專利名稱:制備帶有含氮脂環(huán)的吡啶-2-醚或吡啶-2-硫醚化合物的方法
從比利時專利No.630125人們知道了相應于下面通式的吡啶衍生物及其鹽類。在這個式子中，R1與R2代表烷基，最好是那些連在環(huán)上的烷基，而這個環(huán)本身又含有一個雜原子，特別是氧。ALK代表至多為4個碳原子的直鏈或支鏈低級亞烷基，X代表硫、氧或亞胺基。Y(最好是在3-位上)可以代表鹵素、烷基、三鹵甲基或烷氧基，或者-CN、-COOR或-CONR3R4基團，R、R3及R4可以是相同的基團，也可以是不同的基團，它們代表氫或低級烷基。
從比利時專利№.650361人們也知道與上述化合物相應的和砜亞砜(上式中X代表SO或SO2)。
這些化合物具有止痛或消炎作用。
從歐洲專利申請No.21973人們還知道相應于下面通式的4-氨基-1-(2-吡啶基)-
啶類化合物及其可供藥用的鹽類。式中R代表氫，鹵素，甲基，三氟甲基，低級烷氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，低級烷硫基，三氟甲硫基，苯氧基，苯核上帶有鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基或氰基等取代基團的苯氧基，苯硫基或苯核上帶有鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基或氰基等取代基團的苯硫基。
這些化合物具有抑制食欲的作用。
在聯邦德國專利申請公開說明書No.2230392中敘述了相應于下面通式的吡啶化合物，
式中
X代表任意分枝和(或者)取代的烷基，任意分枝和(或者)取代的鏈烯基，任意取代的環(huán)烷基、芳烷基、芳基或雜環(huán)基團，或者，當Y不為氫時，X也可代表氫;
Y為氰基，氨基，亞硝基，硝基，任意分枝和(或者)取代的烷基，任意分枝和(或者)取代的鏈烯基，任意取代的環(huán)烷基或芳烷基，或為-COOR1，-OOR2，
，-SO2R2或
等基團，或者，當X不為氫時，Y也可為氫;
Z1特別代表-OR12或-SO2R12等基團;
Z2特別代表氯原子，溴原子，氰基，羥基或巰基;
R1和R2代表任意分枝和(或者)取代的烷基，或任意分枝和(或者)取代的鏈烯基，R2也可代表任意取代的環(huán)烷基、芳烷基、芳基或雜環(huán)基團;
R3和R4代表氫，任意分枝和(或者)取代的烷基，或任意取代的環(huán)烷基、芳烷基或芳基，并且烷基R3和R4也可以直接連在一起或通過一個雜原子相連;
R12代表任意分枝和(或者)取代的烷基，任意分枝和(或者)取代的鏈烯基，任意取代的環(huán)烷基、芳烷基或芳基。
這些化合物都是中間產物，特別是染料生產的中間產物。此外，還應該注意到這些化合物作為農藥和用于藥物方面的重要性。
本發(fā)明涉及權利要求
書所規(guī)定的那些項目。
本發(fā)明的化合物在藥理上都是有效用的。這些化合物特別具有確切的和高效的止痛作用。此外，還有降低血壓的作用。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一些化合物，這些化合物具有良好的藥理性質并可用作，例如，具有止痛作用的藥物。
下述情形對本發(fā)明來說是重要的
在本發(fā)明的化合物分子式
中，烷基、鏈烯基，鏈炔基，烷氧基，鏈烷酰胺基或鏈烷酰基可以是直鏈的或支鏈的。這也適用于烷基和烷氧基，如果它們是其它復合基團的組成部份(例如在-烷-或二烷-氨基，鏈烷酰胺基，烷氧碳酰胺基，烷氧羰基，鏈烷碳?；邦愃频幕鶊F中)。同樣，在C1-C6的苯烷基中，如果烷基部分含有2至4個碳原子的話，它也可以是直鏈或支鏈的。鹵素原子則是氯、溴或氟，特別是氯和氟。烷基和烷氧基本身，或作為其他復合基團的組成部分，特別是由1至4個碳原子組成的，以1個或2個碳原子的為好。鏈烯基或鏈炔基最好是含有3個或4個碳原子。鏈烷?；蜴溚轷０坊貏e是由2至4個碳原子組成的，以2至3個碳原子的為好。C1-C4的苯烷基中的烷基部分由1-3個碳原子組成，以1個或2個碳原子的為好。C3-C7的環(huán)烷基特別指由5至6個碳原子組成的，C5-C7的環(huán)烷稀基特別指由5至6個碳原子組成的。C2-C4的亞烷二氧基特別指由2至3個碳原子組成的。下面的基團
特別是指5元，6元或7元環(huán)。
下面舉一些例子
啶環(huán)(
啶基-(4)，
啶基-(3)，或
啶基-(2)-環(huán))，高
啶環(huán)(如高
啶基-(4)-環(huán))，吡咯烷環(huán)(吡咯烷基-(2)-或吡咯烷基-(3)-環(huán))。
奎寧環(huán)以奎寧環(huán)基-(3)-基為好。托品烷則選托品烷基-(3)-基。
X為硫時比較好。
相應于分子式(Ⅰ)的一些特別重要的化合物是X代表硫，R1或R2基團中有一個為氫，飽和的含氮環(huán)為
啶基，這個基團直接連在硫原子上，ALK＝O個碳原子，也就是說ALK不存在，R3代表氫，含C3-C6的鏈烯基(直鏈或支鏈)或者含C1-C6的直鏈或支鏈的烷基，在烷基末端的碳原子上還可以有兩個含C1至C4的烷氧基或一個含C2至C4的亞烷二氧基。在這個情況下，吡啶環(huán)最好是帶有一個相應于上面所說的R1或R2取代基，這個取代基最好是連在吡啶環(huán)第6位上的鹵原子(如氯)。
由相應于通式(Ⅱ)及(Ⅲ)
的化合物制備相應于分子式(Ⅰ)的化合物的過程是在溶劑或分散劑中于20-200℃下進行的，如在40-150℃下進行，則更好些，在50-120℃時則特別好。能用作溶劑或分散劑的化合物如下較低級的脂肪醇(含1至6個碳原子)，如丙醇、異丙醇、丁醇，較低級脂肪醚(乙醚、異丙醚)，芳烴(苯、甲苯、二甲苯)，環(huán)醚(二噁烷四氫呋喃)，低級脂肪酸和低級脂肪醇所生成的酯，含C1-C4的脂肪酸的酰胺及N-烷基取代的酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)，C1-C6的二烷基砜(二甲基砜、四亞甲基砜)，含C1-C6的二烷基亞砜(二甲基亞砜)，以及非質子傳遞溶劑，例如，N-甲基吡咯烷酮，四甲基脲，六甲基磷酸三酰胺，乙腈。上述溶劑中個別烷基含有，例如1至6個碳原子，特別是含有1至4個碳原子。
本制備過程適于在縮合劑中進行。這些縮合劑列舉如下無機縮合劑，如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，堿金屬的氫化物，堿金屬的胺化物，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，或者有機堿，例如吡啶，叔胺、
啶堿金屬的醇化物，堿金屬的醋酸鹽，或者也可以是磷酸三乙酯。堿金屬特別是鈉或鉀。本制備過程也可以在相轉移的條件下進行(即加入一種或幾種長鏈的胺，如苯甲基-三丁基銨鹵化物，四丁基銨鹵化物或苯甲基-三苯基磷氯化物。
相應的鹽通常從含有羥基或巰基的原始反應物用上述所提到的堿金屬首先制得，然后使其與第二種反應物作用。也可以采用相應于式(Ⅲ)原始反應物，這種化合物含有一個通常的氨基保護基團，以代替基團R3這個保護基團可以在反應完畢后通過溶劑分解作用或氫化作用而分離。按照說明規(guī)定的某些R3基團(例如苯甲基，烷氧羰基)甚至也可以代表這種保護基團。采用這些基團作保護基時當然就不必進行下一步的分離操作了。
如果式(Ⅲ)中的Y代表C1-C6的烷基磺酰氧基，那么這個基團的烷基部分含1至4個碳原子比較好(例如甲基磺酰氧基)。如果式(Ⅲ)中的Y代表芳基磺酰氧基，那么芳基最好是可以被C1-C4的烷基(尤其是甲基)任意取代的苯基或萘基(如對甲苯磺酰氧基)。
相應于式(Ⅱ)(式中Z代表SH)的原料制備舉例來說，這些化合物可以由相應于式(Ⅱ)，式中Z代表鹵素原子，即氟、氯、溴、碘的化合物與硫醇鈉或硫醇鉀在醇中(甲醇、乙醇、丙二醇)于20-150℃的溫度下，或者甚至可以在水性介質中于100-150℃的溫度下起反應而制得，或由這些化合物與硫脲在較低級的醇中(乙醇、異丙醇)于20-100℃的溫度下起反應接著堿分解(例如在蒸汽浴上用碳酸鈉水溶液)而制得。另一種可能的制備方法是將相應于式(Ⅱ)的化合物(式中X代表羥基)與五硫化二磷一起加熱到50-200℃，例如68-160℃。這些反應也可模擬一些已知的方法進行。例如歐文·克林根伯格所著的《吡啶及基衍生物》一書中第四部分(1964)第348-351頁(ERWIN KLINGENBERG，PYRIDINE AND ITS DPRIVATIVES，PART Ⅳ(1964)，P.348-351或德國專利申請公告說明書№ 2 230 392，第9頁(DE-OS2 230 392，P.9)中所述的方法。
相應于式(Ⅲ)的原料(式中Y代表羥基而且R3不是氫)可從相應于式(Ⅲ)(式中R3代表氫)的那些化合物制得。其方法是采用已知的方法或按本申請所給出的，在相應于式(Ⅰ)(式中R3代表氫)的化合物中引入基團R3的反應條件進行N-烷基化，N-?；磻约芭c適當的α-β-不飽和化合物加成，從而引入基團R3。相應于式(Ⅲ)(式中R3為氫)的那些化合物可由相應于式(Ⅲ)(式中R3為甲基(其他基團及符號如前所述))的化合物與氯甲酸乙酯反應隨后分離乙酯基而制得(反應條件與本申請中所述的相應于式(Ⅰ)的化合物的類似反應相同)。
相應于式(Ⅲ)的原料(式中Y為鹵素原子)可由相應于式(Ⅲ)(式中Y為羥基)的化合物與，例如，亞硫酰的鹵化物(氯、溴、碘)或(烴基)磺酰氯在鹵代烴(三氯甲烷)或芳烴(苯)中或者在吡啶中于20-150℃的溫度時(在所用溶劑的沸點時更好)起反應而制得。相應于式(Ⅲ)(式中Y代表烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧)的原料可由適當的羥基化合物(Y＝OH)與C1-C6的烷基磺酰氯或相應的芳基磺酸或磺酰氯在通常用于這種反應的惰性溶劑中(苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氧雜環(huán)己烷)于20-150℃的溫度下反應而制得。在有能與酸結合的物質(例如三乙胺之類的叔胺)存在時反應效果比較好。如果R3為氫，則N原子可用一個易于分離的保護基團來保護。
相應于式(Ⅲ)(式中Y為巰基)的原料可由相應于式(Ⅲ)的鹵化物(Y為鹵素)與堿金屬的硫化物起反應而制得。這類反應可按C.費里(C.Ferri)所著的《有機合成反應》(Rcaktionen der organischen synthese)第205-209頁(1978)中所述的條件或按德國專利申請公開說明書№.2 230 392中，例如第9頁所述的條件進行。
相應于式(Ⅲ)的原料，如果具有如下結構
(Y＝OH，鹵素，SH)
則可用下述例子的方法制得
正如下面要敘述的一樣，基團R3是通過烷基化或?；饔靡氲较鄳谑?Ⅲa)的化合物中的，式中R3為氫，基團CHY具有C＝O的結構，所得到的化合物為下述形式
然后將這個化合物與硫化氫反應，反應條件可參照《有機化學雜志》(J.org.chem.)1962年第27期641-643頁所述條件，作者是H巴雷拉和R.E.來爾(H.Barrera and R.E.LYIE)然后用硼氫化鈉還原以生成式(Ⅲa)的化合物，式中Y代表SH。
然而，對于相應于式(Ⅲb)的化合物，可以采用已知的方法，比如用堿金屬(Na、K、Li)的硼氫化物或復合金屬氫化物(如氫化鋁鋰)把酮基還原成羥基(參閱霍本-魏爾的《有機化學方法》1981年第4/1d卷第271頁及以下，Houben-WeylMethoden der Organishen Chemio，Vol4/ld，1981，27letseg)再采用常用的氯化試劑(如亞硫酰氯，硫酰氯)把羥基換成氯原子(參閱霍本-魏爾的《有機化學方法》1962年第5/3卷，第862-912頁)作者及書名的德文同上)然后將所得的氯化物與鎂作用從而生成相應的格氏化合物(式(Ⅲa)中，Y＝Mgel)(參閱霍本-魏爾的《有機化學方法》1973年第13/2a卷，53-85頁)再用硫或亞硫酰氯與這樣的格氏化合物作用可進而制得硫醇化合物，式(Ⅲa)中Y代表SH(參閱霍本-魏爾的《有機化學方法》1955年第9卷第19頁及E.E.里德的《二價硫的有機化學》，紐約化學出版公司出版，1958年第1卷，第37頁，E.E.Reid organic Chemistry of Bivalent Sulfur Vol I，Chem Publ.Corp.New york，1958，page 37)。
如果愿意的話，可以再次采用通常的方法使R3基團(甲基或?；?脫去。
相應于式(Ⅲa)(式中Y代表羥基，R3代表氫)的原料也可從相應的羥基吡啶用鈉還原或催化一活化氫(在任意壓力下，如達到100巴)在20-150℃時(溶劑C1-C6的醇類)還原制備。基團R3可按下述方法引入到這些化合物中。
采用下列反應可以把相應于式(Ⅰ)的化合物中的基團R1、R2和R3轉變成別的基團
1、通過烷基化或?；饔?br> 這兩種反應是將基團R3引入到相應于式(Ⅰ)(式中R3代表氫)的化合物中的特別有效的方法，而且也是將氨基烷基化或?；挠行Х椒?例如，假定R1和(或)R2是氨基的話)。例如，烷基化的實現可以通過與相應于R′Hal，ArSO2OR′和SO2(OR′)2等式子的化合物進行反應，在這些式子中，Hal為鹵素原子(尤其是指氯、溴、碘)，Ar為芳基(如被一個或幾個低級烷基任意取代的苯基或萘基)，R′的定義與R3相同(但氫除外)。
下面列舉這些化合物的例子
對甲基苯磺酸-C1-C6-烷基酯，C1-C6-二烷基硫酸酯，C1-C6的鹵代鏈烯烴，C3-C6的鹵代鏈炔烴，C3-C7的鹵代環(huán)烷烴，C3-C7的鹵代環(huán)烯烴以及類似的化合物。上述化合物中烷基在各種情況下可以換成與R3定義一致的基團。如果R3為至少含有一個羥基(在2位上)的C1-C6的烷基，那就可用適當的C1-C6的氧化亞烷化合物來進行烷基化，而這樣的化合物當然可以包含更多的與R3定義相應的取代基。烷基化和?；磻梢赃x擇適當的條件進行，加入常用的酸結合試劑，如堿金屬的氫氧化物，堿金屬的碳酸鹽，堿金屬的碳酸氫鹽，堿土金屬的碳酸鹽，堿金屬的醋酸鹽，叔胺(如三烷基胺，比如三乙胺)，吡啶或者甚至堿金屬的氫化物等，反應溫度為0-200℃，40-140℃更好，反應應在惰性溶劑或懸浮劑中進行。可以采用的溶劑或分散劑列舉如下芳烴，如苯，甲苯，二甲苯;脂肪酮，如丙酮，甲乙酮;鹵代烴，如三氯甲烷，四氯化碳，氯苯，二氯甲烷;脂肪醚，如丁醚;環(huán)醚化合物，如四氫呋喃，二 烷;亞 ，如二甲基亞 ;叔酰胺，如二甲基甲酰胺，N-甲基吡烷酮，六甲基磷酸三酰胺;脂肪醇，如甲醇，乙醇，異丙醇，正戊醇，叔丁醇;脂環(huán)烴，如環(huán)己烷以及類似的化合物。也可采用上述溶劑與水的混合物。反應通常在溶劑或分散劑的回流溫度下進行。烷基化試劑通常需要過量。烷基化反應也可以在有季鹽(尤其是鹵化物的季鹽)和堿金屬的氫氧化物一起存在的條件下，在0-100℃的溫度下(20-80℃更好)，在非質子傳遞溶劑中，或者甚至在三氯甲烷或二氯甲烷中進行?？晒┦褂玫姆琴|子傳遞溶劑的具體例子列舉如下叔酰胺(二甲基甲酰胺，N-甲基吡烷酮，六甲基磷酸三酰胺)，二甲基亞，乙腈，二甲氧基乙烷，丙酮，四氫呋喃。在?；^程中已被一個C
-C6的環(huán)烷基或C
-C
的烷酯基任意取代了的C2-C6的烷酰基被引入到，比如，相應于式(Ⅰ)的那些化合物中，式中R
代表氫。反應是以已知的方法這樣進行的，最好是用C1-C6的烷酯基鹵化物(或其相應的酐)或C2-C6的烷酰鹵(或相應的酐)，其中烷?；部梢匀〈蠧
-C
的環(huán)烷基。反應溫度為30-120℃比較好。烷基化和?；部梢匀斡盟ǎ热缡紫葘⑿枰M行烷基化或?；幕衔镏瞥蓧A金屬一化合物(如鈉鹽、鉀鹽或者甚至鋰鹽)其方法是使需要進行烷基化或?；幕衔锖蛪A金屬，堿金屬的氫化物或堿金屬的氨化物(特別是鈉或鈉的化合物)或丁基鋰在惰性溶劑中，如在二 烷，二甲基甲酰胺，苯或甲苯中于0-150℃的溫度下起反應，然后再加入烷基化試劑。
化學上其它常用的化學性質相當的試劑也可用來代替上述的烷基化及酰基化試劑(作為例子，可參閱路易·費薩及瑪麗·費薩的《有機合成試劑》，紐約約翰威利父子公司出版，1967年第1卷第1303-4頁及第2卷，471頁，L.F.and Mary Fieser“Reagents for Organic Synfhcsis”，John Wiley and Sons，Inc New york，1967，Vol 1，pages 1303-4 and Vol 2，page 471)。
2.與雙鍵相鄰的碳原子上有C1-C6的鏈烷酰基，C1-C6的烷氧羰基或苯甲酰基的C3-C6的鏈烯基可以接到相應于式(Ⅰ)的化合物上，式中R3代表氫，這個反應可在溶劑中于20-150℃的溫度下進行。適用的溶劑列舉如下C1-C6的鏈烷醇，飽和脂肪醚，芳烴(苯，甲苯，二甲苯)氯代脂肪烴(二氯甲烷，三氯甲烷，二氯乙烷)。
3.C1-C6的烷氧羰基可以引入到相當于式(Ⅰ)，(式中R3代表甲基)的那些化合物中，其方法是使這些化合物與鹵甲酸的C1-C6的烷基酯作用或先與碳酰氯隨后與C1-C6的鏈烷醇反應。氯甲酸的C1-C6的烷基酯(如氯甲酸乙酯)比較常用。
這些反應可以在溶劑或分散劑中進行，也可以不在溶劑或分散劑中進行。反應溫度為20-180℃，40-120℃更好。用于這些反應的溶劑列舉如下芳烴，(甲苯，二甲苯)，氯代烴，如二氯甲烷或氯仿。
4.如果相應于式(Ⅰ)的化合物中的R3是C1-C6的烷氧羰基或C2-C6的鏈烷酰基(也可以帶有環(huán)烷取代基，這些基團可以溶劑化裂解從而生成相當于式(Ⅰ)的化合物，此時式中R3代表氫。這些基團是用眾所周知的方法從化合物中除去的，例如，可用酸(無機酸，如鹽酸，硫酸，特別是濃度高的氫鹵酸，如HBr/冰醋酸)或用堿類(碳酸鉀，碳酸鈉，堿水溶液，堿醇溶液，氨水)在10-150℃(20-100℃更好)的溫度下進行皂化。如果R3代表S基，并且這個S基是一個可以用溶劑化分解的方法除去的保護基團(如三氟乙?；?，三苯甲基，對甲基苯磺酰基，甲?；宥□セ约邦愃频幕鶊F)，那么這個S基就可以用同樣的方法除去。
如果R3是苯甲基，α-苯乙基或與S基一樣，是另一個可通過加氫反應而除去的常用保護基，那么，這些基團就可以在常用的加氫催化劑，特別是催化劑，氧化鉑或甚至瑞尼鎳催化劑存在下，在溶劑或懸浮劑中，選擇適當的高壓，于20-100℃，特別是40-80℃的溫度下，通過催化加氫作用而除去?？捎米魅軇┗驊腋┑奈镔|列舉如下水，較低級的脂肪醇，環(huán)醚，如二 烷或四氫呋喃，脂肪醚，二甲基甲酰胺等以及這些溶劑的混合液。可用加氫反應來除去的保護基團有α-芳烷基，苯核上帶有取代基的苯甲基，(對溴苯甲基或對硝基苯甲基)，芳代烷酯基，如芐氧甲?；S硫甲?；?。
肽合成中常用的保護基特別適于作為保護基S。關于這點可特別參考1961年紐約約翰·威利父子出版有限公司出版的杰西P·格林斯坦和米爾頓·威尼茨合著的《氨基酸化學》一書，第2卷883頁以后。(Jesse P.Greenstein and Milton Winitz“Chemistry of Amino Acids”，N.Y，1961，John Wiley and Sons，Ine.Volume 2，for page 883 et seg)
5.如果基團R1與R
中有一個代表硝基，或者甚至兩個都代表硝基，那么，這些硝基就可以被還原為相應的氨基。催化加氫反應則特別適用于這種還原作用。適用于加氫反應的催化劑有瑞尼鎳，貴金屬催化劑，如鈀，鉑及其化合物，用不用載體都可以，如用載體，則可采用，硫酸鋇，硫酸鈣等。硝基的氫化反應最好是在20-80℃的溫度下，5至50個表壓下，在溶劑中，可在醇、二 烷、四氫呋喃中進行。反應開始前在要氫化的混合物中加入脫水劑，如無水硫酸鈉或硫酸鎂有利于被還原化合物的分離。然而，還原反應也可以按下述條件進行用初生氫，如鋅/鹽酸，錫/鹽酸，鐵/鹽酸或用硫化氫的鹽類作還原劑在乙醇/水中于大約70℃至120℃下進行或用活化的鋁作還原劑在含水的醚中于20-40℃的溫度下進行，或者用氯化亞錫/鹽酸作還原劑。
6.吡啶環(huán)上的活潑鹵原子也可以被其他基團置換，例如被C1-C6的一烷基或二烷基氨基或任意被苯基或鹵苯基或C1-C4的苯烷基取代了的氨基置換。這個置換反應可以在惰性溶劑或懸浮劑，如四氫呋喃、二 烷，低級鏈烷醇(乙醇，正丙醇)，二甲基亞 或二甲基甲酰胺中進行，或者甚至可以在堿性反應組份過量的條件下進行，反應溫度為50-200℃，80-130℃更好，反應時也可加入酸接受體，例如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鈣或非季銨化的叔胺，如二異丙基甲胺。吡啶環(huán)中3-，4-，或5-位置上的鹵素原子如果由于存在吸電子基團，如硝基而變得活潑，那么這些鹵素原子就容易發(fā)生這種置換反應。
相應于式(Ⅰ)的化合物可以轉變?yōu)橄鄳陌芬谎趸?例如氧化連有R8基的N原子)和(或者)吡啶-N-氧化物，其方法是，比如，可在惰性溶劑，如氯仿或其它氯代烴，苯，甲苯，丙酮，稀的醋酸或醋酸乙酯中用過氧化氫，常用的脂肪族或芳香族過酸(過氧醋酸，過氧苯甲酸，間(位)氯(代)過氧苯甲酸)或過氧化氫的其它單取代產物，如堿金屬過氧化物或烷基過氧化物(如叔丁基過氧化物)進行氧化，反應溫度為0-150℃，0-100℃更好。如果X代表S，那么，這個反應首先產生相應的亞 或 。然而，這些產物會進一步氧化生成胺氧化物。
用已知的方法通過氧化可以使相應于式(Ⅰ)，式中X代表硫原子，的化合物轉變?yōu)槭街蠿代表SO或SO2基團的那些相應的化合物。過氧化氫，四氧化二氮，高錳酸鉀，過酸(如過氧苯甲酸，單過氧鄰苯二甲酸，過氧乙酸)，硝酸，鉻酸或其它眾所周知的氧化劑都可以有效地用作氧化劑。這種氧化作用適于在水中或諸如醇、乙酸(冰醋酸)，乙酸乙酯，苯，丙酮或氯仿等溶劑中進行。較低級的醇，如甲醇或甚至乙酸是特別合適的溶劑。用30%的過氧化氫，過酸，硝酸，亞硝氣(二氧化氮)作氧化劑進行氧化，同時需要冷卻，比如維持-20℃至+20℃的溫度，所得到的主要產物一般是相應的亞 ，另外，還有少量的 。此外，從相應于式(Ⅰ)，式中X代表S，的化合物也可制得相應的亞 ，其方法是用鉻酸氧化(例如在乙酸溶液中在50-100℃的溫度下)，或用亞碘酰苯氧化或用溴處理(比如在鹵代烴為三氯甲烷或四氯化碳中)，反應時需要冷卻，反應后接著用水或稀堿溶液將二溴代衍生物水解掉。關于反應條件及其它氧化劑，可參考霍本一魏爾的《有機化學方法》第9卷(1955)第211-218頁(Houben，WeylMefhoden der Organischen Chemie.Vol Ⅸ(1955)pages 211-218)。根據《有機化學雜志》，223期(1958)，2028-2029頁所述方法用二甲基亞 作氧化劑在高溫下(150℃至180℃)也能把相應于式(Ⅰ)(式中X＝S)的硫化物氧化。
用通常的分離方法，如用柱色譜法以硅膠為吸附劑可以把上述各種情況下所制得和亞分離開來。如果采用更強的氧化劑，如高錳酸鉀在醋酸或硫酸的水溶液中于50-100℃的溫度下進行氧化，則所得到相應的 產率相當大，或者是反應的主要產物。例如，相應于式(Ⅰ)(式中X代表S或SO)的化合物也可以用過氧化氫或過酸作氧化劑在較高的溫度下，如80-120℃下進行氧化(反應在醋酸溶液中或在冰醋酸和醋酸酐中，在磷酸或通常用于該用途的其他任何惰性試劑存在下進行)，也可用鉻酸，采用陽極氧化法或者也可選用次氯酸鈉溶液來氧化。(參考霍本-魏爾的《有機化學方法》第9卷(1955)227-231頁，Houben-Weyl，Mefhoder der Organischen Chemie，Vol Ⅸ(1955)pages 227-231)。再一種可能的氧化方法是用有機氫化氧化物(例如烷基化過氧氫，象叔丁基化過氧氫)作氧化劑，在釩、鉬或鈦等化合物(例如上述金屬的氧化物，象二氧化鉬，五氧化二釩)的存在下，在有機溶劑中，如在芳烴(苯)，鏈烷醇(乙醇)或脂肪酸與鏈烷醇所生成的酯(乙酸乙酯)中，在40-120℃的溫度下(50-80℃更好)進行氧化，關于此法可參閱《應用化學》雜志，78卷，(1966)937頁(Angewandte Chemie 78(1966)，p937)。
相應于式(Ⅰ)的那些化合物中含有不對稱碳原子并且通常以外消旋體的形式存在。用眾所周知的方法，比如用具有旋光活性的酸可以把這些化合物析分成光活異構體。如果從一開始就選用有旋光活性的原料，則可得最終產物為相應的光活異構體或非對映異構體。
因此，當相應于式(Ⅰ)的化合物中存在一個不對稱碳原子時本發(fā)明包括D型和L型以及DL型的混合物，在有兩個或更多不對稱碳原子時，還包括相應的非對映體。
相應于式(Ⅰ)的最終產物是以游離的形式得到還是以其鹽的形式得到，這要取決于操作條件及所用的原料。用眾所周知的方法，如用堿或離子交換劑可以把最終產物的鹽類再一次轉變成游離堿。用有機酸或無機酸，特別是那些適于形成治療上可應用的鹽的酸，與游離堿反應又可得到這些化合物的鹽。比如，下面所列舉的酸均可采用氫鹵酸，硫酸，磷酸，硝酸，高氯酸，脂肪族，脂環(huán)族，芳香族或雜環(huán)系列的有機一元、二元或三元羧酸以及磺酸?，F舉例如下甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，富馬酸，羥基馬來酸和丙酮酸;苯乙酸，苯甲酸，對氨基水楊酸，雙羥萘酸，甲磺酸，乙磺酸，羥基乙磺酸，亞乙基二磺酸;鹵代苯磺酸，甲基苯磺酸，萘磺酸或對氨基苯磺酸或者甚至8-氯代-萘堿。
這些化合物都適合用來制造藥用制劑。藥劑或藥物可以包含一種或幾種上述化合物。通常所用的藥物載體及輔助劑都可用來制備藥劑。這些藥物可采用腸內投藥，腸胃外投藥(例如靜脈注射，肌肉注射，皮下注射)或口服的方式施用。這些化合物可以調制成各種形式的藥劑，如片劑、膠囊，丸劑，糖衣丸，栓劑或藥膏等。液體制劑舉例如下油或水的溶液或其懸浮液(例如溶解或分散于芝麻油或橄欖油中)，乳劑，可供注射的水或油的溶液或其懸浮液。此外，也可以制成粉針劑，安 中封裝作為有效藥物的本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，在使用之前將安 中的干藥物溶解在水中，生理鹽水中或生理鹽水和，比如，二甲基亞 的混合液中。
有關藥理或藥物的資料如下
本發(fā)明的化合物適用于制備藥物復方和藥物制劑。這些藥物復方或藥劑含有作為有效物質的一種或幾種本發(fā)明的化合物，這些化合物也可以與其他藥理上或藥物上有效的物質摻合在一起，這些藥物可用大家所熟知的方法來制備，制藥時可采用眾所周知的通常所使用的藥物輔助劑及其他常用的載體和稀釋劑。
例如，下列文獻所推薦和詳細說明的作為藥物、化妝品及相關領域的輔助劑的那些物質都可以用作本發(fā)明的藥物的載體和輔助劑烏爾曼斯《技術化學大全》第4卷(1953)，1-39頁，(ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie，Vol 4(1953)page 1 to 39);《藥物科學雜志》第52卷(1963)918頁及其以后(Journal of pharmaceutical Sciences，Vol，52(1963)pages 918 et seq);H.V.切茨一林登瓦爾德藥物，化妝品及其相關領域的輔助材料(H.V.Czetsch-Lindenwald，Hilfsstoffe fiir pharmazie kosmetik und angr enzende Gebiete);《藥物工業(yè)雜志》第2卷(1961)72頁以后(Pharm.Ind.Vol.2(1961)pages 72 to seq);H.P.菲德勒博士的藥物、化妝品及其相關領域的輔助材料百科詞典，1971年由符騰堡州奧倫多夫地區(qū)的坎托股份公司出版。(Dr.H.P.Fiedler，Lexilcon dcr Hilfsstoffe fur pharmagie，Kosmetik and angrenzende Gebiete Cantor KG.Aulendorf in wurtlem berg 1971)。
本發(fā)明的化合物采用常用的標準方法進行藥物及蓋侖制劑加工處理。舉例來說，通過攪拌混合或均化作用(例如采用通常的混合設備)使有效物質和輔助劑或載體充分混合。這種操作一般在20-80℃的溫度下進行，20-50℃較好，尤其在室溫下進行更好。此外，還可參考下面的標準方法祖克爾，富克斯及施派澤爾合著的《制藥技術》，1978年由斯圖加特的蒂梅出版公司出版(Sucker，Fuchs，sbeiscrPharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag Stuttgart，1978。)
在電刺痛試驗(Electropain test)(1)，熱板試驗(Hot-plat-test)(2)，甩尾試驗(Tail-flick-test)(3)及哈夫納試驗(Haffner-test)(4)中均表明本發(fā)明的化合物具有良好的止痛作用。
在上述試驗中，半數有效量(ED50)為2.8mg/小鼠體重，口服。
這樣止痛效果可以和現有的有效藥物布撲惹哪酚(Buprenorp-hine)相比。
在上述動物試驗中最低有效止痛劑量為
口服1-1.5mg/每公斤體重，
靜脈注射0.1-0.15mg/每公斤體重。
根據上述動物試驗，要達到這樣的效果，一般的劑量范圍如下
口服1-8mg/每公斤體重。
靜脈注射0.1-0.8mg/每公斤體重。
藥物制劑中一般含本發(fā)明的有效成份0.1-10mg，最好是含0.5-3mg。
藥劑可以調制成片劑，膠囊，凡劑，糖衣丸，栓劑，軟膏，凝膠劑，乳膏(霜)，粉劑，氣霧劑等形式或液體形式?？梢砸砸后w形式應用的實例如下油、醇或水的溶液、懸浮液及乳液。最好的應用形式是含有0.5至2mg的片劑或含有1-10%有效物質的溶液。
本發(fā)明有效成分的各個劑量為
a)口服類型的，含藥物0.1-20mg，最好是0.5-3mg，
b)非腸道類型用藥(如靜脈注射，肌內注射)為0.01-1mg，最好是0.05-0.5mg。
c)施用于直腸或陰道的藥物為0.05-20mg，最好是0.05-5mg。
一(各種情況的劑量均指游離堿的用量)-
舉例來說，建議每日服1-3片含有1-3mg有效物質的藥片，分三次服用如為靜脈注射，則每日注射1安 ，內含有效物質0.1-0.5mg，體積為1-10ml，分1-3次注射。
口服時最大劑量每日不應超過3mg。
治療狗和貓時，口服劑量一般為每公斤體重服用0.05至1mg。非腸道投藥劑量每公斤體重約0.01至0.2mg。
對小鼠的試驗表明，口服本發(fā)明的化合物引起急性中毒的劑量為每公斤體重70至110mg(或者說每公斤重80mg以上)。(急性中毒用半致死量LD50表示，即達到半數死亡時每公斤體重所用的毫克數mg/kg;試驗方法依據米勒和泰恩特的文獻實驗生物學和醫(yī)學學會會報，57卷(1944)261頁，Miller and TainterProc.Soc.Exper.Bio.a Mcd.57(1944)261)。
這些藥物不論其本身還是與其它有藥理效果的物質一起的混合物都可用在人類醫(yī)學、獸醫(yī)學以及農學方面。
本發(fā)明的化合物是高效止痛藥。
注(1)按照B·布萊克等人的方法《實驗醫(yī)學》雜志9卷，146-150頁(1963)(B Blake et alMed.exp.9，pages 146-150(1963))。
注(2)按照詹森和賈格紐的方法藥物與藥理學雜志9期381頁(1957)，(Janssen and JageneauJ.pharm pharmacol 9 page 381(1957))。
注(3)按照達摩爾和史密斯的方法藥理學與實驗治療雜志，72卷，74頁(1941)，(D Amour and SmifhJ.of Pharmacol.and exp Therap，72，page 74(1941))。
(4)按照哈夫納的方法德國藥物周刊，55期，731頁(1929)(HaffnerDeutsche Medizimische Wechenschrift 55，page 731(1929))及比安奇和弗朗斯希尼的方法英國藥學與化學治療雜志，9期，280頁(1954)，(Bianchi and France schimBrit.J.Pharmacol.9，page 280(1954))。
實例1-21
用化合物(Ⅱ)，Z代表鹵素原子(氯)，作原料合成表1中所列的例1至例21的化合物的一般方法步驟如下
先將0.05克分子80%的氫化鈉懸浮于大約30ml的前面所提到的無水溶劑中(參見表1)。然后在室溫下一邊攪拌一邊滴加0.04克分子的相應于式(Ⅲ)(Y＝OH)的對應的醇或者0.05克分子的相應于式(Ⅲ)，式中y代表SH，的對應的硫醇(這些醇也可以事先溶于同樣的溶劑中)。反應一開始就有氫生成。將混合物加熱到50℃，如用硫醇則加熱到60℃，此時0.05克分子的NaH就溶解在50ml的所用的溶劑中，在反應完成時，滴加(最好在室溫下)0.05克分子的相應的氯代吡啶(也可以事先溶于同樣的無水溶劑中)，然后在回流溫度下(如用硫醇，則溫度為80-100℃)將反應混合物加熱若干小時(3-6小時)。用水冷卻后混合物被水解，所得的水溶液用乙醚或二氯甲烷萃取一次以上。溶劑用硫酸鎂干燥后過濾，然后在真空下蒸掉。后處理可用下面三種方法進行
A)用制備柱色譜法以硅膠為吸附劑來提純殘留物，提純后也可以接著成鹽，如用異丙醇的鹽酸溶液來制成鹽。
B)采用真空蒸餾提純，隨后也可以按上述A)中方法成鹽。
C)如果最后所得到的殘留物不是很不純的話，那就不必再提純而可以直接制成鹽。通常將殘留物溶于異丙醇中然后再與異丙醇的鹽酸溶液混合。
結晶完全后，將鹽濾出并用溶劑進行重結晶。
現將由此而制得的相應于下式的化合物列于表1中。





實例22
6-氯-2-〔(N-2-苯乙基)啶基-(4)-氧〕-吡啶

在室溫下將1.3g 75%的氫化鈉在攪拌的條件下分批加入到含有8.2g(0.04克分子)的N-(2-苯乙基)-4-羥基 啶和60ml無水的二甲基乙酰胺的溶液中。加完氫化鈉后，再加入5.9g(0.04克分子)的2，6-二氯吡啶。將反應混合物加熱到120-130℃，維持8小時。然后冷卻到室溫，再倒入到大約300ml的水中。將沉淀的結晶產物分離出來，放在濃度為2N的鹽酸溶液中，攪拌大約1小時后，將產品抽濾分出，然后水洗、干燥，并在乙醇中重結晶。
該化合物的鹽酸鹽的熔點為253-254℃。
實例23
6-氯-2-〔啶基-(4)-硫〕吡啶

制備這個化合物的反應是在氬氣中進行的。將0.27g80%的氫化鈉(0.009克分子)懸浮于10ml二甲基乙酰胺中;用水將此混合物冷卻，然后加入0.615g(0.004克分子)的固體4- 基- 啶鹽酸鹽并攪拌10分鐘。再將含有0.588g(0.004克分子)2，6-二氯吡啶的5ml二甲基乙酰胺溶液滴加到此混合物中并在室溫將反應混合物攪拌2.5小時。
反應混合物的后處理一邊冷卻一邊滴加25ml水，然后加入26ml二氯甲烷，將有機相分離出來，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次用15ml。將合并在一起的有機相用水洗兩次，每次10ml，然后用硫酸鈉干燥，干燥后的溶液在旋轉式蒸發(fā)器中進行濃縮，殘留物與10ml無水乙醇混合，然后再濃縮。將所得到的大約1.5ml的黃色液體用柱色譜法提純，吸附劑可用60g硅膠(由達姆斯塔特的默克公司生產的Geduran Si 60，Merck，Darmstadt)。(料柱高度400mm，柱直徑20mm)。被吸附的混合物用850ml氯仿，150ml乙醇和10ml濃氨水的混合液洗脫。
除去洗脫劑后所得到的產品用10ml乙醚稀釋，并滴加等當量鹽酸異丙醇溶液，加入晶種后將此混合物置于深度冷凍箱中放置若干小時。將結晶出來的6-氯代-2-〔啶基-(4)-硫〕-吡啶的鹽酸鹽抽吸過濾，用乙醚洗滌并用油泵抽真空在50℃溫度下進行干燥。其鹽酸鹽的熔點為132-133℃。
4- 基 啶(鹽酸鹽)可用下述方法例如由1-甲基- 啶酮-(4)制得
在攪拌情況下將大流量的硫化氫氣體通入到含有1026g(9.066克分子)新蒸餾出來的1-甲基- 啶酮-(4)和1.5升的異丙醇的溶液中。反應混合物的溫度維持在10-15℃之間。多余的硫化氫氣體導入到商品純的次氯酸鈉溶液中，以便被吸收。通入硫化氫大約兩個小時之后，反應產物就開始從溶液中結晶出來。再繼續(xù)通硫化氫氣體兩小時。把以這種方法所制得的1-甲基- 啶-4-二(氫硫化)水合物抽吸過濾出來，洗滌兩次，每次用300ml冷異丙醇，然后用乙醚再洗兩次，每次用量為500ml。將所得到的化合物保存在放有五氧化二磷的干燥器中，干燥器要放在暗處，存放時間要短，要很快就進行下一步的加工處理。
將350g(9.23克分子)硼氫化鈉粉末懸浮于2.5升異丙醇中，在攪拌情況下分批加入1396g(7.7克分子)1-甲基- 啶-4-二(氫硫化)-水合物。反應進行時放出熱量混合物用冰浴冷卻，反應溫度不應超過25℃。反應放出的硫化氫氣體導入到商品純的次氯酸鈉溶液中以便被吸收。加完料后將冷卻浴撤除，在室溫下靜置一夜。然后將反應混合物加熱，徐徐升溫，大約在60分鐘內將溫度升至80℃并在此溫度下維持兩個小時。在稍微抽點真空(100mmHg)的情況下，就能把異丙醇基本上由下降式冷凝器中蒸餾出來。
將漿糊狀的殘留物冷卻至室溫，然后用1.5升乙醚混合攪拌，得到易于攪拌的懸浮液。再慢慢滴加740ml冰水并再冷卻。大約滴加一半冰水之后，反應并中的物料又變成難于攪拌的漿糊狀。再繼續(xù)加水又能使攪拌易于進行瓶使有機相和無機的硼氫化物殘留物明顯分層。調節(jié)攪拌速度，抽出醚相。殘留物用新鮮乙醚攪拌洗滌三次，每次用量500ml。合并在一起的有機相用硫酸鎂干燥。溶液經過濾后在減壓下置于旋轉式蒸發(fā)器中進行濃縮。濃縮后的殘留物進行真空蒸餾。由于沸點低(在2毫米汞柱時為35-40℃)，所以要將所得產物1-甲基-4- 基- 啶收集在用甲醇/干冰冷卻劑冷卻的容器中。
在15-20℃的溫度下將59.6克(0.56克分子)氯甲酸乙酯在攪拌下滴加到含有65.5克(0.5克分子)1-甲基-4- 基- 啶和300ml丙酮的溶液中。產物1-甲基-4-乙氧羰基- 基- 啶的鹽酸鹽以結晶狀沉淀出，待反應完畢后，通過抽吸過濾將沉淀物分離，然后用丙酮洗滌并進行干燥。用濃的氨水溶液加入到鹽的水溶液中可使堿游離。
含堿的乙醚溶液用硫酸鈉干燥后過濾并濃縮。所得產物用蒸餾方法提純，在12mmHg下的沸點為128-130℃。
在攪拌下，用30分鐘的時間將106.3克(0.88克分子)氯甲酸乙酯滴加到事先已經加熱到90℃的含有100克(0.48克分子)1-甲基-4-乙氧羰基- 基- 啶和80ml甲苯的溶液中，然后將溶液加熱到100-110℃，維持兩小時。再加入40克氯甲酸乙酯后再將溶液加熱三個小時。在室溫下令其靜置一夜，用玻璃纖維漏斗抽吸過濾。將所得溶液在旋轉式蒸發(fā)器中進行濃縮，并將殘留物蒸出，得到20克(理論產量的94%)1-乙氧羰基-4-乙氧羰基- 基- 啶，其沸點(在0.2mmHg下)為138-140℃。
把269.7克(1.032克分子)1-乙氧羰基-4-乙氧羰基- 基- 啶溶解在886ml(10.3克分子)濃鹽酸和443ml冰醋酸的混合液中。在攪拌下于1小時內將混合液加熱到回流溫度。
反應60小時后，在旋轉式蒸發(fā)器中將溶液濃縮。結晶殘留物與異丙醇混合兩次，每次用200ml，以便基本上除去殘留的溶劑混合物。然后將所得混合物蒸出。由此所得到的4- 基- 啶鹽酸鹽在乙醇中進行重結晶。
該化合物的熔點為183-184℃(分解)，產量為117.6克，母液處理后可再得27.5克，總產量約為理論產量的96%。
實例24
6-氯-2-〔N-甲基- 啶基-(4)-硫〕-吡啶-N-氧化物

將4.9克(0.03克分子)2.6-二氯-吡啶-N-氧化物滴加到含有4.5克(0.035克分子)N-甲基-4- 基- 啶的20ml乙醇溶液中。 啶化合物事先用11.9克(0.035克分子)20%的甲醇鈉溶液制成其鈉鹽。
將反應混合物加熱到50℃并維持此溫度3小時。然后將反應混合物倒入到200ml左右的冰水中，結晶物質就會沉淀出來。將反應混合物抽吸過濾若干次，隨后水洗、干燥并用乙醇重結晶，產品熔點為129-130℃。
原料2.6-二氯-吡啶-N-氧化物可用下面的方法制得。如，將含有16克(0.108克分子)2.6-二氯吡啶和17克35%的雙氧水(相當于5.9克有效的H2O2，約為0.17克分子)以及25 250克三氟乙酸的溶液在水浴上加熱8小時，溶液內溫度約為75℃。然后將溶液倒入到1.5升水中，此時有少量結晶物析出，為未反應的2，6-二氯-吡啶。將沉淀物抽吸過濾出來后，用水泵減壓在浴溫為30至35℃將溶液基本濃縮。留下的液狀殘余物用500ml氯仿溶解在攪拌下加入足量的無水碳酸鉀直到不再有氣體生成而且水分亦被吸住。
在3C至35℃的溶溫下進行過濾并在稍微的真空度下濃縮至干，可得到晶狀殘留物2，6-二氯-吡啶-N-氧化物，其熔點為137-138℃。
實例25
由式(Ⅱ)(式中Z代表SH或OH)的化合物和式(Ⅲ)(式中Y代表鹵素)的化合物來制備
將0.06克分子的相當于式(Ⅲ)(式中Y代表鹵素)的化合物和0.06克分子的6-氯-2- 基-吡啶的鈉鹽在60ml正丙醇中的混合物在攪拌情況下于回流溫度下加熱若干小時(例如6小時)，冷卻后將不溶的殘渣抽吸過濾掉。
將溶液濃縮，糖漿狀殘留物用異丙醇鹽酸液酸化。用丙酮稀釋后鹽酸鹽就結晶出來。分離結晶用丙酮洗滌后再水洗，最后用重結晶法進一步提純。
用上面所述的方法從9.3克N-甲基-2-(2-氯乙基- 啶和9.6克2-硫鈉基-6-氯-吡啶可制得相應于下式的2-〔N-甲基- 啶基-(2)-

該化合物鹽酸鹽的熔點為165-167℃，重結晶是在乙醇/乙醚混合液中進行的。表1中例13至16的那些化合物也是用這種方法制備的。
6-氯-2- 基-吡啶可用如下方法制得
將103.1克(0.70克分子)的2，6-二氯吡啶和110.0克(2×0.70克分子)的硫化氫鈉XH2O(71%)加入到700ml正丁醇中，在回流溫度下總共加熱10小時。在35℃抽吸過濾，濾液在60℃真空蒸發(fā)濃縮(殘留物為170克)。殘留物用1升乙醚混拌，令其靜置一夜。將所形成的固體產物(鈉鹽)抽吸分離出來，用乙醚充分洗滌，然后于真空下在35℃干燥24小時。
實例24至26(見表2)敘述了通過烷基化或?；鸦鶊FR3引引入到相應于式(Ⅰ)(式中R3代表氫)的化合物中的方法。
實例24至43的化合物的一般制備過程如下
將相應于式(Ⅰ)(式中R3代表氫)的胺與相應于分子式為HalR3的鹵化物(鹵化物過量10%至300%克分子)及堿在回流溫度下一起加熱(直到用薄層色譜分析法觀察不到進一步的反應為止)。冷卻后濾去沉淀物，并將溶液濃縮，混合物按通常所用的方法后處理成鹽，在幾個例子中還必須用色譜法以硅酸為吸附劑來提純。
實例40與44中，沒有測得化合物的熔點，因此用薄層色譜法所測得的Rf值來表示其特征。Rf值的測定方法及條件如下
Rf值是在室溫下在充滿展開劑飽和蒸氣的干燥器中測定的。固定相采用層厚為0.25毫米的硅膠(默克公司生產的成品硅膠板，型號為6F254)。試樣用量約為100微克。展開劑采用95∶4∶1的氯仿、甲醇與25%的氨水的混合液。溶劑行程為14厘米。
鑒定方法采用
1.紫外光，波長為254毫微米。
2.碘。
3.25%鹽酸。





實例46
2-〔N-(2，3-二羥基-丙基)- 啶基-(4)-硫〕-6-氯-吡啶

將4.85克(0.0212克分子)2-( 啶基-(4)-硫)-6-氯-吡啶(游離堿)與1.4ml縮水甘油和40ml異丙醇一起加熱5小時，溫度達到沸點。將異丙醇溶液濃縮并與6ml異丙醇鹽酸液混合。產物的鹽酸鹽會慢慢結晶出來，其熔點為115-121℃。
實例47
2-〔N-甲基- 啶基-(4)-氧〕-3-乙酰胺基-6-(4-氟-苯

在氮氣流下將1.8ml乙酰氯加入到含有0.025克分子的2-〔N-甲基- 啶基-(4)-氧〕-3-氨基-6-(4-氟-苯甲胺基)-吡啶的加氫溶液中，而這種加氫溶液是由4.5克(0.025克分子)相應的3-硝基化合物在鈀一碳催化劑的存在下，在溫度為60℃，壓力為5巴的條件下在125ml二 烷中進行氫化反應而得到的產物。將沉淀的鹽酸鹽抽吸過濾出來。按常用方法用氫氧化鈉溶液將堿游離。產品的鹽酸鹽的熔點為188-190℃。
實例48
2-〔N-甲基- 啶基-(4)-氧〕-3-乙氧羰基胺基-6-(4-氟


在攪拌及氮氣流下將4ml氯甲酸乙酯滴加到含有0.02克分子2-〔N-甲基- 啶基-(4)-氧〕-3-氨基-6-(4-氟-苯甲胺基)-吡啶的加氫溶液中，而這種加氫溶液是由7.2克(0.02克分子)相應的3-硝基化合物在鈀-碳催化劑的存在下，在溫度為60℃、壓力為5巴的條件下，在125ml二 烷中進行加氫反應而得到的產物。在室溫下將溶液攪拌半小時后進行濃縮，殘留物用1∶1的汽油和乙醚的混合物攪拌。抽吸濾出結晶物質并在甲醇中進行重結晶。
該化合物鹽酸鹽的熔點為202-207℃。
用氫氧化鈉溶液處理時可從其鹽酸鹽得到該化合物的游離堿。
該堿的熔點為168-169℃(未進行重結晶)。
實例49-55(表3)
這幾個例子涉及用乙氧羰基取代相應于式(Ⅰ)(R3＝CH3)的化合物中 啶環(huán)上的甲基以及爾后又將乙氧羰基除去的問題。
一般方法如下
將0.09克分子相應于式(Ⅰ)(式中R3代表CH3)的化合物溶解在30ml甲苯中，然后在攪拌下用30分鐘時間將此溶液滴加到事先已經加熱到85℃的含有0.18克分子氯甲酸乙酯的30ml甲苯溶液中。滴加完后，在攪拌下將溶液在回流溫度下再加熱6小時，冷卻后濾去固體部分并將濾液濃縮至干。所得到的N-乙酯基產物一般不用進一步提純而以粗制品形式直接使用。將粗制品(相應于式(Ⅰ)的化合物，式中R3代表CO-OC2H5)溶解于80克濃鹽酸和40ml冰醋酸的混合液中。在回流溫度下將溶液加熱15小時，然后濃縮至干，殘留物用異丙醇攪拌混合并再次濃縮。固體殘留物用重結晶提純。所制得的相應于下式的化合物列于表3中。


實例56
(用乙氧羰基取代 啶環(huán)上的甲基然后再把乙氧羰基除去的例子)
6-氯-2-〔 啶基-(4)-硫〕-吡啶-N-氧化物

在攪拌下將3.5克2-〔1-甲基 啶-4-基〕-6-氯-吡啶-N-氧化物在20ml氯甲酸乙酯中的溶液加熱回流。3小時后再加入20ml氯甲酸乙酯(此操作重復三次)。因此總加熱時間為9小時。然后將溶液濃縮至干，固體殘留物用乙醇進行重結晶。
這樣制得的6-氯-2-〔N-乙酯- 啶基-(4)-硫〕-吡啶在151-152℃的溫度下熔化。
在攪拌下將2.4克(0.0075克分子)上述乙酯化的化合物與7.6克濃鹽酸(0.075克分子)和5ml冰醋酸一起加熱回流16小時，然后將溶液濃縮，晶狀殘留物用25ml甲醇攪拌混合。然后再次濃縮至干。接著將殘留物溶解在必要量的回流的甲醇中。加入硅藻土之后將溶液過濾，然后將溶液與乙醚混合直到開始發(fā)混為止。此時，6-氯-2-〔 啶基-(4)-硫〕-吡啶-N-氧化物的鹽酸鹽就會結晶出來。在冰浴中靜置1小時后，將濾液抽濾除去，固體用丙酮洗滌并干燥。該化合物鹽酸鹽的熔點為232-233℃(分解)。
實例57
2〔N-甲基- 啶基-(4)-氧〕-3-硝基-6-(4-氟苯甲胺基-

將31克(0.114克分子)2-〔N-甲基- 啶基-(4)-氧〕-3-硝基-6-氯-吡啶，15.6克(0.125克分子)4-氟-苯甲胺，34.5ml(0.125克分子)三乙胺和70ml異丙醇的混合物共熱回流7小時。將冷卻后沉淀出來的三乙胺氯化物分離，并將母液在真空下濃縮。標題化合物以游離堿的形式結晶出來，將它抽吸過濾重干燥，熔點為90-94℃。
實例58
2-〔N-甲基- 啶基-(4)-氧〕-3-氨基-6-(4-氟-苯甲胺

將4.5克(0.0125克分子)2-〔N-甲基- 啶基-(4)-氧〕-3-硝基-6-(4-氟-苯甲胺基)-吡啶和0.6克附在活性碳上的鈀(5%)懸浮于125ml二 烷中，并在溫度為60℃壓力為5巴的條件下在加氫設備中進行加氫反應5小時。除去催化劑后，將溶液與過量的異丙醇鹽酸液混合。二鹽酸鹽沉淀后，抽吸濾出并在加有少量乙醚的乙醇中進行重結晶，其二鹽酸鹽的熔點為245至248℃。
實例59
2-〔N-甲基- 啶基-(4)-硫〕-6-氯-吡啶-亞 及-
將5克(0.018克分子)2-〔N-甲基- 啶基-(4)-硫〕-6-氯-吡啶-鹽酸鹽溶解于50ml甲醇中。用1N鹽酸把PH值調到4后將溶液加熱到50℃。在攪拌下滴加2.4克(約0.021克分子)30%的H2O2。然后將反應混合物加熱到沸騰。大約2小時后，再滴加2.4克30%的H2O2。總的反應時間達16小時后，加入濃甲酸以便破壞多余的H2O2。在室溫下將溶液濃縮并將糖漿狀殘留物溶解于少量水中。加入氫氧化鈉的濃溶液使溶液呈堿性，游離堿用乙醚反復萃取分離。有機相經干燥后，將溶劑在真空下蒸出，晶狀殘留物以硅膠為吸附劑用柱色譜法提純(洗脫液CHCl3/甲醇/氨為90∶9∶1)。
分離出兩種物質
1.400mg 熔點為123-124℃
2.2.3克亞 熔點為136-137℃
用下面的方法得到 的產率比較大將3克(0.012克分子)2-〔N-甲基- 啶基-(4)-硫〕-6-氯-吡啶溶解在30ml冰醋酸中。在攪拌下于40℃下滴加含有3.5克(0.022克分子)高錳酸鉀的50ml水溶液(用60分鐘時間)。滴加完后將溶液加熱2小時，維持60℃。將所生成的沉淀濾出，濾液濃縮至干。所得到的結晶殘留物用乙醚攪拌并抽吸濾出。產物熔點為124-125℃。
藥物制劑的實例
實例1膠囊
將50克有效物質和350克微晶纖維素，590克乳糖和10克硬脂酸鎂混合在一起。
每個固體的3號明膠膠囊填裝100mg上述混合物。
每個膠囊含有5mg有效物質。
實例2針劑
將10克有效物質與30.48克氯化鈉一起溶解在3.8升注射用水中。用0.1N氫氧化鈉溶液將所制得的溶液的PH值調到7.4并用注射用水加滿至4升。以無菌操作方式用適當孔徑的濾膜將溶液過濾。在無菌條件下將每個安 灌入2ml濾液。然后將安置于121℃蒸汽中消毒20分鐘。
每支安 裝2ml溶液，內含5mg有效物質。
權利要求
1、制備相應于下面分子式(Ⅰ)的化合物及其吡啶-N-氧化物和(或者)胺氧化
式中R1與R2為相同或不同的基團，并且代表氫，鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，C1-C6的一烷基氨基，C1-C6的二烷基氨基，被苯基、一鹵或二鹵苯基或C1-C4的苯烷基取代的氨基，C1-C6的鏈烷酰胺基，C1-C6的烷氧碳酰胺基，被苯基任意取代的C1-C6的烷基；苯基，羥基，C1-C6的烷氧基，苯氧基，羧基，C1-C6的烷酯基或被一個或兩個C1-C6的烷基取代的氨基甲酰基；基團R3代表氫，C1-C6的烷基，C3-C6的鏈烯基，C3-C6的鏈炔基，C3-C7的環(huán)烷基，C5-C7的環(huán)烯基，C1-C4的苯烷基，C1-C6的烷酯基，被C3-C6的環(huán)烷基取代的或被在同一碳原子上含有兩個C1-C6的烷氧基或者一個C2-C4的亞烷二氧基的C1-C4的烷基取代的C2-C6的鏈烷?；换蛘呤街蠷3代表帶有一個或兩取代基的C1-C6的烷基，這些取代基可為C3-C7的環(huán)烷基，羥基，C1-C6的烷氧基，鹵素原子，磺酸基(-SO3H)，氨基，C1-C6的鏈烷基氨基，C1-C6的二烷基氨基，C1-C6的鏈烷羧基，C3-C7的環(huán)烷羰基，C1-C6的酯基或者苯甲酰基；X代表氧，硫，SO或SO2；Alk代表含有0至4個碳原子的亞烷基；n和m可以相同也可以不同，其值可為1至3，當Alk為至少含有一個碳原子的亞烷基時，n也可以是0，在這種情況下，m的值為2至6，并且基團
也可以是奎寧環(huán)基或托品烷基，該方法的特征在于使相應于通式(Ⅱ)
(式中R1與R2的定義如前所述)
的化合物或其吡啶-N-氧化物與相應于通式(Ⅲ)的化合物起反應，
在式(Ⅲ)中R3，n和m以及Alk的定義如前所述，R
也可以代表S基，而S則是一個常用的保護氨基的基團，當式(Ⅱ)中的Z為羥基或基時，Y代表鹵素原子，C1-C6的烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，或者當式(Ⅱ)中的Z為鹵素原子時，Y代表羥基或基，如果有基團S，則將其除去，并且(或者)相應于式(Ⅰ)的化合物，其中基團R1，R2和R3如為其它可能的定義及(或者)相應于式(Ⅰ)的化合物(其中基團R1至R3和Alk，X，以及n和m的定義如前所述)都應轉變?yōu)橄鄳捻?，亞砜，胺氧化物或吡?N-氧化物。
2、按照權利要求
1所述的制備相應于分子式
的化合物的方法，其特征在于R1是氫，氨基，羥基或C2-C6的烷酰胺基;R2是氯，溴，氟，C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基;X是硫;R3是氫，C3-C5的烷酰基，C1-C6的烷基或被鹵素原子、亞甲二氧基或羥基(1個或2個)取代了的C1-C6的烷基，而且其中主要的飽和環(huán)
是吡咯烷基，哌啶基或高哌啶基，在各種情況下環(huán)的N-原子上都帶有基團R3。
3、按照權利要求
1所述的制備相應于分子式
的化合物的方法，其特征在于R1是氫，R2是氯，溴或氟，X是硫，R3是氫或C1-C6的烷基，而且其中主要的飽和環(huán)
是吡咯烷基，哌啶基或高哌啶基，在各種情況下環(huán)的N-原子上都帶有基團R3。
4、按照前述權利要求
中任何一項要求所述的方法，其特征在于把所得到的化合物轉變成其鹽的形式。
5、按照前述權利要求
中任何一項要求所述的方法所制得的相應于分子式(Ⅰ)
的化合物和吡啶-N-氧化物和(或者)胺氧化物以及適于藥用的這些化合物的鹽類，其特征是式中R1、R2和R3，X、Alk以及n與m的定義如前所述。
6、制備藥劑的方法，其特征在于，前述權利要求
中的一項或幾項所述的化合物與常用的藥物載體或稀釋劑一起加工制成藥物制劑。
7、權利要求
1至5中任何一項或幾項所述的化合物的用途，其特征在于制藥。
8、權利要求
1至5中任何一項或幾項所述的化合物的用途，其特征在于止痛。
專利摘要
發(fā)明公開相應于化學式I的，帶有一個含氮脂環(huán)的新型吡啶-2-醚，或吡啶-2-硫醚，以及由此而制得的吡啶-N-氧化物(或)胺氧化合物及它們的適于藥用的鹽，及有上述化合物的制備方法。式I中符號的意義如說明書所述。這些化合物有特殊的止痛作用。
文檔編號A61K31/443GK85101353SQ85101353
公開日1986年10月15日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者格哈德·舍弗爾, 于爾根·恩格, 弗拉迪米爾·雅各, 貝爾恩德·尼克, 克勞斯·蒂馬爾 申請人:底格薩股份公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan