專利名稱:異噁唑衍生物的制備方法，含此類化合物的藥劑及此類化合物的應用的制作方法
本發(fā)明涉及一種新的仲環(huán)胺的4-異噁唑羧酰胺的制備方法和含這類化合物的制劑以及這些化合物對治療疼痛和發(fā)熱的應用。
世界常用的弱止痛藥(或溫和止痛藥)包括水楊酸酯和吡唑啉酮以及苯胺化合物Paracetamol(乙酰氨基酚)，它們在產生成癮性和習慣性的能力上與強力嗎啡類止痛藥有明顯的不同，因而常被指稱為“非阿片劑”止痛藥。治療實踐表明這些藥是有效的，并且顯示出容許的的使用/危險(use/risk)比率。然而，我們知道，弱止痛藥都具有嚴重程度不同的副作用，有時性質非常特殊。
這些副作用包括如服用吡唑啉酮后所引起的粒性白血球缺乏癥，此病雖極少見，但有時是致命的;4-乙酰氨基酚在通常使用的劑量下是安全的，但過量時產生肝中毒現(xiàn)象;服用乙酰水楊酸常產生腸胃之損害，如粘膜的隱匿性出血、胃潰瘍和原有消化性潰瘍引起穿孔。另一缺點是這些藥常與其他制劑互相作用。
因此醫(yī)藥上急需無這類不良副作用的止痛藥物。
仲環(huán)胺4-異噁唑羧酰胺的制備提供了一類化合物，這類化合物的代表有突出的止痛和退熱性質，沒有對胃的副作用，并且慢性毒性研究證明，肝的耐藥量好。
本發(fā)明的化合物與大多數已知弱止痛藥不同，沒有消炎作用，其原因是本發(fā)明的化合物對末稍前列腺素生物合成不產生抑制影響。這同時也是胃耐藥量好的原因，因為在鎮(zhèn)痛消炎的情況中，不僅治療上有用的消炎效果歸因于末稍組織中前列腺合成的抑制作用，而且不良的腸胃副作用也歸因于這種末稍組織中前列腺合成的抑制作用。
因此，此新的4-異噁唑羧酰胺是-無消炎作用的退熱鎮(zhèn)痛藥;由于其效用，應與臨床上已確定的乙酰氨基酚置于相并列之地位〔參見G.Kuschinsky和H.Lüllmann，Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie(藥物學簡明教程)，第六次增訂版，George Thieme Verlag Stuttgart 1974，109頁及其他〕。
具有治療性質并已用于醫(yī)藥的異唑羧酰胺的制備方法已有德國專利684，286，但此專利中并無活性的任何適應癥。其后發(fā)現(xiàn)以例5和例6的方法所得到的產物，結構上與本發(fā)明的化合物極類似，但無鎮(zhèn)痛作用。
在德國專利653，835號(是德國專利684，286號的補充)中，認為主專利中的化合物是興奮作用。
此外，從德國專利2，524，959號得知具有消炎和鎮(zhèn)痛作用的4-異噁唑羧酰苯胺，但很明顯，這些化合物的消炎作用是主要的，此情況同樣也是由于末稍前列腺生物合成的抑制作用。
本發(fā)明系關于具有化學式(Ⅰ)(請見權利要求
1)的化合物的制備方法。式中R代表氫、含至多四碳原子的烷基、含至多二個碳原子的鹵代烷基;
W代表直接鍵CH2、CH-CH3、CH-C2H5、CHOH、O或S。
R代表甲基、乙基、三氟甲基的化合物是優(yōu)先選擇的化合物。這些化合物中又以其中W代表CH2的化合物是特別優(yōu)先選擇的。
在下面所談的各方法中，R和W都具有上述的定義。其一是將具有化學式Ⅱ的仲環(huán)胺(見權利要求
1)與具有化學式Ⅲ的一個4-異噁唑羧酸衍生物(見權利要求
1)作用，其中X代表一鹵原子(最好是氯或溴)，或-YO-或ZO-CO-O-基〔Y代表苯基，氟、氯、溴、碘的一取代、二取代或三取代苯基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，硝基或氰基，或具有通式Ⅲa的酰基(見權利要求
1);Z代表C1-C4烷基、苯基或芐基。
在反應條件下，使用對反應物惰性的分散劑或溶劑進行反應是有利的。可以用作分散劑或溶劑的有腈(如乙腈)、醚(如乙醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇)和水。
一較好的實例是把具有式Ⅱ的胺與具有式Ⅲ的酰氯進行反應，酸結合劑的存在有利于反應的進行，所用的酸結合劑有碳酸鉀或碳酸鈉、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、醇化物或有機堿(如三乙胺、吡啶、甲基吡啶或喹啉);過量式(Ⅱ)的胺對反應也是有利的。反應溫度一般為0-120℃(最好是20℃～60℃)。反應時間為數分鐘至2小時。
如果反應是在有機溶劑里進行，最好將式Ⅰ的產物分離出來，濾出沉淀(作為副產品形成的鹽)，將濾液濃縮。在水混合物里反應得到的產物可用極性有機溶劑(如二氯甲烷、氯仿或三氯乙烯)提取進行分離，再將提取物進行蒸發(fā)。然后可以將產物純化，純化的方法是用蒸餾或在有機溶劑中重結晶，最好在中等極性有機溶劑中重結晶，如甲苯、二甲苯、苯、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、乙醚或異丙醚;也可用非極性溶劑，如石油醚或者諸如此類溶劑的混合物。式Ⅲ的4-異噁唑甲酸衍生物可用慣用的方法自相應的羧酸制備，以作為起始物質的4-異噁唑甲酸制備式Ⅲ化合物(X＝OH)已知于德國專利634，286號、歐洲專利申請12，435號和意大利化學雜志(Gazz.CHim.Ital)96，(4)，443～453(1966)。也可用類似的方法進行制備。
另一制備式Ⅰ化合物的方法是將式Ⅳ(見權利要求
1)的2-乙?；阴０放c化學式為HC(OR1)3(Ⅴ)的原甲酸酯反應(R1代表C1～C4的烷基)，將得到的2-烷氧基亞甲基-2-?；阴０?式Ⅵ，見權利要求
1)與羥胺進行關環(huán)。
其步驟如下例如，式Ⅳ的酰胺與最少等克分子量的式Ⅴ原甲酸酯共熱，在醇結合劑的存在下，加熱至80～150℃(最好加熱至混合物的沸點)，將得到的有式Ⅵ的2-烷氧基亞甲基-2-酰胺乙酰胺分離出來，在有機溶劑或有機溶劑混合物中與至少等克分子量的羥胺進行反應，最好是在與水混溶的環(huán)醚中進行，如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，較合適的是每份體積有機溶劑加水到2份體積(最好是加到1份體積量)，溫度通常是0～130℃(最好是20～100℃)，反應時間通常為幾分鐘至大約5小時。
另一制備有式Ⅰ的異噁唑的方便方法是將式Ⅳ的2-酰基乙酰胺和有分子式HNR2R3(Ⅶ)的仲胺反應(式中R2和R3代表相同的或不相同的C1～C4的烷基，或再加上一個氮原子代表一個環(huán)，如吡咯烷、
啶或嗎啉)，得到式Ⅷ的烯胺(見權利要求
1)，然后在脫水劑存在下用自硝基甲烷新產生出的氧化氰將產物關環(huán)。
烯胺是中間產物，可用式Ⅳ的酰基乙酰胺與至少等克分子量的式Ⅶ仲胺進行合成，最好加入催化量的酸(如甲酸或對甲苯磺酸)和在分散劑或溶劑(在反應條件下對反應物惰性)中進行，如芳烴(甲苯等)。反應溫度一般為60～160℃(最好是80～130℃)。
式Ⅷ的烯胺的關環(huán)反應是將其與硝基甲烷作用，便可得到式Ⅰ產物。用慣用的方法(G.Stork等;J.Amer.Chem.Soc.89，1967，PP5461-5462)在異氰酸酯(如異氰酸苯酯)和有機堿(如三乙胺)存在下于一烴(如苯或甲苯)中進行，混合物溫度為0℃～沸點;或者在無機酸鹵化物(如磷酰氯)的影響下于鹵代烴(如氯仿)中進行，反應溫度最好為0℃左右。
由于其藥理性質，按本發(fā)明式Ⅰ的異噁唑化合物可用作藥劑，特別是用作鎮(zhèn)痛劑和退熱劑，如果是微膠囊形式，它們可以單獨服用，或者它們可與適合的賦形劑混合服用。
本發(fā)明也涉及到制劑問題，包括式Ⅰ的化合物，或此活性化合物再加上藥理上常用、生理上可接受的賦形劑、稀釋劑或其他的輔劑。這些制劑可以口服、使用于直腸或非腸胃應用，但以口服和直腸應用較好。
適合的固體或液體配方有粒劑、粉劑、糖衣片、片劑、膠囊、栓劑、糖漿、汁劑、懸浮劑、乳劑、滴劑或注射液，以及緩釋劑。
常用的賦形劑有碳酸鈣、磷酸鈣、各類糖或淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙烯醇和生理上可接受的溶劑。
式Ⅰ的化合物也可與其他適當的活性化合物結合使用，例如其他作用于中樞神經系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛劑如可待因、作用于中樞神經系統(tǒng)的興奮劑如咖啡因，或者其他的解痙劑。
制備和使用這些產品最好以劑量單位，每單位含特定劑量的式Ⅰ活性物質。固體(如片劑、膠囊和栓劑)劑量單位的劑量可達1，500毫克，最好是100～600毫克;安瓿注射液可達1000毫克，最好是50～500毫克。
對于患疼痛和/或發(fā)熱的成年病人，活性化合物的日劑量可用200～3，000毫克，最好是500～1，000毫克，口服和直腸應用;如用靜脈施藥，其日劑量可用100～1，500毫克，最好是200～600毫克，視式Ⅰ化合物對人體的活性而定。用于孩童的日劑量，上述低限值的1/5可能是合適的，視其年齡而定。
然而，在某種條件下，較高日劑量或較低日劑量都可能是適合的。日劑量可用單獨劑量單位或較多的小劑量單位一次施用，也可以分成許多小量在一定的時間間隔內多次施用。
制備例下面所述化合物的結構均以元素分析、IR和H′-NMR確定之。
1)N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-哌啶a)將0.4克分子(34.1克)的哌啶于50毫升乙腈中之溶液滴加于0.2克分子(29.1克)5-甲基-4-異噁唑羧酰氯的350毫升乙腈溶液中，在室溫下攪拌，使反應溶液的溫度不超過40℃。繼續(xù)攪拌15分鐘后將混合物冷至室溫。抽濾出哌啶鹽酸鹽沉淀，減壓濃縮濾液。將油狀殘渣溶于300毫升二氯甲烷，用40毫升2N NaOH溶液洗滌二氯甲烷溶液。將二氯甲烷層分離出來，水層再用200毫升二氯甲烷提取，合并兩部分二氯甲烷液并用70毫升0.2N鹽酸溶液搖挀，用水洗至中性，經硫酸鈉干燥后再減壓干燥。將油狀殘渣減壓蒸餾，得到N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，沸點102～112℃/4～7毫巴(球管蒸餾);短時間后固化，熔點(自甲基環(huán)己烷)40～43℃。
b)將0.4克分子(34.1克)哌啶和40毫升10N的氫氧化鈉溶液滴加于0.4克分子(58.2克)5-甲基-4-異噁唑基羧酰氯中，并在300毫升水中乳化，不使反應混合物的溫度超過35℃。加入40毫升2N氫氧化鈉溶液，用300毫升二氯甲烷提取混合物，水層再用200毫升二氯甲烷提取一次。將兩次二氯甲烷提取物合并，用水洗滌，經硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)至干，得到N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，自甲基環(huán)己烷中重結晶后，得到熔點為40～43℃的產品。
2)N-(5-乙基-4-異噁唑基羰基)-哌啶將0.2克分子(17.0克)哌啶滴加入0.1克分子(1.60克)5-乙基-4-異噁唑羧酰氯于200毫升乙腈之溶液中，室溫攪拌。攪拌20分鐘后，將混合物冷卻至室溫，抽濾出所產生的哌啶鹽酸鹽沉淀，濾液減壓濃縮，得到油狀殘渣。將油狀殘渣溶于200毫升二氯甲烷，用100毫升2N的鹽酸溶液洗滌，然后再用水洗滌，經硫酸鈉干燥后將混合物減壓濃縮，殘渣進行減壓蒸餾，得到N-(5-乙基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，沸點90-110℃/7毫巴。
3)N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-吡咯啉將0.2克分子(21.3克)吡咯啉滴加入0.15克分子(21.8克)5-甲基-4-異噁唑羧酰氯于50毫升的乙腈溶液，攪拌，使反應溶液的溫度不超過30℃。
繼續(xù)在室溫下攪拌1.5小時后，在減壓下濃縮反應溶液，用200毫升二氯甲烷溶解油狀殘渣，然后用30毫升0.1N的鹽酸溶液振搖，有機層用水洗過后以硫酸鈉干燥之，再減壓蒸發(fā)至干，最后得到N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-吡咯啉，將產物在石油醚中重結晶，得到熔點為51～53℃的化合物。
下面是按以上各例類似的方法制備的式Ⅰ化合物4)4-甲基-1-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，熔點44～45℃，用5-甲基-4-異噁唑羧酰氯和4-甲基哌啶制備。
5)N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-硫嗎啉，熔點64.5～65℃，用5-甲基-4-異噁唑羧酰氯和硫嗎啉制備。
6)4-羥基-1-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，熔點70.5～72.5℃，由5-甲基-4-異噁唑羧酰氯和4-羥基哌啶制備。
7)N-(4-異噁唑基羰基)-哌啶，熔點78～81℃，由4-異噁唑羧酰氯和哌啶制備。
8)N-(5-三氟甲基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，沸點62～68℃/4毫巴，由5-三氟甲基-4-異噁唑羧酰氯和哌啶制備。
9)N-(5-丙基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，沸點84～92℃/4毫巴，由5-丙基-4-異噁唑羧酰氯和哌啶制備。
10)N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-嗎啉，熔點42～44℃，由5-甲基-4-異噁唑羧酰氯和嗎啉制備。
藥理試驗和結果1、鎮(zhèn)痛作用a)小鼠醋酸伸展試驗〔按R.Koster等人方法，F(xiàn)ed.Prod.18，412(1959)〕實驗動物采用美國海軍醫(yī)學研究所雌性鼠株，體重(BW)21～28克，每組12只小鼠，以0.6%醋酸溶液腹膜內注射0.1毫升/10克BW。注射前30分鐘給藥，注射醋酸溶液后立即將試驗動物分別放置，計算15分鐘內出現(xiàn)的典型伸展運動，包括腹部肌肉的短暫彎曲以及兩側的戒脫、體后部和至少一只后肢的相繼伸展。
鎮(zhèn)痛效果是用伸展反應的次數和未給藥的對照組來評定的比對照組動物伸展運動平均數半數少的動物，被評定為顯示了鎮(zhèn)痛作用。
灌胃的試驗物質是以10毫升/公斤BW的1%羧甲基纖維素混懸體給藥的。
b)改進的Randall-Selitto(痛覺)過敏試驗(大鼠)〔按Atkinson等人方法，J.Pharm.
Pharmac.26，727(1974)〕試驗動物用體重為200～300克的雄性Sprague-Dawley大鼠，足底注射0.2毫升布魯爾氏(Brewer′s)酵母懸浮液(40%酵母于0.9%NaCl溶液中)，是在溫和乙醚麻醉下注射于左后腳掌。5小時后，根據下面的等級劃分，評定動物在鐵欄柵上的步態(tài)
0＝三腳步態(tài)0.5＝嚴重跛行1＝正常步態(tài)用評定為1級或0.5級的動物的百分數來估價鎮(zhèn)痛效果。
試驗物質制成羧甲基纖維素的懸浮液，以10毫升/公斤BW之體積在評定前2小時口頭施用于已禁食15小時的動物。為排除主觀影響，由互相間彼此獨立且不了解動物預處理情況(n＝10/dose)的二人進行評定，并按照Fieller和Sidak線性回歸法測定ED50值。
2、退熱作用試驗用體重150克的Sprague-Dawley雌鼠進行，雌鼠飼喂飲用水(隨意)和標準食物。皮下注射10毫升/公斤15%(重量/體積)的布魯爾氏酵母在0.9%的NaCl溶液中的懸浮液，注射后撤除食物，直至實驗完畢。酵母注射后18小時，以10毫升/公斤BW試驗物質的羧甲基纖維素(CMC)懸浮液灌胃。在室溫(24℃)下以秒溫度計方法直腸測量體溫。動物數為n＝6/劑量。比較同時記錄的未經處理的對照動物體溫，記錄體溫降低之平均值。
3、腸胃潰瘍引發(fā)作用此實驗用體重200～300克的雄性SPrague-Dawley鼠，胃粘膜對非類固醇消炎劑潰瘍引發(fā)敏感性的增加是由饑餓壓迫誘導的(禁食共達72小時)在施用試驗物質于動物前48小時開始禁食，直至實驗完畢。其后動物可以自由飲水。
試驗物質灌胃后24小時處死動物，取出其胃，沿內彎曲線切開，用自來水沖洗干凈，檢查粘膜上之損害，在腺胃中凡是肉眼可見的粘膜損害均視為潰瘍，然后測定每劑量中產生潰瘍的動物的比例。
試驗物質是制成CMC懸浮液并以1毫升/100克BW給藥，以概率分析法測定UD50(半數致潰瘍劑量)，用Fieller法測定可信限。
4、急性毒性試驗用體重130～150克的雄性和雌性Wistar鼠按Litch-field和Wilcoxon方法口腔給藥，測定LD50值。實驗動物在實驗前進行約18小時禁食，在給藥后5小時再恢復喂食。觀察三星期后，用氯仿處死，進行解剖，并以肉眼估價其器官。
試驗用藥制成于1%CMC中的懸浮液，用一灌胃管給藥，其量為5毫升/公斤BW。
5、結果在對小鼠的伸展試驗中，本發(fā)明的式Ⅰ化合物顯示了強力的鎮(zhèn)痛活性，其程序超過或約等于現(xiàn)有的兩個標準鎮(zhèn)痛藥-乙酰氨基酚和乙酰水楊酸-的鎮(zhèn)痛活性(表1)。因為乙酰水楊酸作為鎮(zhèn)痛藥的普遍重要性，也用作對照物質，雖然它在作用機理上是作為末稍前列腺生物合成的抑制劑并因而用作消炎鎮(zhèn)痛藥而不同于本發(fā)明的化合物(前已述及)。德國專利634，286號的兩個異噁唑化合物，有25%的抑制作用，是在此方法的擴散(Scatter)范圍內，因此無鎮(zhèn)痛活性。
表1小鼠醋酸伸展試驗鎮(zhèn)痛作用化合物例 口服劑量158毫克/公斤后顯示鎮(zhèn)痛效應的動物%1 832 83
3 834 675 596 507 508 759 6710 423，5-二甲基-4-異噁唑-羧酸哌啶鹽※ 255-甲基-4-異噁唑羧酸N，N-二乙基酰胺※※ 25乙酰氨基酚 50乙酰水楊酸 48※)德國專利634，286號，例6※※)德國專利634，286號，例5(其中甲基未定位)其他一些試驗模型(表2)也可清楚地證明本發(fā)明的化合物比標準產品具有的優(yōu)越性。
例如，在Randall-Selitto的特定鎮(zhèn)痛模型實驗中，例1中的化合物顯示出更好的平均有效劑量(ED50);以85毫克/公斤量給藥時，其活性比乙酰水楊酸大2倍、比乙酰氨基酚大4倍。對小鼠的鎮(zhèn)痛試驗，其效果至少是兩種對照產品的3倍;灌胃給藥時ED50為45毫克/公斤。在兩種鎮(zhèn)痛試驗中，其治療范圍(涉及毒性-LD50∶ED50)也約為兩種對照產品的2倍和3倍。
胃潰瘍引發(fā)作用在評價鎮(zhèn)痛藥的治療接受性時也特別有決定性作用。例如例1中的化合物顯示了明顯的耐藥量，因為甚至劑量高達400毫克/公斤時也未發(fā)現(xiàn)有粘膜的損害。乙酰水楊酸的平均致潰瘍劑量(UD50)是31毫克/公斤，反應了此藥的副作用，此副作用在用于人體時也是經常發(fā)生的。
上面已經提到，本發(fā)明的式Ⅰ化合物也有很強的退熱性質，例如在對大鼠的發(fā)熱試驗中，例1中的化合物在灌胃給藥劑量為50毫克/公斤時顯示的退熱作用比對照產品乙酰氨基酚(2倍灌胃劑量100毫克/公斤)的退熱作用即有力而且持續(xù)時間又長(表3)。
表3對大鼠的退熱作用試驗物質 劑量(mg/kg) 時間為t(分鐘)時之體溫降(℃)口腔給藥 60 120 180 240(分)乙酰氨基酚 100 1.3 1.1 0.4 0例1 50 1.3 1.6 1.3 0.8例1 100 2.0 2.0 1.5 1.1從文獻可知，乙酰氨基酚是不適于治療膽道、腸胃和尿生殖道因痙攣而產生的疼痛的，因為沒有解痙攣的成分〔R.K.Liedtke，Medizinische Klinik 77，(1982)，34-40〕。據此，乙酰氨基酚對分離的豬輸尿管用氯化鈉誘發(fā)的痙攣不呈現(xiàn)抑制效應。對比之下，式1化合物在此實驗中給予了相當的抑制作用。由此，如例1中化合物的ED50值為410毫克/毫升之濃度。
按本發(fā)明的化合物最終具有比乙酰氨基酚大得多的優(yōu)點，因而它們也能用于因痙攣而引起的疼痛的治療。
最后，本發(fā)明的化合物的另一優(yōu)點是其水溶性，這就使得制備不經胃腸道給藥的制劑成為可能。
權利要求
1.一類4-異唑羧酰胺化合物的制備方法，其特征在于具有化學式Ⅰ，
其中R代表氫、可多達4個碳原子的烷基或可多達2碳原子的鹵代烷基；W代表直接鍵CH2、CH-CH3、CH-CH2CH5、CHOH、O或S，包括a)將式Ⅱ的一種胺
與-式Ⅲ的4-異唑羧酸衍生物進行反應
式中X為一鹵原子或-YO-或ZO-CO-O-基團，Y是未取代的苯基或氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、硝基或氰基取代、最多可達三取代的苯基，或者Y可為一具有式Ⅲa的?；?，
Z為1-4碳原子的烷基、苯基或芐基；或b1)將具有式Ⅳ
的2-?；阴０放c分子式為HC(OR1)3(Ⅴ)的原甲酸酯作用(式中R1為1-4碳原子的烷基)，再將所得的具有式Ⅵ
的2-烷氧基亞甲基-2-酰基乙酰胺與羥胺進行關環(huán)，制備式Ⅰ化合物，或b2)將具有式Ⅳ的2-?；阴０放c一分子式為HNR2R3(Ⅶ)的仲胺進行反應制備具有分子式Ⅷ
的烯胺。R2和R3為相同或不相同的1-4碳原子的烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成的四氫吡咯、哌啶或嗎啉。然后在脫水劑的存在下用硝基甲烷將烯胺關環(huán)，得到式Ⅰ化合物。式Ⅱ、Ⅲ、Ⅲa、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ中的符號R和W與前所述定義相同。
2.根據權利要求
1所述方法，其特征在于其中的R為甲基、乙基或三氟甲基。
3.根據權利要求
2所述方法，其特征在于其中W為CH2。
4.根據權利要求
1、2或3所述方法，其特征在于制備具有分子式Ⅰ的化合物。
5.根據權利要求
1、2或3所述方法，其特征在于生產含有作為活性成分的式Ⅰ化合物的藥物組合物。
6.按權利要求
1、2或3所述方法生產的式Ⅰ化合物，其特征在于用一種這樣的化合物治療疼痛或發(fā)熱或二者。
專利摘要
本發(fā)明涉及4-異噁唑羧酰胺的制備方法，其通式為式中I
文檔編號C07D413/12GK85104965SQ85104965
公開日1987年1月7日 申請日期1985年6月29日
發(fā)明者弗里德里克·約翰尼斯·坎默, 魯道夫·施萊耶巴克 申請人:赫徹斯特有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan