形式的GLP-2。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括選自如下的抗糖尿病化合物瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括米格列奈鈣鹽水合物。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種α-葡萄糖苷酶抑制劑。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括選自如下的抗糖尿病化合物阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一種變化方案中，該組合中的伏格列波糖以O(shè). I至I毫克的日劑量給藥。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括羅格列酮，包括它的任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一種變化方案中，該組合中的羅格列酮包括羅格列酮馬來(lái)酸鹽。
包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物也可以任選地是替格列扎、莫格列扎或那格列扎，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括吡格列酮，包括它的任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一種特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮包括吡格列酮鹽酸鹽。在另一特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮以7. 5至60毫克的日劑量給藥。還有另一種特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮以15至45毫克的日劑
量給藥。
在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括二甲雙胍和吡格列酮。在一種特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮包括它的一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。在另一特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮包括吡格列酮鹽酸鹽。在還另一種特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮以7. 5至60毫克的日劑量給藥。在還另一種特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮以15至45毫克的日劑量給藥。在每個(gè)上述變化方案的進(jìn)一步變化方案中，該組合中的二甲雙胍包括其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。在還進(jìn)一步的變化方案中，該組合中的二甲雙胍包括二甲雙胍鹽酸鹽。在還進(jìn)一步的變化方案中，該組合中的二甲雙胍以125至2550毫克的日劑量給藥。在還進(jìn)一步的變化方案中，該組合中的二甲雙胍以250至2550毫克的日劑量給藥。
關(guān)于上述關(guān)于藥物組合物的每一個(gè)實(shí)施方案及其變化方案，化合物I可以游離堿或它的藥學(xué)上可接受的鹽形式給藥。在特定的變化方案中，化合物I以化合物I的苯甲酸鹽或甲苯磺酸鹽或鹽酸鹽形式給藥。
同樣關(guān)于上述關(guān)于藥物組合物的每一個(gè)實(shí)施方案及其變化方案，藥物組合物可以任選地是適于口服的單劑量形式，任選地是適于口服的固體制劑，以及任選地是適于口服的片劑或膠囊。藥物制劑也可以是適于口服的延長(zhǎng)釋放制劑。
同樣關(guān)于上述關(guān)于藥物組合物的每一個(gè)實(shí)施方案及其變化方案，藥物組合物可以任選地被用于預(yù)防或治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥，如糖尿病，更特別是2型糖尿病；糖尿病血脂異常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血漿葡萄糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮?。皇秤{(diào)節(jié)；肥胖癥；糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥包括糖尿病神經(jīng)病、糖尿病視網(wǎng)膜病和腎?。桓咧Y包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和飯后高脂血癥；動(dòng)脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。
還提供了藥劑盒，它包含多個(gè)劑量的藥物組合物。[0067]在一種變化方案中，藥劑盒進(jìn)一步包含包含說(shuō)明書，該說(shuō)明書包含一種或多種形式的選自如下的信息顯示施用該藥物組合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)，該藥物組合物的貯存信息、給藥信息和關(guān)于如何給予該藥物組合物的用法說(shuō)明。
還提供了制造品，它包含多個(gè)劑量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。在一種變化方案中，該制造品進(jìn)一步包含包裝材料例如用于放置所述多個(gè)劑量藥物組合物的容器和或標(biāo)簽，該標(biāo)簽顯示如下的一項(xiàng)或多項(xiàng)內(nèi)容施用該化合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)、貯存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予該組合物的用法說(shuō)明。
關(guān)于所有上述實(shí)施方案應(yīng)注意的是，該實(shí)施方案應(yīng)該被解釋為開放式的，意思是所述方法可以包括所指定的那些以外的進(jìn)一步行為，包括對(duì)患者給予其它藥物活性物質(zhì)。類似地，除非另有說(shuō)明，所述藥物組合物、藥劑盒和制造品可以進(jìn)一步包含其它材料，包括其它藥物活性物質(zhì)。
定義
除非另有說(shuō)明，為本申請(qǐng)目的，本說(shuō)明書和權(quán)利要求
書中所使用的下列術(shù)語(yǔ)應(yīng)具有下述含義。
“疾病”特指包括動(dòng)物或其部分的任何不健康狀況，并且包括可以由應(yīng)用于該動(dòng)物的醫(yī)學(xué)或者獸醫(yī)療法導(dǎo)致的或易發(fā)生于該療法的不健康狀況，即，該療法的“副作用”。
“藥學(xué)上可接受的”意指其可用于制備藥物組合物，該藥物組合物通常是安全、無(wú)毒的并且既不在生物學(xué)上也不在其它方面不合乎需要，并且包括其對(duì)于獸醫(yī)使用以及人類藥物使用是可接受的。
“藥學(xué)上可接受的鹽”意指如上所定義的藥學(xué)上可接受的，并且具有所期望的藥理學(xué)活性的鹽。這樣的鹽包括，但不限于與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等形成的酸加成鹽；或者與有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、o-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)氯苯磺酸、2 —萘磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-烯-I-羧酸、葡庚糖酸、4，4’ -亞甲基雙(3-羥-2-烯-I-羧酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等等形成的酸加成鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽也包括，但不限于堿加成鹽，當(dāng)存在的酸性質(zhì)子能夠與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿起反應(yīng)時(shí)，可以形成該堿加成鹽?？山邮艿臒o(wú)機(jī)堿包括，但不限于，氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括，但不限于，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等等。
“治療上有效量”意指化合物被給予動(dòng)物用于治療疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病的該治療的量。
“治療”意指治療上有效量的化合物的任何施用并且包括
(I)預(yù)防可易患所述疾病但仍還沒有經(jīng)歷或顯示出該疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動(dòng)物中發(fā)生該疾病，
(2)抑制正經(jīng)歷或顯示出所述疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動(dòng)物中的該疾病(即，阻制所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展)，或
(3)改善正經(jīng)歷或顯示出所述疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動(dòng)物中的該疾病(即，逆轉(zhuǎn)所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué))。
本發(fā)明詳述
1. 2- [ [6- [ (3R) _3_ 氨基-I-哌啶基]_3，4_ 二氫 _3_ 甲基 _2，4_ 二氧代-I (2H)-嘧啶基]甲基]-芐腈及其組合物
—般說(shuō)來(lái)，本發(fā)明涉及2_[ [6- [ (3R) _3_氨基_1_哌卩定基]-3, 4_ 二氫_3_甲基-2，4- 二氧代-I (2H)-嘧啶基]甲基]-芐腈(本文將其稱為“化合物I”)的給藥，其結(jié)構(gòu)提供如下。
實(shí)施例I描述了一種合成化合物I的方法。應(yīng)注意的是，正如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解的，可以使用其它合成化合物I的方法。
化合物I可以以它的游離堿形式給藥，也可以以鹽、水合物和前藥的形式給藥，該前藥在體內(nèi)被轉(zhuǎn)換成化合物I的游離堿形式。例如，以藥學(xué)上可接受的鹽形式給予化合物I在本發(fā)明的范圍內(nèi)，按照本領(lǐng)域中公知的程序由不同的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸以及有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿產(chǎn)生該鹽。除非另有說(shuō)明，如這里使用的，打算化合物I包含化合物I的鹽、水合物和前藥。
與化合物I的游離堿形式相比，化合物I的藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選賦予改進(jìn)的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。藥學(xué)上可接受的鹽也可以最初賦予化合物I理想的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，化合物I以前不具有該理想的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并且甚至可以正面影響該化合物在體內(nèi)有關(guān)其治療活性的藥效學(xué)。
化合物I的鹽、水合物和前藥的特定實(shí)施例包括，但不限于通過(guò)無(wú)機(jī)或有機(jī)酸例如，氫鹵化物例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸形成的鹽形式；其它無(wú)機(jī)酸和它們對(duì)應(yīng)的鹽例如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等等；烷基和單芳基磺酸鹽類，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽;以及其它有機(jī)酸和它們對(duì)應(yīng)的鹽例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽。其它酸加成鹽包括，但不限于己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二燒基硫酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(galacterate)(來(lái)自粘酸)、半乳糖醒酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽和鄰苯二甲酸鹽。
在一種變化方案中，以化合物I的苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽或鹽酸鹽形式給予化合物I。實(shí)施例I描述了化合物I的苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽和鹽酸鹽形式的制備。[0090]2.化合物I的給藥和使用
一般說(shuō)來(lái)，本發(fā)明涉及一種方法，該方法包括對(duì)患者給予化合物I，其日劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I (在每種情況下，基于化合物I游離堿形式的分子量)?？梢允褂玫木唧w劑量包括，但不限于每天10毫克、12. 5毫克、20 毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。應(yīng)注意的是，除非另外明確指出，化合物I可以以它的游離堿形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式給藥。然而，這里提供的劑量和范圍總是基于化合物I游離堿形式的分子量。
化合物I可以通過(guò)任何給藥途徑給藥。然而，在特定的實(shí)施方案中，通過(guò)口服給予化合物I實(shí)踐本發(fā)明的方法。因?yàn)檫@種類型的給藥容易并且可由患者自己施用，所以它是有利的。
化合物I可以每日給藥一次或多次。然而，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是可以每天一次以這里說(shuō)明的劑量水平有效地給予化合物I，并且也可以每天一次以單劑量形式給藥。因?yàn)槟軌蛎刻熘灰淮尾⑶铱诜赃@里說(shuō)明的劑量水平給予化合物I，所以患者自我給予化合物I更容易，因此提高了需要體內(nèi)抑制DPP-IV活性的患者中使用的依從性。
有利的是，化合物I適于長(zhǎng)期持續(xù)使用，并且可以對(duì)患者長(zhǎng)期給藥。因此，可以進(jìn)行所述方法，其中每天給予患者化合物I (任選每日I次)，持續(xù)至少I個(gè)月的期間，任選持續(xù)至少3個(gè)月，以及，如果需要，任選持續(xù)患者疾病特征的持續(xù)時(shí)間。由于化合物I的長(zhǎng)效DPP-IV抑制作用，所以設(shè)想可以使用比每天一次更不頻繁的給藥方案。
有利的是，化合物I可在一天中的任何時(shí)間給藥。任選地，化合物I每日一次每天給藥，其中給藥發(fā)生在早晨用餐之前。因?yàn)楫?dāng)血糖水平到達(dá)在100mg/dl以上水平時(shí)化合物I能刺激胰島素分泌，所以在飯后發(fā)生血糖水平升高之前在體循環(huán)中存在化合物I可能是有益的。
可以將化合物I給予任何將受益于導(dǎo)致體內(nèi)DPP-IV活性下降的治療過(guò)程的患者。圖I說(shuō)明并且實(shí)施例3描述了在25毫克/天、100毫克/天和400毫克/天的劑量水平下14天后，給予化合物I對(duì)患者血漿DPPIV活性的觀察效果。
從圖4中所顯示的數(shù)據(jù)中可見，通過(guò)以本文說(shuō)明的劑量水平每天一次給予化合物I，針對(duì)所述疾病狀態(tài)可以有效地使用化合物I，其中希望降低患者的血漿DPPIV活性大于60%，任選大于70%，以及任選大于80%。特別地，當(dāng)給予至少25毫克的化合物I時(shí)，患者的血漿DPPIV活性在相對(duì)于基線可降低大于60%，持續(xù)給藥后至少6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)和甚至24小時(shí)的期間。
給予化合物I的特定應(yīng)用的例子包括，但不限于預(yù)防由DPP-IV介導(dǎo)的病癥、延緩該病癥進(jìn)展和/或治療該病癥，該病癥如糖尿病，更特別是2型糖尿??；糖尿病血脂異常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血漿葡萄糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮??；食欲調(diào)節(jié)；肥胖和糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥包括糖尿病神經(jīng)病、糖尿病視網(wǎng)膜病、炎性腸病、局限性回腸炎、化療誘發(fā)的腸炎、口腔黏膜炎、短腸綜合征和腎病。由DPP-IV介導(dǎo)的病癥進(jìn)一步包括高脂血癥例如高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和飯后高脂血癥；動(dòng)脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。
認(rèn)為化合物I對(duì)I型或II型糖尿病患者給藥至少30天的最小治療后，將改善一CN 102908350 A
書
明
說(shuō)
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種或多種心血管測(cè)量值?？筛纳频男呐K測(cè)量值的例子包括，但不限于降低平均收縮壓、增加HDL膽固醇、改善LDL/HDL比和減少甘油三酸酯。
還認(rèn)為與一種或多種抗糖尿病化合物聯(lián)合對(duì)I型或II型糖尿病患者給予化合物I，在至少30天的最小治療后，將改善一種或多種心血管測(cè)量值?？筛纳频男呐K測(cè)量值的例子包括，但不限于降低平均收縮壓、增加HDL膽固醇、改善LDL/HDL比和減少甘油三酸酯?！?br>在一種變化方案中，將化合物I給予患有2型糖尿病的患者。接受化合物I的患者也可以具有胰島分泌胰島素的機(jī)能障礙，而不是在外周胰島素敏感性組織或器官中產(chǎn)生了胰島素抵抗的患者。
有利地的是，以本文說(shuō)明的劑量水平每天一次給予化合物I也可用于治療前驅(qū)糖尿病患者。認(rèn)為在前驅(qū)糖尿病患者中給予化合物I在該患者中起延緩發(fā)生II型糖尿病的作用。血糖的持續(xù)增加使胰島功能脫敏并損害胰島素分泌。通過(guò)提高β細(xì)胞內(nèi)的環(huán)AMP水平和鈣動(dòng)力學(xué)，細(xì)胞激活修復(fù)受損細(xì)胞成分的基因，從而較不易損于葡萄糖毒性。
預(yù)期以本文說(shuō)明的劑量水平每天一次給予化合物I具有一系列的體內(nèi)生物效應(yīng)。例如，當(dāng)與安慰劑對(duì)照相比時(shí)，以本文說(shuō)明的劑量水平每天一次給予化合物I降低了患者的血糖水平。該飯后血糖水平的降低有助于糖尿病患者維持更低的葡萄糖水平。
還預(yù)期以本文說(shuō)明的劑量水平每天一次給予化合物I具有增加患者的胰島素水平或胰島素敏感性的效果。胰島素促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肌肉、脂肪組織和幾個(gè)其它組織。細(xì)胞能夠攝取葡萄糖的機(jī)制是通過(guò)刺激胰島素受體的易化擴(kuò)散。C-肽和胰島素是通過(guò)胰島素原(胰島素的無(wú)活性前體)活化和分解生成的蛋白質(zhì)鏈。C-肽和胰島素產(chǎn)生于并貯存在胰腺的β細(xì)胞中。當(dāng)胰島素被釋放入血流時(shí)，也釋放出相等數(shù)量的C-肽。這使得C-肽可用作胰島素產(chǎn)生的標(biāo)記。預(yù)期根據(jù)本發(fā)明給予化合物I將增加患者的C-肽水平。
還預(yù)期在用化合物I延長(zhǎng)治療后，與安慰劑對(duì)照相比時(shí)，以本文說(shuō)明的劑量水平每天一次給予化合物I將具有降低患者血紅蛋白Alc水平大于O. 5%的效果。已知在紅細(xì)胞生命周期內(nèi)Hb-Alc值與血液中的葡萄糖濃度成正比。因此Hb-Alc指示了在此之前最后90天，傾向于最近30天期間患者的血糖水平。因此，所觀察到的患者血紅蛋白Alc水平的降低證實(shí)了患者血糖水平的持續(xù)下降，這是以本文說(shuō)明的劑量水平每天一次給予化合物I的結(jié)果。
3.包含化合物I的組合療法
本發(fā)明也涉及聯(lián)合一種或多種其它抗糖尿病化合物應(yīng)用化合物I。這些其它抗糖尿病化合物的例子包括，但不限于胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑，如蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶(GFAT)抑制劑；影響肝葡萄糖產(chǎn)生調(diào)節(jié)異常的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BP酶)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(TOHK)抑制劑；胰島素敏感性增強(qiáng)劑(胰島素增敏劑)；胰島素分泌促進(jìn)劑(胰島素促泌素)；α -葡萄糖苷酶抑制劑；胃排空抑制劑；葡萄糖激酶活化劑、GLP-I受體激動(dòng)劑、GLP-2受體激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、GSK-3抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、二甲雙胍、胰島素；以及α 2-腎上腺素能拮抗劑?；衔颕可與該至少一種其它抗糖尿病化合物以單個(gè)劑量同時(shí)、以單獨(dú)的劑量同時(shí)、或按順序(即，在給予一種藥之前或之后，給予另一種)給藥。
18CN 102908350 A
書
明
說(shuō)
12/27 頁(yè)
可以與化合物I聯(lián)用的PTP酶抑制劑的例子包括，但不限于在美國(guó)專利號(hào) 6，057，316，6，001，867 和 PCT 公開號(hào) WO 99/58518，W099/58522, WO 99/46268，WO99/46267，WO 99/46244，WO 99/46237，WO 99/46236 和 WO 99/15529 中公開的那些。
可以與化合物I聯(lián)用的GFAT抑制劑的例子包括，但不限于Mol. Cell. Endocrinol. 1997，135(1), 67-77 中公開的那些。
可以與化合物I聯(lián)用的G6Pase酶抑制劑的例子包括，但不限于在PCT公開號(hào) WO 00/14090，WO 99/40062 和 WO 98/40385,歐洲專利公開號(hào) EP682024 和 Diabetes1998，47, 1630-1636中公開的那些。
可以與化合物I聯(lián)用的F-l，6-BP酶抑制劑的例子包括，但不限于在PCT公開號(hào)WO00/14095，WO 99/47549，WO 98/39344，W098/39343 和 WO 98/39342 中公開的那些。
可以與化合物I聯(lián)用的GP抑制劑的例子包括，但不限于美國(guó)專利號(hào)5，998，463，PCT 公開號(hào) WO 99/26659，WO 97/31901，W096/39384 和 W09639385，以及歐洲專利公開號(hào) EP978279和EP846464中公開的那些。
可以與化合物I聯(lián)用的胰高血糖素受體拮抗劑的例子包括，但不限于美國(guó)專利號(hào) 5,880，139 和 5，776，954，PCT 公開號(hào) WO 99/01423, WO 98/22109, W098/22108, WO98/21957, WO 97/16442 和 TO98/04528 中公開的那些，以及 Bioorg Med. Chem. Lett1992，2，915-918，J. Med. Chem. 1998，41，5150-5157 和 J. Biol Chem. 1999，274 ;8694_8697
中描述的那些。
可以與化合物I聯(lián)用的PEPCK抑制劑的例子包括，但不限于美國(guó)專利號(hào)6，030, 837和 Mol. Biol. Diabetes 1994，2，283-99 中公開的那些。
可以與化合物I聯(lián)用的TOHK抑制劑的例子包括，但不限于J. Med.Chem. 42 (1999) 2741-2746 中公開的那些。
可以與化合物I聯(lián)合的胰島素敏感性增強(qiáng)劑的例子包括，但不限于GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體(RXR)激動(dòng)劑、β -3AR激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病的噻唑烷二酮類(格列酮類)、非格列酮型PPAR Y激動(dòng)劑、PPAR Y/PPARa雙重激動(dòng)劑、含釩的抗糖尿病化合物和雙胍類例如二甲雙胍。
GSK-3抑制劑的例子包括，但不限于PCT公開號(hào)WO 00/21927和WO 97/41854中公開的那些。
RXR調(diào)節(jié)劑的例子包括，但不限于美國(guó)專利號(hào)4，981，784，5，071，773，5，298，429和 5,506，102 以及 PCT 公開號(hào) W089/05355，W091/06677, W092/05447, W093/11235,W095/18380, W094/23068 和 W093/23431 中公開的那些。
P-3AR激動(dòng)劑的例子包括，但不限于在CL-316，243 (Lederle實(shí)驗(yàn)室)和美國(guó)專利號(hào) 5，705，515 和 PCT 公開號(hào) WO 99/29672，W098/32753, WO 98/20005，WO 98/09625，WO97/46556和WO 97/37646中公開的那些。
UCP調(diào)節(jié)劑的例子包括UCP-I、UCP-2和UCP-3的激動(dòng)劑。UCP調(diào)節(jié)劑的例子包括，但不限于在 Vidal-Puig 等人,Biochem. Biophys. Res. Commun. , Vol. 235 (I)pp. 79-82(1997)中公開的那些。
抗糖尿病的PPAR調(diào)節(jié)性噻唑烷二酮類(格列酮類)的實(shí)例包括，但不限于(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷_2，4-二酮(恩
19格列酮)、5_ {[4- (3- (5-甲基-2-苯基-4- η翁唑基)-I-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮)、5-{[4-(1_甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1_吲哚基)-乙氧基)苯基]甲基}_噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-4- 惡唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2，4- 二酮 皿-13.1246)、5-(2-萘磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮(ΑΥ-31637)、雙{4_[(2，4_ 二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷(ΥΜ268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-惡唑基)-2-羥基乙氧基]-芐基}-噻唑烷-2，4- 二酮(AD-5075)、5_ [4-(1-苯基-I-環(huán)丙烷羰基氨基)_芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(0^108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)噻唑烷_2，4- 二酮、5- [3- (4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5- (4-氟苯基磺?；?噻唑烷-2，4- 二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}_噻唑烷_2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5_乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}_噻唑烷_2，4-二酮(吡格列酮，以ACT0S 為商標(biāo)上市銷售)、5-[6-(2_氟-芐氧基)_萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-([2-(2-萘基)-苯并η悉唑-5-基]-甲基}噻唑烷_2，4-二酮(Τ-174)、依格列酮(ΒΜ-13-1258)、利格列酮(CS-Oll)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)。
非格列酮型PPARy激動(dòng)劑的例子包括，但不限于N-(2_苯甲?；交?-L-酪氨酸類似物，例如 GI-262570、reglixane(JTT501)和 FK-614 和美他格列森(MBX-102)。
PPAR Y/PPARa雙重激動(dòng)劑的例子包括，但不限于ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]鏈烷酸酯類及其類似物，包括在PCT公開號(hào)W099/08501和Diabetes2000，49(5)，759-767中描述的那些；替格列扎、莫格列扎和那格列扎。
抗糖尿病的含釩化合物的例子包括，但不限于在美國(guó)專利號(hào)5，866，563中公開的那些。
二甲雙胍(二甲基雙胍)及其鹽酸鹽以商標(biāo)GLUC0PHAGE 上市銷售。
胰島素分泌促進(jìn)劑的例子包括，但不限于胰高血糖素受體拮抗劑(如上所述)、磺酰脲衍生物、腸降血糖素激素或其模擬物，特別是胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)或GLP-I激動(dòng)劑、β -細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促泌素，如抗糖尿病的苯乙酸衍生物、抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物，以及米格列奈及其藥學(xué)上可接受的鹽。
磺酰脲衍生物的例子包括，但不限于格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可以分別以商標(biāo)RASTINONHOECHST 、AZUGLUC0N 、DIAMICRONT 、GLUBORID 、GLURENORM 、PRO-DΙΑΒΑΝ 和 AMARYL 上市銷售的形式給藥。
GLP-I激動(dòng)劑的例子包括，但不限于美國(guó)專利號(hào)5，120, 712,5, 118，666和5，512，549，以及PCT公開號(hào)WO 91/11457中公開的那些。特別是，GLP-I激動(dòng)劑包括那些化合物例如GLP-I (7-37)，在該化合物中Arg36的羧基-末端酰胺官能度被GLP-I (7-36) NH2分子第37位的Gly置換，及其變體和類似物，包括GLN9-GLP-I (7-37)、D-GLN9-GLP-I (7-37)、乙?；?LYS9-GLP-I (7-37)、LYS18-GLP-I (7-37)，并且特別是，GLP-1 (7-37) 0Η、VAL8-GLP-I (7-37)、GLY8-GLP-I (7-37)、THR8-GLP-I (7-37)、GLP-I (7-37)和 4-咪唑并丙酰某 _GLP_1。
GLP-I激動(dòng)劑的一個(gè)特殊例子是艾塞那肽，39個(gè)氨基酸的肽酰胺，其以商標(biāo)BYETTA 上市銷售。艾塞那肽的經(jīng)驗(yàn)式為C184H282N5tlO6tlS,分子量為4186. 6道爾頓。艾塞那妝的氨基酸序列如下=H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Va I-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH20
胰高血糖素樣肽-2 (GLP-2)或GLP-2激動(dòng)劑的例子包括，但不限于在美國(guó)專利號(hào)7，056，886 和 PCT 公開號(hào) WO 00/53208,WO 01/49314 和 WO 03/099854 中公開的那些。GLP-2激動(dòng)劑的一個(gè)特定例子是TEDUGLUTIDE ，39個(gè)氨基酸的肽酰胺(NPS制藥公司)。
β細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑的例子包括，但不限于在PCT公開號(hào)WO 00/78726和J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996 ；278 ;82_89 中描述的那些。
抗糖尿病的苯乙酸衍生物的例子是瑞格列奈及其藥學(xué)上可接受的鹽。
抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物的例子包括，但不限于那格列奈(N-[(反-4-異丙基環(huán)己基)-羰基]-D-苯丙氨酸，EP 196222和EP 526171)和瑞格列奈((S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-l-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁基]-氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸，EP0147850A2和EP 0207331A1)。打算那格列奈還包括在美國(guó)專利號(hào)5，488，510和歐洲專利公開號(hào)EP0526171B1中公開的特殊晶形(多晶形物)。瑞格列奈和那格列奈可分別如它們以商標(biāo)N0V0N0RM 和STARLIX 上市銷售的形式給藥。
α -葡萄糖苷酶抑制劑的例子包括，但不限于阿卡波糖、N-(I, 3_ 二羥基_2_丙基)維列胺(valiolamine)(伏格列波糖)和1_脫氧野尻霉素衍生物米格列醇。阿卡波糖是4〃，6〃-雙脫氧-4’除GLP-I以外的胃排空抑制劑的例子包括，但不限于在J. Cl in. Endocrinol.Metab. 2000，85(3)，1043-1048，和 Diabetes Care 1998 ;21 ;897_893 中公開的那些，特別是胰島淀粉樣多肽及其類似物例如普蘭林肽。胰島淀粉樣多肽被描述在Diabetologia39，1996，492-499 中。
α 2-腎上腺素能拮抗劑的例子包括，但不限于在Diabetes 36，1987，216-220中所描述的咪格列唑?？膳c化合物I組合使用的胰島素包括，但不限于從牛和豬的胰腺提取的動(dòng)物胰島素制備物；使用大腸桿菌(Escherichia coli)或酵母基因合成的人胰島素制備物；胰島素鋅；精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(例如，INS-1)和口服胰島素制劑。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，與化合物I聯(lián)合給藥的抗糖尿病化合物選自那格列奈、米格列奈、瑞格列奈、二甲■瓜、艾塞那肽、羅格列酮、替格列扎、卩比格列酮、格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特，包括它們的任何CN 102908350 A
書
明
說(shuō)
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藥學(xué)上可接受的鹽。
本文提供的專利、申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)中公開了 PTP酶抑制劑、GSK-3抑制劑、非小分子模擬化合物、GFAT抑制劑、G6P酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、PEPCK抑制劑、F-l, 6-BP酶抑制劑、GP抑制劑、RXR調(diào)節(jié)劑、β -3AR激動(dòng)劑、PDHK抑制劑、胃排空抑制劑和UCP調(diào)節(jié)劑的制備和制劑的實(shí)例。
在與化合物I組合治療的情況下，其它抗糖尿病化合物可以該化合物本身已知的方式給藥(例如，途徑和劑型)?；衔颕和其它抗糖尿病化合物可以依次(即，在分開的時(shí)間)或同時(shí)、一個(gè)接著另一個(gè)分開在二種不同的劑型中或在一個(gè)組合的單個(gè)劑型中給藥。在一特定的實(shí)施方案中，其它抗糖尿病化合物與化合物I作為單個(gè)組合的劑型進(jìn)行給藥。抗糖尿病化合物的劑量可從已知該化合物臨床使用的范圍中選擇。糖尿病并發(fā)癥的任何治療性化合物、抗高脂血癥的化合物、抗肥胖的化合物或者抗高血壓的化合物可以用與上述抗糖尿病化合物相同的方式與化合物I組合使用。糖尿病并發(fā)癥的治療性化合物的實(shí)例包括，但不限于，醛糖還原酶抑制劑如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、法地司他、CT-112和雷尼司他；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和其增加性化合物如NGF、NT-3、BDNF和在TO01/14372中描述的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白產(chǎn)生-分泌促進(jìn)劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-I-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]η霉唑)；神經(jīng)再生刺激劑如Y-128 ;PKC抑制劑如甲磺酸蘆波妥林；AGE抑制劑如ALT946、匹馬吉定、溴化N-苯甲酰甲基噻唑(ALT766)、ALT-711、EX0-226、吡哆醇(pyridorin)和吡哆胺；反應(yīng)性氧清除劑如硫辛酸；腦血管舒張劑如泰必利和美西律；促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑如BIM23190 ;以及細(xì)胞調(diào)亡信號(hào)調(diào)控激酶I(ASK-I)抑制劑?？垢咧Y的化合物的實(shí)例包括，但不限于，HMG-CoA還原酶抑制劑如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀和匹他伐他汀；角鯊烯合酶抑制劑如在W097/10224中描述的化合物(例如，N_[ [ (3R，5S)-I-(3-乙酰氧基_2，2- 二甲基丙基)-7-氣_5_ (2, 3- 二甲氧基苯基)-2-氧代_1，2, 3，5-四氧-4, I-苯并氧吖庚因(benzoxazepin)-3_基]乙?；鵠哌唳_4_乙酸)；貝特類化合物如苯扎貝特、氯貝特、雙貝特和克利貝特；ACAT抑制劑如阿伐麥布和依魯麥布；陰離子交換樹脂如考來(lái)烯胺；普羅布考；煙酸藥物如尼可莫爾和戊四煙酯；二十碳五烯酸(icosapentate)乙酯；以及植物留醇如豆留醇和Y-谷維素?？狗逝值幕衔锏睦影?，但不限于右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋苯丙胺、馬吲哚、苯丙醇胺、氯芐雷司；MCH受體拮抗劑如SB-568849和SNAP-7941 ;神經(jīng)肽Y拮抗劑如CP-422935 ;大麻素受體拮抗劑如SR-141716和SR-147778 ;腦腸肽拮抗劑；11 β _羥基類固醇脫氫酶抑制劑如BVT-3498 ;胰脂肪酶抑制劑如奧利司他和ATL-962 ； β -3AR激動(dòng)劑如AJ-9677 ;肽類食欲抑制劑類如瘦蛋白和CNTF (睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)；縮膽囊肽激動(dòng)劑如林替曲特和FPL-15849 ;以及阻食因子如Ρ-57?？垢哐獕夯衔锏膶?shí)例包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如卡托普利、依拉普利和地拉普利；血管緊張素II拮抗劑如坎地沙坦酯、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、伊貝沙坦、奧美沙坦酯、他索沙坦和1_[[2’ -(2，5- 二氫-5-氧代-4Η-1，2，4- ^惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-羧酸；鈣通道阻滯劑如馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平和依福地平；鉀通道開放劑如左旋克羅卡啉、L-27152、AL0671和ΝΙΡ-121 ;以及可樂定。
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22“默克索引(Merck Index)”或數(shù)據(jù)庫(kù)，如專利國(guó)際(Patents International)(如，IMS世界出版公司)。由此通過(guò)參考將它們對(duì)應(yīng)的內(nèi)容并入。使得本領(lǐng)域的任何技術(shù)人員完全能夠鑒別所述活性劑，并且基于這些參考文獻(xiàn)，同樣能夠制備它們并在體外和體內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袦y(cè)試藥物適應(yīng)癥和特性。
4.含有化合物I的組合物
化合物I可包含在適于各種給藥途徑的藥物組合物中。例如，化合物I可以包含在適于通過(guò)選自如下的途徑給藥的藥物組合物中口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、透頰、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)局部給藥(例如通過(guò)導(dǎo)管或支架)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)和鞘內(nèi)。照這樣，可將化合物I配制在各種藥學(xué)上可接受的組合物中，包括可注射形式(例如皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和腹膜內(nèi)注射劑)、滴注、外用形式(例如噴鼻制劑、透皮制劑、軟膏等等)和栓劑(例如直腸栓劑和陰道栓劑)。這些不同的藥學(xué)上可接受的組合物可用制藥工業(yè)上常規(guī)使用的已知技術(shù)，用制藥工業(yè)上常規(guī)使用的藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行制造。
除非另有說(shuō)明，這里使用的包含化合物I的組合物旨在包含化合物I的游離堿形式、化合物I的鹽、水合物和前藥，以及為了預(yù)想目的可包含在該組合物中的其它物質(zhì)，包括其它活性成分。可用的化合物I的特定鹽形式包括，但不限于苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽和鹽酸鹽形式。
如上所述，當(dāng)以日劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I給予患者，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I時(shí)，可以有利地使用化合物I。(在每種情況中，基于化合物I游離堿形式的分子量)?？梢允褂玫木唧w劑量包括，但不限于每天10暈克、12. 5暈克、20暈克、25暈克、50毫克、75毫克和100毫克的化合物I。同樣如上所述，理想的是化合物I每天給藥I次。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以是給予患者的單劑量形式，其包含5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物包含10毫克、12. 5暈克、20暈克、25暈克、50暈克、75暈克或100暈克的化合物I。
同樣如上所述，當(dāng)口服給藥時(shí)，可以有利地使用化合物I。因此，本發(fā)明的組合物可以任選地適于口服給藥。在一種變化方案中，該藥物組合物是適于口服的固體制劑。在這一方面，該組合物例如可以是片劑或膠囊的形式。實(shí)施例2提供了適于口服的含有化合物I的固體制劑的實(shí)例。在另一種變化方案中，該藥物組合物是適于口服的液體制劑。
如上所述，可以有利地與一種或多種其它抗糖尿病化合物聯(lián)合使用化合物I。因此，本發(fā)明的組合物可以任選地在一種組合的單劑量形式中包含與一種或多種其它抗糖尿病化合物組合的化合物I。
任選地，該含有與一種或多種其它抗糖尿病化合物組合的化合物I的組合的單劑量形式適于口服并且任選是固體口服劑型。
在一種變化方案中，該包含與一種或多種其它抗糖尿病化合物組合的化合物I的組合的單劑量形式，含有給予患者的5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I。(在每種情況中，基于化合物I游離堿形式的分子量)。在特定的實(shí)施方案中，該包含與一種或多種其它抗糖尿病化合物組合的化合物I的組合的單劑量形式包含10毫克、12. 5暈克、20暈克、25暈克、50暈克、75暈克和100暈克的化合物I。
可以將任何抗糖尿病化合物或抗糖尿病化合物的組與化合物I組合形成該組合的單劑量形式。在特定的實(shí)施方案中，該組合的單劑量形式包含化合物I與下組中的一個(gè)或多個(gè)成員胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑，如蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶(GFAT)抑制劑；影響肝葡萄糖產(chǎn)生調(diào)節(jié)異常的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制劑、果糖-1，6- 二磷酸酶(F-l，6-BP酶)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶(TOHK)抑制劑、胰島素敏感性增強(qiáng)劑(胰島素增敏劑)、胰島素分泌促進(jìn)劑(胰島素促泌素)、α -葡萄糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、GLP-I受體激動(dòng)劑、GLP-2受體激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、GSK-3抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、二甲雙胍、胰島素和α 2-腎上腺素能拮抗劑?？梢詫⒒衔颕與該至少一種其它抗糖尿病化合物作為單個(gè)劑量同時(shí)給藥，作為單獨(dú)的劑量同時(shí)給藥，或按順序給藥(即，在給予一種藥之前或之后，給予另一種)。
在一種變化方案中，該組合的單劑量形式包含化合物I和抗糖尿病的噻唑烷二酮。可用于該變化方案中的噻唑烷二酮類的特定實(shí)例包括，但不限于(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5- {[4- (3- (5-甲基-2-苯基-4- η惡唑基)-I-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷_2，4-二酮(達(dá)格列酮)、5-{[4-(1_甲基-環(huán)己基)甲氧基]-苯基]甲基}_噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1_吲哚基)-乙氧基)苯基]甲基}_噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基_2_苯基-4_p惡唑基)_乙氧基)]芐基}_噻唑烷_2，4-二酮 皿-13.1246)、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、雙{4_[(2，4_ 二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-η悉唑基)-2-羥基乙氧基]-芐基}-噻唑烷-2，4- 二酮(AD-5075)、5_ [4-(1-苯基-I-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷_2，4- 二酮(DN-108)、5- {[4- (2- (2，3- 二氫吲哚_1_基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2，4- 二酮、5-[3-(4-氯-苯基基])-2-丙炔基]-5-苯磺?；?噻唑烷-2，4- 二酮、5- [3- (4-氯苯基])-2-丙炔基} -5- (4-氟苯基-磺?；?噻唑烷-2，4- 二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}_噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}_噻唑烷_2，4-二酮(吡格列酮)、5-[6- (2-氟-芐氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4- 二酮(MCC555)、5- ([2- (2-萘基)_苯并p惡唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4- 二酮(T-174)、依格列酮(BM-13-1258)、利格列酮(CS-Oll)和5-(2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)。
在一種特定的變化方案中，在該組合的單劑量形式中的噻唑烷二酮是5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}_噻唑烷_2，4-二酮(吡格列酮)及其鹽酸鹽，該鹽酸鹽以商標(biāo)ACT0S 上市銷售。
在另一特定的變化方案中，噻唑烷二酮是5- {[4- (2-(甲基-2-吡啶基-氨基)_乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)及其馬來(lái)酸鹽。
在另一種變化方案中，該組合的單劑量形式包含化合物I和非格列酮型PPAR Y激動(dòng)劑。
在另一種變化方案中，該組合的單劑量形式包含化合物I和雙胍類藥物?？捎糜谶@種變化方案中的雙胍類藥物的特定實(shí)例是二甲雙胍(二甲基雙胍)及其鹽酸鹽，該鹽酸鹽以商標(biāo)GLUC0PHAGE 上市銷售。
在另一種變化方案中，該組合的單劑量形式包含化合物I和磺酰脲衍生物。可用于這種變化方案中的磺酰脲衍生物的特定例子包括，但不限于格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可以分別以如它們以商標(biāo)RASTINON H0ECHST 、AZUGLUCON 、DIAMICRONT 、GLUBORID 、GLURENORM 、PRO-DΙΑΒΑΝ 和 AMARYL 上市銷售的形式給藥。
在另一種變化方案中，該組合的單劑量形式包含化合物I和抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。可用于這變化方案中的抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物的特定實(shí)例包括，但不限于瑞格列奈和那格列奈，它們可以分別以如它們以商標(biāo)N0V0N0RM 和STARLIX 上市銷售的形式給藥。
在另一種變化方案中，該組合的單劑量形式包含化合物I和α -葡萄糖苷酶抑制劑?？捎糜谶@變化方案中的α-葡萄糖苷酶抑制劑的特定實(shí)例包括，但不限于阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，它們可以分別如它們以商標(biāo)GLUCOBAY 、DIASTAB0L 50 和BASEN 上市銷售的形式給藥。
在一種特定的實(shí)施方案中，該組合的單劑量形式中與化合物I聯(lián)合給藥的抗糖尿病化合物選自那格列奈、米格列奈、瑞格列奈、二甲雙胍、艾塞那肽、羅格列酮、批格列酮、格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
關(guān)于上述關(guān)于包含化合物I和一種或多種其它抗糖尿病化合物的組合的單劑量形式的每一個(gè)實(shí)施方案和變化方案，該藥物組合物可以任選地適于口服給藥，并且在這一方面，可以任選地是固體制劑例如片劑或膠囊或者可替代地可以是適于口服給藥的液體制劑。抗糖尿病化合物的劑量可從已知該化合物臨床使用的范圍中選擇。可以與如上抗糖尿病化合物相同的方式，將糖尿病并發(fā)癥的任何治療性化合物、抗高脂血癥的化合物、抗肥胖的化合物或者抗高血壓的化合物與化合物I聯(lián)合使用。糖尿病并發(fā)癥的治療性化合物的實(shí)例包括，但不限于，醛糖還原酶抑制劑如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、法地司他、CT-112和雷尼司他；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和其增加性化合物如NGF、NT-3、BDNF和在TO01/14372中描述的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白產(chǎn)生-分泌促進(jìn)劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-I-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]口惡唑);神經(jīng)再生刺激劑如Y-128 ;PKC抑制劑如甲磺酸蘆波妥林；AGE抑制劑如ALT946、匹馬吉定、溴化N-苯甲酰甲基噻唑(ALT766)、ALT-711、EX0-226、吡哆醇和吡哆胺；反應(yīng)性氧清除劑如硫辛酸；腦血管舒張劑如泰必利和美西律；促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑如BM23190 ;以及細(xì)胞調(diào)亡信號(hào)調(diào)控激酶-I (ASK-I)抑制劑?？垢咧Y化合物的實(shí)例包括，但不限于，HMG-CoA還原酶抑制劑如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀和匹他伐他汀；角鯊烯合酶抑制劑如在W097/10224中描述的化合物(即，N_[ [ (3R，5S)-I-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)~7~氯-5- (2, 3- 二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2, 3，5-四氫-4，I-苯并氧B丫庚因-3-基]乙?；鵠哌啶-4-乙酸)；貝特類化合物如苯扎貝特、氯貝特、雙貝特和克利貝特；ACAT抑制劑如阿伐麥布和依魯麥布；陰離子交換樹脂如考來(lái)烯胺；普羅布考；煙酸藥物如尼可莫爾和戊四煙酯；二十碳五烯酸乙酯；以及植物留醇類如豆留醇和Y-谷維素?？狗逝值幕衔锏睦影?，但不限于右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋苯丙胺、馬吲哚、苯丙醇胺、氯芐雷司；MCH受體拮抗劑如SB-568849和SNAP-7941 ;神經(jīng)肽Y拮抗劑如CP-422935 ;大麻素受體拮抗劑如SR-141716和SR-147778 ;腦腸肽拮抗劑；11 β -羥基類固醇脫氫酶抑制劑如BVT-3498 ;胰脂肪酶抑制劑如奧利司他和ATL-962 ； β -3AR激動(dòng)劑如AJ-9677 ;肽類食欲抑制劑類如瘦蛋白和CNTF (睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)；縮膽囊肽激動(dòng)劑如林替曲特和FPL-15849 ;以及阻食因子如Ρ_57?？垢哐獕旱幕衔锏膶?shí)例包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如卡托普利、依拉普利和地拉普利；血管緊張素II拮抗劑如坎地沙坦酯、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、伊貝沙坦、奧美沙坦酯、他索沙坦和1_[[2’ -(2，5-二氫-5-氧代-4Η-1，2，4- *惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]_2_乙氧基-IH-苯并咪唑-7-羧酸；鈣通道阻滯劑如馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平和依福地平；鉀通道開放劑如左旋克羅卡啉、L-27152、AL0671和NIP-121 ;以及可樂定。
5.包含化合物I的藥劑盒和制造品
本發(fā)明還涉及藥劑盒，其包含根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，該藥物組合物包含化合物I (任選包含一種或多種其它抗糖尿病化合物)，其中該藥劑盒進(jìn)一步包含說(shuō)明書，該說(shuō)明書包括一種或多種形式的信息，該信息選自顯示給予該藥物組合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)、該藥物組合物的貯存信息、給藥信息和關(guān)于如何給予該藥物組合物的用法說(shuō)明。該藥劑盒還可以包括包裝材料。該包裝材料也可能包括用于放置藥物組合物的容器。該容器可以任選地包括標(biāo)簽，該標(biāo)簽顯示給予該藥物組合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)、貯存信息、給藥信息的和/或關(guān)于如何給予該組合物的用法說(shuō)明。該藥劑盒也可能包括用于貯存或施用該組合物的附加組件。該藥劑盒也可以包括單劑量或多劑量形式的組合物。
在一種實(shí)施方案中，藥劑盒中的藥物組合物包含多個(gè)劑量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中該藥物組合物是單劑量形式，其包含本文說(shuō)明的劑量范圍之一中的化合物I。
在另一種實(shí)施方案中，藥劑盒中的藥物組合物包含多個(gè)劑量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中該藥物組合物是單劑量形式，其包含化合物I和一種或多種本文說(shuō)明的其它抗糖尿病化合物。
本發(fā)明還涉及制造品，其包含根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，該藥物組合物包含化合物I (任選包含一種或多種其它抗糖尿病化合物)，其中該制造品進(jìn)一步包括包裝材料。在一種變化方案中，該包裝材料包括用于放置組合物的容器。在另一種變化方案中，發(fā)明提供制造品，其中所述容器包括標(biāo)簽，該標(biāo)簽顯示如下內(nèi)容中的一項(xiàng)或多項(xiàng)給予該組合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)、貯存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予該組合物的用法說(shuō)明。
在一種實(shí)施方案中，制造品中的藥物組合物包含多個(gè)劑量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中該藥物組合物是單劑量形式，其包含本文說(shuō)明的劑量范圍之一中的化合物I。
在另一種實(shí)施方案中，制造品中的藥物組合物包含多個(gè)劑量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中該藥物組合物是單劑量形式，其包含化合物I和一種或多種本文說(shuō)明的其它抗糖尿病化合物。
應(yīng)注意的是，根據(jù)本發(fā)明的制造品和藥劑盒中使用的包裝材料可形成多個(gè)分開的容器，例如分開的瓶或分開的箔包裝。該容器可以是本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)形狀或形式，其用藥學(xué)上可接受的材料制成，例如紙箱或紙板箱、玻璃瓶或塑料瓶或罐、可再密封的袋(例如，容納“再填充”的片劑用于置入不同的容器)，或泡眼包裝，其具有根據(jù)治療方案壓出該包裝的單獨(dú)劑量。所使用的容器將取決于所涉及的確切劑型?？尚械氖?，可以在單個(gè)包裝中一起使用多個(gè)容器，以上市銷售單劑量形式。例如，可以將片劑包含在瓶中，依次將該瓶包含在盒子中。
根據(jù)本發(fā)明的藥劑盒的一個(gè)特定實(shí)例是所謂的泡眼包裝。泡眼包裝在包裝工業(yè)中是熟知的，并且被廣泛用于包裝藥物單位劑型(片劑、膠囊，等等)。泡眼包裝通常由覆蓋了一張箔的一張相對(duì)堅(jiān)硬的材料板(優(yōu)選堅(jiān)硬透明的塑料材料)組成。在包裝過(guò)程中在堅(jiān)硬材料上形成凹陷。凹陷具有將被包裝的單個(gè)片劑或膠囊的大小和形狀，或凹陷可以具有用于容納將被包裝的多個(gè)片劑和/或膠囊的大小和形狀。接著，將片劑或膠囊相應(yīng)地置入凹陷，并且將相對(duì)堅(jiān)硬的材料板與塑料箔在箔的一面密封，其與形成凹陷的方向相反。結(jié)果，按期望，將片劑或膠囊單個(gè)密封或集中密封在箔和板之間的凹陷中。所述板的強(qiáng)度優(yōu)選能夠通過(guò)對(duì)凹陷手工加壓從而在凹陷位置的箔上形成一個(gè)開口，從泡眼包裝中取出片劑或膠囊。然后可以經(jīng)由所述的開口將片劑或膠囊取出。

附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
圖I提供了總結(jié)實(shí)施例3中所述的雙盲、安慰劑對(duì)照、重復(fù)給藥、多中心研究中早飯后測(cè)定的主要功效終點(diǎn)的表格。
圖2提供了總結(jié)實(shí)施例3中所述的雙盲、安慰劑對(duì)照、重復(fù)給藥、多中心研究中根據(jù)處理和時(shí)間點(diǎn)的HbAle結(jié)果的表格。
圖3提供了總結(jié)實(shí)施例3中所述的雙盲、安慰劑對(duì)照、重復(fù)給藥、多中心研究中根據(jù)治療和時(shí)間點(diǎn)的空腹果糖胺結(jié)果的表格。
圖4說(shuō)明了給予化合物I對(duì)患者的血漿DPPIV活性的所觀察到的療效。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例
I. 2- [ [6- [ (3R) _3_ 氨基-I-哌啶基]_3，4_ 二氫 _3_ 甲基 _2，4_ 二氧代-I (2H)-嘧
啶基]甲基]-芐腈及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備
權(quán)利要求
1.一種方法，它包括對(duì)患者給予日劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中對(duì)患者給予的化合物I的日劑量是10毫克至200毫克。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中對(duì)患者給予的化合物I的日劑量是在10毫克和150毫 克之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中對(duì)患者給予的化合物I的日劑量是在10毫克和100毫 克之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中對(duì)患者給予的化合物I的日劑量是10毫克。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中對(duì)患者給予的化合物I的日劑量是12.5毫克。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中對(duì)患者給予的化合物I的日劑量是20毫克。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中對(duì)患者給予的化合物I的日劑量是25毫克。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中對(duì)患者給予的化合物I的日劑量是50毫克。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中對(duì)患者給予的化合物I的日劑量是75毫克。
11.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中對(duì)患者給予的化合物I的日劑量是100毫克。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1-11中任一項(xiàng)的方法，其中每天1次進(jìn)行給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求
1-11中任一項(xiàng)的方法，其中以單劑量每天1次進(jìn)行給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1-11中任一項(xiàng)的方法，其中每天1次進(jìn)行給藥，持續(xù)至少30天的一 段時(shí)間。
15.根據(jù)中權(quán)利要求
1-11任一項(xiàng)的方法，其中每天1次進(jìn)行給藥，持續(xù)至少60天的一 段時(shí)間。
16.根據(jù)權(quán)利要求
1-15中任一項(xiàng)的方法，其中每天1次在早晨進(jìn)行給藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求
1-15中任一項(xiàng)的方法，其中每天1次在早晨該患者當(dāng)天第一餐之前 進(jìn)行給藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求
1-17中任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)選自如下的途徑進(jìn)行給藥口服、腸 胃夕卜、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、透頰、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、目艮 內(nèi)、經(jīng)局部給藥、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)和鞘內(nèi)。
19.根據(jù)權(quán)利要求
1-17中任一項(xiàng)的方法，其中口服進(jìn)行給藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求
1-19中任一項(xiàng)的方法，其中進(jìn)行給藥以治療患者的I型或II型糖尿 病狀態(tài)。
21.根據(jù)權(quán)利要求
1-19中任一項(xiàng)的方法，其中所述的患者患有II型糖尿病。
22.根據(jù)權(quán)利要求
1-19中任一項(xiàng)的方法，其中所述的患者是前驅(qū)糖尿病患者。
23.根據(jù)權(quán)利要求
1-19中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與化合物I以外的一種或多種 抗糖尿病化合物聯(lián)合給予化合物I。
24.—種方法,它包括與化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物聯(lián)合對(duì)患者給予日劑量的化合物I。
25.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物 聯(lián)合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑、影響肝葡萄糖產(chǎn)生 調(diào)節(jié)異常的化合物、胰島素敏感性增強(qiáng)劑和胰島素分泌促進(jìn)劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯(lián)合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、GLP-I受體激動(dòng)劑、GLP-2受體激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、GSK-3抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、胰島素和α 2-腎上腺素能拮抗劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯(lián)合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體激動(dòng)劑、β -3AR激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病的噻唑烷二酮類、非格列酮型PPAR Y激動(dòng)劑、PPAR y /PPAR α雙重激動(dòng)劑、含釩的抗糖尿病化合物和雙胍類。
28.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯(lián)合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自(S)29.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與二甲雙胍，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合給予化合物I。
30.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與一種或多種磺酰脲衍生物聯(lián)合給予化合物I。
31.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯(lián)合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自格列派特、格列本脲、格列苯脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯(lián)合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自腸降血糖素激素或其模擬物、β細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促泌素。
33.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與胰島素聯(lián)合給予化合物I。
34.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與一種或多種GLP-I激動(dòng)劑聯(lián)合給予化合物I。
35.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與一種或多種GLP-2激動(dòng)劑聯(lián)合給予化合物I。
36.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與艾塞那肽聯(lián)合給予化合物I。
37.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯(lián)合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與一種或多種α-葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合給予化合物I。
39.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯(lián)合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
40.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與羅格列酮，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合給予化合物I。
41.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與吡格列酮，包括它的任何藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合給予化合物I。
42.根據(jù)權(quán)利要求
1-24中任一項(xiàng)的方法，其中給藥包括與二甲雙胍和吡格列酮，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合給予化合物I。
43.根據(jù)權(quán)利要求
41和42中任一項(xiàng)的方法，其中吡格列酮包括鹽酸吡格列酮。
44.根據(jù)權(quán)利要求
1-43中任一項(xiàng)的方法，其中化合物I以游離堿形式給藥。
45.根據(jù)權(quán)利要求
1-43中任一項(xiàng)的方法，其中化合物I以藥學(xué)上可接受的鹽形式給藥。
46.根據(jù)權(quán)利要求
1-43中任一項(xiàng)的方法，其中化合物I以苯甲酸鹽形式給藥。
47.根據(jù)權(quán)利要求
1-43中任一項(xiàng)的方法，其中化合物I以甲苯磺酸鹽形式給藥。
48.根據(jù)權(quán)利要求
1-43中任一項(xiàng)的方法，其中化合物I以鹽酸鹽形式給藥。
49.配制成單劑量形式的藥物組合物，其中該單劑量形式含有5mg和250毫克之間的化合物I。
50.根據(jù)權(quán)利要求
49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有10毫克至200毫克的化合物I。
51.根據(jù)權(quán)利要求
49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有10毫克至150毫克之間的化合物I。
52.根據(jù)權(quán)利要求
49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有10毫克至100毫克之間的化合物I。
53.根據(jù)權(quán)利要求
49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有10毫克的化合物I。
54.根據(jù)權(quán)利要求
49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有12.5毫克的化合物I。
55.根據(jù)權(quán)利要求
49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有20毫克的化合物I。
56.根據(jù)權(quán)利要求
49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有25毫克的化合物I。
57.根據(jù)權(quán)利要求
49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有50毫克的化合物I。
58.根據(jù)權(quán)利要求
49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有75毫克的化合物I。
59.根據(jù)權(quán)利要求
49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有100毫克的化合物I。
60.根據(jù)權(quán)利要求
49-59中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式進(jìn)一步包含除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物。
61.制成一種單劑量形式的藥物組合物，其中該單劑量形式含有化合物I和除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物。
62.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑、影響肝葡萄糖產(chǎn)生調(diào)節(jié)異常的化合物、胰島素敏感性增強(qiáng)劑和胰島素分泌促進(jìn)劑。
63.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、胰島素和Ci2腎上腺素能拮抗劑。
64.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體激動(dòng)劑、β -3AR激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病噻唑烷二酮類、非格列酮型PPAR Y激動(dòng)劑、PPAR Y/PPARa雙重激動(dòng)劑、含釩的抗糖尿病化合物和雙胍類。
65.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4- 二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-。惡唑基)_1_氧代-丙基)_苯基]-甲基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基]-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(I-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-4-0惡唑基)_乙氧基)]芐基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-(2-萘磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-4- 5霉唑基)-2-羥基乙氧基]-芐基}-噻唑烷-2，4- 二酮、5- [4-(1-苯基-I-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷_2，4- 二酮、5- {[4- (2- (2，3- 二氫吲哚-I-基)乙氧基)苯基甲基)_噻唑烷_2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5_苯磺酰基)噻唑烷-2，4- 二酮、5-[3-(4_氯苯基])-2_丙炔基]_5_(4_氟苯基-磺?；?噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷_2，4- 二酮、5- ([2- (2-萘基)-苯并-,霉唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4- 二酮和5- (2，4- 二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N- (4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
66.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有二甲雙胍，包括它的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
67.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有磺酰脲衍生物。
68.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自格列派特、格列本脲、格列苯脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
69.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自腸降血糖素激素或其模擬物、β細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促泌素。
70.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有胰島素。
71.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種GLP-I激動(dòng)劑。
72.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種GLP-2激動(dòng)劑。
73.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有艾塞那肽。
74.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
75.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種α-葡萄糖苷酶抑制劑。
76.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
77.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有羅格列酮，包括它的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
78.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有吡格列酮，包括它的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
79.根據(jù)權(quán)利要求
49-61中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式含有二甲雙胍和吡格列酮，包括它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。
80.根據(jù)權(quán)利要求
78和79中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中吡格列酮包括鹽酸吡格列酮。
81.根據(jù)權(quán)利要求
49-80中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式適于口服。
82.根據(jù)權(quán)利要求
49-80中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式是適于口服的固體制劑。
83.根據(jù)權(quán)利要求
49-80中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式是適于口服的片劑或膠囊。
84.根據(jù)權(quán)利要求
49-80中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該單劑量形式包含適于口服的延長(zhǎng)釋放制劑。
85.根據(jù)權(quán)利要求
49-84中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在藥物組合物中化合物I以游離堿形式存在。
86.根據(jù)權(quán)利要求
49-84中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在藥物組合物中化合物I以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。
87.根據(jù)權(quán)利要求
49-84中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在藥物組合物中化合物I以苯甲酸鹽形式存在。
88.根據(jù)權(quán)利要求
49-84中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在藥物組合物中化合物I以甲苯磺酸鹽形式存在。
89.根據(jù)權(quán)利要求
49-84中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在藥物組合物中化合物I以鹽酸鹽形式存在。
90.一種藥劑盒，它包含多個(gè)劑量的根據(jù)權(quán)利要求
49-89中任一項(xiàng)的藥物組合物；以及包括一種或多種形式信息的說(shuō)明書，該信息選自顯示給予該藥物組合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)、藥物組合物的貯存信息、給藥信息和關(guān)于如何給予該藥物組合物的用法說(shuō)明。
91.一種制造品，它包含多個(gè)劑量的根據(jù)權(quán)利要求
49-89中任一項(xiàng)的藥物組合物；以及包裝材料。
92.根據(jù)權(quán)利要求
91的制造品，其中所述包裝材料包括用于放置所述多個(gè)劑量的藥物組合物的的容器。
93.根據(jù)權(quán)利要求
92的制造品，其中所述容器包括標(biāo)簽，其顯示如下內(nèi)容中的一項(xiàng)或多項(xiàng)給予該化合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)、貯存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予該組合物的用法說(shuō)明。
94.治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括與除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物聯(lián)合給予治療上有效量的化合物I。
95.化合物I與除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物組合在制備用于治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
96.化合物I在制備用于治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途，該藥物包含化合物I和除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物的組合。
97.除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物在制備用于治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途，該藥物包含化合物I和除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物的組合。
專利摘要
本發(fā)明涉及用于治療糖尿病的二肽基肽酶抑制劑，提供了含有2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-芐腈及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以及包含該藥物組合物的藥劑盒和制造品，以及使用該藥物組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/513GKCN102908350SQ201210398616
公開日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2006年9月13日
發(fā)明者R·J·克里斯托弗, P·科文頓 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan