專利名稱:曲安縮松與蛇床子組成的副作用少的外用抗炎抗敏藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
糖皮質(zhì)激素類外用藥劑是臨床治療皮膚病的常用藥物，但這些外用藥均有較大的副作用。本發(fā)明涉及一組療效高副作用少的含糖皮質(zhì)激素與蛇床子組成的外用藥劑。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素外用制劑應(yīng)用于臨床已有四十余年，是醫(yī)學(xué)界解決皮膚頑癥痼疾的重要藥物。但它的副作用較大，不少病人甚至迫于它的副作用而停藥。糖皮質(zhì)激素可引起類腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥、誘發(fā)及加重感染、潰瘍、骨質(zhì)疏松并發(fā)骨折、神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥、肌病等。糖皮質(zhì)激素外用于皮膚所引起的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為，痤瘡、色素沉著、多毛癥、紫癜、皮膚萎縮、萎縮紋、毛細(xì)血管擴(kuò)張、毛周角化癥、結(jié)節(jié)性脂膜炎、速發(fā)型過敏反應(yīng)(如蕁麻疹)等。在臨床上，一些患者如銀屑病人，局部皮膚長期使用糖皮質(zhì)激素外用制劑后，可出現(xiàn)皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、萎縮紋。此類不良反應(yīng)的發(fā)生，一方面與藥物的藥理活性有關(guān)，另一方面與臨床上的不適當(dāng)使用及濫用有關(guān)。如何提高糖皮質(zhì)激素外用制劑的治療效果，防治其不良反應(yīng)的發(fā)生是近十多年來世界各國科學(xué)工作者研究的重點(diǎn)領(lǐng)域之一。國外學(xué)者早在二十世紀(jì)七十年代末期就開始了如何防治糖皮質(zhì)激素外用于皮膚所產(chǎn)生的不良反應(yīng)的研究。他們所使用的動物模型有無毛小鼠，墨西哥無毛狗。學(xué)者們研究的最多的藥物是維甲酸類藥物，他們發(fā)現(xiàn)維甲酸類約物不但能夠抑制糖皮質(zhì)激素引起的皮膚萎縮，而且并沒有減弱其抗炎效應(yīng)。關(guān)于維甲酸類藥物的作用機(jī)理，有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，局部外用維甲酸類藥物能夠減少皮膚中膠原蛋白的丟失，并且能夠促進(jìn)新的膠原蛋白的合成。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素外用制劑與5-環(huán)氧和酶抑制劑類藥物局部外用于皮膚，既有協(xié)同抗炎效應(yīng)，又不會導(dǎo)致皮膚萎縮。近年來，國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素類藥物能夠刺激皮膚中膠原蛋自的合成，可用米防治糖皮質(zhì)激素所導(dǎo)致的皮膚萎縮。國內(nèi)學(xué)者也進(jìn)行著一系列的對糖皮質(zhì)激素外用制劑的毒性的研究。本課題組曾報(bào)道，蛇床子對大鼠骨質(zhì)疏松癥具有防治作用。本課題組還發(fā)現(xiàn)，還發(fā)現(xiàn)蛇床子總香豆素，蛇床子素可有效防治潑尼松所誘致的大鼠骨質(zhì)疏松。為了尋找能增加糖皮質(zhì)激素的療效，減少其不良反應(yīng)的藥物組合物，我們做了大量的探討與研究，發(fā)現(xiàn)中藥蛇床子與糖皮質(zhì)激素組成外用制劑局部外用于皮膚，既有協(xié)同抗炎效應(yīng)，又不會導(dǎo)致皮膚萎縮，為我們開發(fā)糖皮質(zhì)激素組成外用制劑提供了很好的選擇。

發(fā)明內(nèi)容糖皮質(zhì)激素外用制劑是臨床上治療皮膚病的重要藥物，已知可用于防治皮膚疾病的糖皮質(zhì)激素類藥物有醋酸潑尼松，醋酸潑尼松龍，醋酸氫化可的松，醋酸可的松，甲潑尼松，曲安西龍，地塞米松，倍他米松，氟氫可的松，氯潑尼醇，地夫可特，氟米龍，曲安奈德，布丁奈德，莫米松，氯倍他索，氟氫松，丁氯倍他松，倍氯米松，氯氟輕松，阿氯米松，鹵米松，甲羥松，去羥米松，氟氫縮松，二氟可龍；這些藥物不少也已經(jīng)配成外用的藥膏如軟膏劑、乳膏劑；霜劑；膜劑，凝膠劑。但糖皮質(zhì)激素外用制劑長期大劑量使用可造成一系列嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這是公知的技術(shù)。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在糖皮質(zhì)激素外用制劑加入中藥蛇床子或蛇床子提取物蛇床子總香豆素，蛇床子素，與糖皮質(zhì)激素組成復(fù)方后能增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，減輕其不良反應(yīng)，可用于防治各種糖皮質(zhì)激素外用制劑適應(yīng)癥。
具體實(shí)施方式本發(fā)明方案是設(shè)計(jì)了下述研究處方進(jìn)行實(shí)驗(yàn)一、復(fù)方曲安縮松涂劑1.復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑取70ml無水乙醇先把實(shí)驗(yàn)用量的曲安縮松溶解，充分溶解，另取蛇床子生藥材粗粉碎后，用100ml 60％乙醇滲泡48小時(shí)，過濾，濾液濃縮至30ml，再與上述曲安縮松溶液混合，即可。實(shí)驗(yàn)用量的曲安縮松是指每100毫升的溶液中含曲安縮松0.05～0.5克，蛇床子用量為每100毫升的溶液中含5～25克。
2.曲安縮松蛇床子總香豆素涂劑取70ml無水乙醇先把實(shí)驗(yàn)用量的曲安縮松溶解，充分溶解后，加入蛇床子總香豆素，充分溶解后，再加入30ml蒸餾水，即可。實(shí)驗(yàn)用量的曲安縮松是指每100毫升的溶液中含曲安縮松0.05～0.5克，蛇床子總香豆素用量為，每100毫升的溶液中含0.1～0.5克。
3.曲安縮松蛇床子素涂劑取70ml無水乙醇先把實(shí)驗(yàn)用量的曲安縮松溶解，充分溶解后，加入蛇床子素，充分溶解后，再加入30ml蒸餾水，即可。實(shí)驗(yàn)用量的曲安縮松是指每100毫升的溶液中含曲安縮松0.05～0.5克，蛇床子素用量為，每100毫升的溶液中含0.1～0.5克。
二復(fù)方地塞米松乳劑1.復(fù)方地塞米松蛇床子素乳劑取醋酸地塞米松0.25克，蛇床子素2克，乳膏基質(zhì)(硬脂酸100克，液狀石臘160克，白凡士林50克，單硬脂酸甘油酯50克，三乙醇胺2克，十二烷基硫酸鈉2克，甘油125克，10％羥苯乙酯溶液10毫升)蒸餾水470毫升，按乳膏的生產(chǎn)工藝制備成1000克乳劑，供研究及臨床應(yīng)用。本復(fù)方醋酸地塞米松可在0.1～0.25克，蛇床子素0.5～5克之間調(diào)整。
2.復(fù)方地塞米松蛇床子乳劑取醋酸地塞米松0.25克，乳膏基質(zhì)(硬脂酸100克，液狀石臘160克，白凡士林50克，單硬脂酸甘油酯50克，三乙醇胺2克，十二烷基硫酸鈉2克，甘油125克，10％羥苯乙酯溶液10毫升)，另取蛇床子生藥材粗粉碎后，用100ml 60％乙醇滲泡48小時(shí)，過濾，濾液濃縮至30ml，加蒸餾水至470毫升，按乳膏的生產(chǎn)工藝制備成1000克乳劑，供研究及臨床應(yīng)用。本復(fù)方醋酸地塞米松可在0.1～0.25克，蛇床子藥材50～250克之間調(diào)整。
3.復(fù)方地塞米松蛇床子總香豆素乳劑取醋酸地塞米松0.25克，蛇床子總香豆素2克，乳膏基質(zhì)(硬脂酸100克，液狀石臘160克，白凡士林50克，單硬脂酸甘油酯50克，三乙醇胺2克，十二烷基硫酸鈉2克，甘油125克，10％羥苯乙酯溶液10毫升)蒸餾水470毫升，按乳膏的生產(chǎn)工藝制備成1000克乳劑，供研究及臨床應(yīng)用。本復(fù)方醋酸地塞米松可在0.1～0.25克，蛇床子總香豆素0.5～5克之間調(diào)整。
根據(jù)研究或臨床應(yīng)用需要，上述涂劑中的地塞米松，可采用醋酸氫化可的松，醋酸可的松，甲潑尼松，曲安縮松，氟氫可的松，莫米松，氯倍他索，氟氫松，倍氯米松，氯氟輕松來替代。
實(shí)施例一為了觀察外用曲安縮松誘發(fā)皮膚萎縮的小鼠皮膚組織病理學(xué)特征、皮膚相關(guān)的生化指標(biāo)以及免疫器官的變化；同時(shí)，觀察曲安縮松蛇床子涂劑對糖皮質(zhì)激素皮膚不良反應(yīng)的防治作用，我們開展了下述實(shí)驗(yàn)1.實(shí)驗(yàn)方法1.1材料1.1.1實(shí)驗(yàn)動物及飼養(yǎng)條件初始體重20±2g的三月齡清潔級昆明種小鼠30只，雌雄各半(廣東醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心提供)。飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)室內(nèi)溫度保持24℃～28℃，濕度在50％～60％。分籠普通喂養(yǎng)。每籠10只，自由攝食攝水，專室飼養(yǎng)，專人負(fù)責(zé)，實(shí)驗(yàn)前及每周稱體重一次。動物飼養(yǎng)3周。
1.1.2主要儀器SHH.W21.600三用電熱恒溫水浴箱天津市華北實(shí)驗(yàn)儀器有限公司華凌電冰箱 BCD-205WE廣東752型紫外分光光度計(jì) 上海第三分析儀器廠內(nèi)切式組織勻漿機(jī) 浙西機(jī)械廠55p-72超速離心機(jī) 日本HITACHTAE-240型電子分析天平 Mettle-Toledo儀器(上海)有限公司半自動圖像數(shù)字化分析儀包括光鏡和熒光顯微鏡 Nikon日本計(jì)算機(jī) Macintosh IICi，美國蘋果公司產(chǎn)品數(shù)字化板報(bào) SummaSketch II plusKSS Image Analysis(version2.0) KSS Scientific consultants，UT USAKSS Stereologe(version2.0) KSS Scientific consultants，UT USALEICA MPS30熒光-光學(xué)顯微鏡及顯微照相機(jī) 德國LEICA公司1.1.3主要試劑考馬司亮蘭G250 南京建成生物科技公司羥脯氨酸試劑盒 南京建成生物科技公司SOD試劑盒 南京建成生物科技公司MDA試劑盒 南京建成生物科技公司1.1.4研究藥物及配制方法(1)各組所涂用的藥物1組空白對照組，取70ml無水乙醇，加蒸餾水至100ml即可；2組曲安縮松模型組，用70ml無水乙醇把0.2g曲安縮松溶解，加入30ml蒸餾水，配制濃度為0.2g/100ml溶液；3組復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑組。
(3)脫毛劑硫化鈉購自廣州化學(xué)試劑廠。配制方法稱取硫化鈉25g， 加水50ml，加溫溶解，然后加入聚乙烯10m，充分混合即可。
(4)三氯化鐵廣東省臺山市化工廠。配制方法三氯化鐵29g，蒸餾水加至100ml。
(5)堿性品紅上海化學(xué)試劑公司。
(6)間苯二酚上海山浦化工有限公司。
(7)Weigert溶液配制方法堿性品紅2g， 間苯二酚4g，三氯化鐵25ml，濃鹽酸4ml，蒸餾水200ml。
(8)蘇木素上?；瘜W(xué)試劑公司。
(9)Weigert鐵蘇木素液配制方法A液蘇木素1g；無水酒精100ml。
B液30％三氯化鐵4ml，蒸餾水100ml，純鹽酸1ml。
A、B兩液需分瓶盛放，臨用前A液B液等量混合。
(10)Van Gieson染液配制方法A液1％酸性品紅水溶液。
B液苦味酸飽和水溶液(約1.22％)。
A、B兩液需分瓶盛放，臨用前取A液1份B液9份混合后使用。
(11)1％鹽酸酒精液配制方法70％酒精99ml，純鹽酸1ml，充分混合即可。
2.2方法2.2.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)分組根據(jù)實(shí)驗(yàn)所需，分為空白對照組、曲安縮松模型組、復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑。每組10只小鼠。
2.2.2動物背部脫毛及涂藥實(shí)驗(yàn)前，用脫毛劑在背部尾上1cm處始，向頭頸方向沿背部正中線兩側(cè)對稱脫毛面積約4cm2，成一矩形，并用清水沖洗小鼠背部，避免脫毛劑的殘留。各組以對應(yīng)的藥物外涂于背部，每次涂0.01ml/cm2，每天兩次，共三周，實(shí)驗(yàn)前及實(shí)驗(yàn)開始后每周稱重一次。
2.2.3取材所有小鼠用藥三周后，眼球取血處死。取背部正中皮膚，取一1cm×1cm大小皮膚迅速放入10％中性甲醛液中固定，擬作組織切片進(jìn)行組織病理形態(tài)學(xué)觀察及定量分析；另取余背部皮膚迅速冰凍保存，擬作皮膚組織勻漿測皮膚羥脯氨酸、SOD及MDA含量。取小鼠胸腺、脾，稱濕重，觀察其變化。
2.2.4皮膚生化指標(biāo)的檢測(1)10％皮膚組織勻漿的制備①取脫毛后的皮膚組織塊0.5g左右，經(jīng)冷生理鹽水漂洗，除去皮下脂肪和其它結(jié)締組織，濾紙拭干，稱重，放入10ml的小燒杯中。
②用量筒取該組織塊重量9倍的預(yù)冷的生理鹽水，取2/3倒入裝有組織塊的燒杯中，用眼科小剪盡快剪碎組織塊，然后倒入勻漿管中將剩余的1/3生理鹽水沖洗殘留在燒杯中的組織塊，一起倒入勻漿管，用內(nèi)切式組織勻漿機(jī)攪拌制成10％組織勻漿(勻漿時(shí)間10次/秒，間歇3秒，連續(xù)7～10次，在冰水中進(jìn)行)。
③取少量組織勻漿直接涂片，在顯微鏡下觀察細(xì)胞的破碎情況，若破碎不全，則反復(fù)凍溶三次，使其完全破碎，使胞內(nèi)容物完全游離在液相中。
(2)皮膚組織羥脯氨酸、SOD及MDA含量測定參照南京建成生物工程公司試劑盒說明方法測定。羥脯氨酸，以微克/毫克蛋白(μg/mgprot)為單位；SOD，每毫克組織蛋白在1ml反應(yīng)液中SOD抑制率達(dá)50％時(shí)所對應(yīng)的SOD量為一個(gè)SOD活力單位(U)，以活力單位/毫克蛋白(U/mgprot)表示；MDA，以納摩爾/毫克蛋白(nmol/mgprot)為單位。皮膚組織蛋白含量的測定，按照考馬斯亮蘭蛋白測定試劑盒說明書進(jìn)行。
2.2.5組織切片染色及鏡下觀測內(nèi)容(1)彈力纖維染色采用Weigert間苯二酚-堿性品紅染色法操作方法①石蠟切片，脫蠟至水，蒸餾水洗。
②0.25％高錳酸鉀氧化10分鐘。
③0.5％草酸漂白為止。
④蒸餾水洗后95％酒精洗一次。
⑤直接浸入Weigert溶液20～60分鐘。
⑥0.5％鹽酸酒精分化，觀察背景無色彈力纖維清楚為好。
⑦水洗，快洗后進(jìn)二甲苯透明，中性樹膠封固。
(結(jié)果彈力纖維呈黑藍(lán)色。)(2)膠原纖維染色采用Van Gieson染色法操作方法①組織同定10％福爾馬林液，常規(guī)脫水包埋。
②切片脫蠟至蒸餾水。
③用Weigert鐵蘇木素液染10～20分鐘。
④流水稍沖洗。
⑤1％鹽酸酒精迅速分化。
⑥流水沖洗后蒸餾水沖洗。
⑦用Van Gieson液染3～5分鐘。
⑧傾去染液，直接用95％酒精分化和脫水。
⑨無水酒精脫水，二甲苯透明，中性樹膠封固。
(結(jié)果膠原纖維呈紅色，肌纖維、胞質(zhì)及紅細(xì)胞呈黃色，細(xì)胞核呈藍(lán)褐色。)(3)表皮細(xì)胞染色采用HE染色法染色。操作方法略。
(4)鏡下觀察皮膚表皮，真皮膠原纖維、彈力纖維變化情況主要觀察皮膚表皮厚度，細(xì)胞層數(shù)，基底層細(xì)胞排列分布及形態(tài)；觀察真皮層膠原纖維、彈力纖維的形態(tài)及數(shù)量。
(5)表皮厚度，彈力纖維面積的測量采用LEICA MPS30熒光-光學(xué)顯微鏡下攝影，應(yīng)用相應(yīng)計(jì)算機(jī)以KSS Image Analysis圖像分析軟件，在每組隨機(jī)選擇4-6個(gè)高倍鏡視野，測量皮膚表皮厚度及真皮彈力纖維面積平均值。
2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析運(yùn)用SAS軟件進(jìn)行單因素分析，先采用SAS中的UNIVARIATE過程檢驗(yàn)方差齊性，若方差相等采用方差分析，組間比較再采用SNK-q檢驗(yàn)；若方差不齊則采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，再用Nemenyi檢驗(yàn)比較兩組間差別。
3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)各組表皮形態(tài)學(xué)觀察及計(jì)算機(jī)圖像定量分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見曲安縮松模型組小鼠表皮厚度明顯變薄，細(xì)胞層數(shù)減少，基底細(xì)胞排列散亂，細(xì)胞大小不一。正常對照組小鼠表皮厚度較厚，由3～5層細(xì)胞組成，可見明顯的角質(zhì)層，棘細(xì)胞散在分布，基底細(xì)胞呈立方形，排列整齊。與曲安縮松模型組相比，復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑組小鼠表皮厚度及細(xì)胞層數(shù)均增加，細(xì)胞大小一致，基底細(xì)胞呈立方形，排列緊湊，可見角質(zhì)層。
各用藥組小鼠表皮厚度計(jì)算機(jī)圖像定量分析見表3.1表3.1小鼠表皮厚度計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)定量分析結(jié)果
注(1)與曲安縮松模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.05；(2)變化比例1與正常對照組比較，變化比例2與曲安縮松模型組比較。
從表3.1可見，曲安縮松模型組小鼠表皮厚度較正常對照組減少了39.5％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。復(fù)方曲蛇組涂劑組表皮厚度比曲安縮松模型組增加了44.8％差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
(2)曲安縮松模型組真皮彈力纖維形態(tài)學(xué)觀察及計(jì)算機(jī)圖像定量分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見曲安縮松模型組小鼠彈力纖維變短、減少，散在性分布。正常對照組小鼠彈力纖維細(xì)長，有輕微彎曲度，分布廣泛，排列相對有序。與曲安縮松模型組相比，復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑組小鼠彈力纖維增多，部分彈力纖維細(xì)長，部分彈力纖維斷裂，呈散在性分布。各用藥組小鼠真皮彈力纖維面積計(jì)算機(jī)圖像定量分析見表3.2表3.2小鼠皮膚彈力纖維面積計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)定量分析結(jié)果
注(1)與曲安縮松模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.05；(2)變化比例1與正常對照組比較，變化比例2與曲安縮松模型組比較。
從表3.2可見，曲安縮松模型組小鼠彈力纖維面積較正常對照組減少了26.8％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義(P＜0.05)。復(fù)方曲蛇組彈力纖維面積比曲安縮松模型組增加了20.0％差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
(3)各組真皮膠原纖維形態(tài)學(xué)觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見曲安縮松模型組真皮膠原層厚度變薄，膠原束斷裂甚至破碎，排列疏松且紊。正常對照組膠原纖維豐富，排列緊密，呈束狀排列，走向與皮面平行，呈波紋狀。與曲安縮松模型組相比，復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑組小鼠膠原纖維明顯增多，排列致密、規(guī)則，呈波浪狀，與皮面平行。
(4)各用藥組皮膚生化指標(biāo)的檢測①各用藥組小鼠羥脯氨酸含量的檢測見表3.3表3.3大鼠皮膚組織羥脯氨酸含量檢測結(jié)果
注(1)與曲安縮松模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.05；(2)變化比例1與正常對照組比較，變化比例2與曲安縮松模型組比較。
從表3.3可見，曲安縮松模型組羥脯氨酸含量較正常對照組降低了31.1％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義(P＜0.05)。復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑組羥脯氨酸含量比曲安縮松模型組增加了23.1％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
②各用藥組小鼠SOD活力的檢測見表3.4表3.4小鼠皮膚組織中SOD活力
注(1)與曲安縮松模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.05；(2)變化比例1與正常對照組比較，變化比例2與曲安縮松模型組比較。
從表3.4可見，曲安縮松模型組SOD活力較正常對照組降低了30.3％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義(P＜0.05)。復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑組SOD活力比曲安縮松模型組增加了46.5％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
③曲安縮松模型組小鼠MDA含量的檢測見表3.5表3.5小鼠皮膚組織中MDA含量
注(1)與曲安縮松模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.05；(2)變化比例1與正常對照組比較，變化比例2與曲安縮松模型組比較。
由表3.5可見，曲安縮松模型組MDA含量較正常對照組增加了36.9％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義(P＜0.05)。復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑組MDA含量比曲安縮松模型組減少了31.9％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
(5)各組小鼠免疫器官重量的變化各組小鼠與正常對照組小鼠脾臟和胸腺的重量變化如表3.6和3.7。
表3.6小鼠胸腺重量檢測結(jié)果
注(1)與曲安縮松模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.05；(2)變化比例1與正常對照組比較，變化比例2與曲安縮松模型組比較。
表3.7小鼠脾臟重量檢測結(jié)果
注(1)與曲安縮松模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.05；(2)變化比例1與正常對照組比較，變化比例2與曲安縮松模型組比較。
從表3.6和3.7可見，曲安縮松模型組小鼠脾臟和胸腺明顯萎縮，濕重分別較正常對照組減少了43.8％和45.4％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑組胸腺濕重及脾臟濕重分別比曲安縮松模型組增加了55.6％、45.2％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
小結(jié)與曲安縮松模型組相比，復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑組表皮厚度、彈力纖維、皮膚羥脯氨酸含量及SOD活力增加，而皮膚中的MDA含量下降，脾臟和胸腺的重量均增加。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑組具有抗外用糖皮質(zhì)激素誘發(fā)皮膚不良反應(yīng)的作用。
研究表明正常3月齡小鼠經(jīng)外用0.2％濃度曲安縮松酊劑后，可造成小鼠皮膚表皮層厚度變薄，彈力纖維減少等皮膚萎縮的形態(tài)學(xué)改變，另外還可使小鼠的脾臟和胸腺出現(xiàn)萎縮。以上這些改變與皮膚的SOD活力降低、羥脯氨酸含量減少、MDA含量增加以及糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用有關(guān)。說明了長期外用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致小鼠皮膚呈現(xiàn)萎縮的典型改變，而且還可以使小鼠出現(xiàn)免疫抑制。
外用復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑，可使小鼠皮膚表皮層厚度增厚，彈力纖維增加，可使皮膚的SOD活力增強(qiáng)、羥脯氨酸含量增加、而MDA含量減少；可使小鼠萎縮的脾臟和胸腺得到恢復(fù)。以上這些均說明了復(fù)方曲安縮松蛇床子涂劑組可有效對抗外用糖皮質(zhì)激素引起的皮膚萎縮，而且還可增強(qiáng)小鼠的免疫力。
另一項(xiàng)研究證明，蛇床子總香豆素和蛇床子素也有同樣的作用，用蛇床子總香豆素，蛇床子素配制的含曲安縮松的外用制劑，也有增強(qiáng)療效，降低不良反應(yīng)的作用。
研究還證明，用醋酸潑尼松，醋酸潑尼松龍，醋酸氫化可的松，醋酸可的松，甲潑尼松，曲安西龍，地塞米松，倍他米松，氟氫可的松，氯潑尼醇，地夫可特，氟米龍，曲安奈德，布丁奈德，莫米松，氯倍他索，氟氫松，丁氯倍他松，倍氯米松，氯氟輕松，阿氯米松，鹵米松，甲羥松，去羥米松，氟氫縮松，二氟可龍制備外用制劑時(shí)，可以加蛇床子，蛇床子總香豆素和蛇床子素，以達(dá)到增加療效，減輕不良反應(yīng)的作用。
權(quán)利要求
1.一種療效高副作用少的含糖皮質(zhì)激素的供外用外用抗炎抗敏藥劑，其特征是該藥物組合物是它同時(shí)含有曲安縮松和蛇床子。
2.如權(quán)利要求
1所述的一種療效高副作用少的含糖皮質(zhì)激素的供外用外用抗炎抗敏藥劑，其特征是該藥物組合物中蛇床子可以是蛇床子的提取物蛇床子總香豆素或蛇床子素。
3.如權(quán)利要求
1所述的一種療效高副作用少的含糖皮質(zhì)激素的供外用外用抗炎抗敏藥劑，其特征是該藥物組合物中曲安縮松可以用其他可供外用的糖皮質(zhì)激素，如醋酸潑尼松，醋酸潑尼松龍，醋酸氫化可的松，醋酸可的松，甲潑尼松，曲安西龍，地塞米松，倍他米松，氟氫可的松，氯潑尼醇，地夫可特，氟米龍，曲安奈德，布丁奈德，莫米松，氯倍他索，氟氫松，丁氯倍他松，倍氯米松，氯氟輕松，阿氯米松，鹵米松，甲羥松，去羥米松，氟氫縮松，二氟可龍?zhí)娲?br>4.如權(quán)利要求
1所述的一種療效高副作用少的含糖皮質(zhì)激素的供外用外用抗炎抗敏藥劑，該藥物組合物可制成供皮膚外用的制劑。
專利摘要
本發(fā)明公開了由糖皮質(zhì)激素與蛇床子或蛇床子提取物蛇床子總香豆素或蛇床子素組成的療效高副作用少的糖皮質(zhì)激素類供外用的藥物組合物。糖皮質(zhì)激素是防治皮膚病的重要藥物，但糖皮質(zhì)激素長期大劑量使用可造成一系列嚴(yán)重的不良反應(yīng)，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)蛇床子及其提取的有效成分蛇床子總香豆素或蛇床子素與糖皮質(zhì)激素組成復(fù)方后能增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，減輕其不良反應(yīng)，可用于防治各種相關(guān)的皮膚疾病。
文檔編號A61K31/573GK1994342SQ200610164319
公開日2007年7月11日 申請日期2006年11月29日
發(fā)明者吳鐵, 崔燎, 陳志東, 高敏堅(jiān), 許宗嚴(yán), 高志祥 申請人:廣東醫(yī)學(xué)院導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan