專利名稱:改進(jìn)的制備喹啉-3-羧酸類抗菌劑的方法
比利時(shí)專利899，399敘述了某些7-哌嗪-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。聯(lián)邦德國(guó)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)3，318，145敘述了各種7-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。歐洲專利106，489敘述了7-環(huán)胺-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。
所有上述化合物可用作抗菌劑，并且可以用合適的胺取代下式化合物7位氟原子而制得。

其中X是氫或氟;R1是氫或低級(jí)烷基，并且R2是1～3個(gè)碳原子的烷基或3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
本發(fā)明的目的是提供改進(jìn)的制備上述化合物的方法，該方法是通過(guò)將1-烷基或環(huán)烷基-6，7，8-三氟或6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸的低級(jí)烷基酯，轉(zhuǎn)變成它們的甲硅烷基酯，甲硅烷基酯可以直接用于以胺取代7-位氟的取代反應(yīng)，以便得到最終產(chǎn)物。本法的純化步驟較少，通過(guò)在一釜內(nèi)完成反應(yīng)，從而減少了反應(yīng)步驟，但仍能提供優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)物，并且以1-烷基或1-環(huán)烷基-6，7，8-三氟或6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸烷基酯為原料，本法實(shí)際上還可提供定量的產(chǎn)率。
因此，本發(fā)明是關(guān)于改進(jìn)的制備式Ⅰ化合物

和藥學(xué)上可以接受的它的酸加成鹽或它的堿式鹽的方法，其中A是取代氨基;X是氫或氟，和R2是1～3個(gè)碳原子的烷基或3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，該方法包括
(a)在惰性溶劑中，使1.0～3.0當(dāng)量的碘代三烷基硅烷與Ⅱ式化合物反應(yīng)，

其中R2和X的定義同上，R1是1～3個(gè)碳原子的烷基，并且在30～100℃加熱反應(yīng)混合物，直至反應(yīng)完成，形成它的三烷基甲硅烷基酯;
(b)將至少1當(dāng)量合適的胺加到三烷基甲硅烷基酯的非質(zhì)子傳遞溶劑或非質(zhì)子傳遞共溶劑中，并且于60℃～120℃加熱反應(yīng)混合物，直至反應(yīng)完成;如果需要，可通過(guò)已知方法，將得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可以接受的它的酸加成鹽或它的堿式鹽。
本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)“烷基”通常是指1～3個(gè)碳的直鏈或帶支鏈的烴基，如乙基、1-或2-丙基，最好是甲基。
“環(huán)烷基”是指3～6元的飽和烴環(huán)，如環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，最好是環(huán)丙基。
取代氨基包括有1～4個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的單或二烷基氨基，其烷基部分可選擇性地被羥基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代;5或6元雜環(huán)氨基，該環(huán)可被另外的雜原子(如氧、硫、-SO-、-SO2或N-R3)切斷，并且該環(huán)可以被1～3個(gè)碳原子的烷基、羥基、1～3個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、氨甲基、氨乙基、烷基氨基乙基或烷基氨基甲基取代，其中烷基具有1～3個(gè)碳原子，并且其中R3是氫、1～4個(gè)碳原子的烷基或有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
取代氨基還包括式

基團(tuán)。
其中R3的定義同上，并且
n是1，2，3，或4;
n′是1，2，3，或4，其中n+n′的總數(shù)為2，3，4或5;
n″是0，1，或2;
n″′是1～5;和
n1v是1或2。
此外，取代氨基還包括雙環(huán)的氨基，如選自

的雙環(huán)氨基，其中R是氫、1～3個(gè)碳原子的烷基，2～3個(gè)碳原子的羥基烷基，芐基或?qū)?氨基芐基、和R1是氫或1～3個(gè)碳原子的烷酰基。
氨基最好是哌嗪基或N-甲基哌嗪基;下式的吡咯烷基，

其中nv是0或1，和R3′是氫，甲基、乙基、1-或2-丙基;下式的螺環(huán)胺基，

其中R3′的定義同上;或?yàn)樯鲜龅臉蜻B的氨基，其中R和R′的定義同上。
特別優(yōu)先用本發(fā)明改進(jìn)的方法制備下述的7-取代氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸
7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-環(huán)丙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-乙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸;
7-〔3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-〔3-〔(甲氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-環(huán)丙基-7-〔3-(乙氨基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-〔3-〔〔(1-甲基乙基)氨基〕甲基〕-1-吡咯烷基〕-4-氧-3-喹啉羧酸;
7-(2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸;
7-〔3-(外-氨基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-8-基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸;
7-(1，4-二氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基)-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-環(huán)丙基-7-〔2，5-二氮雜雙環(huán)(2.2.1)庚-2-基〕-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸;以及藥學(xué)上可以接受的它們的酸加成鹽或者它們的堿式鹽。
如上所述，式Ⅰ化合物可用作抗菌劑，它們可抗革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌。
碘代三烷基硅烷的烷基上可有1～3個(gè)碳原子，優(yōu)先選用碘代三甲基甲硅烷。碘代三烷基硅烷市場(chǎng)上可以買到，也可以用許多已知的方法制備，例如，可在合適的溶劑(如丙酮)中，使三烷基溴代甲硅烷或三烷基氯代甲硅烷與堿金屬碘化物(如碘化鈉)反應(yīng)而制得。
改進(jìn)的制備式Ⅰ化合物的方法可按下述實(shí)例方法進(jìn)行。
在無(wú)水條件下，向1-烷基或環(huán)烷基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸烷基酯與合適的惰性溶劑(如醚類、烴類、乙腈或鹵化碳類;最好是二氯甲烷或氯仿)組成的溶液中，加入1.0～3.0當(dāng)量的碘代三烷基硅烷。
反應(yīng)混合物于30～100℃加熱，直至通過(guò)薄層層析測(cè)定，起始原料酯完全消失。
使反應(yīng)物冷卻并濃縮，殘余物溶于溶劑(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或其它非質(zhì)子傳遞溶劑)?；蛘咴跐饪s之前，直接加入所要求的溶劑。向該溶液加入1.0～3.0當(dāng)量的將要連在C7上的合適的胺?；旌衔镉?0～120℃加熱，直至通過(guò)薄層層析檢查證明反應(yīng)完全。
使反應(yīng)物冷卻。過(guò)濾收集固體，用所選擇的惰性溶劑洗滌，并干燥，得到所需的7-取代氨基-1-烷基或環(huán)烷基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。
在取代反應(yīng)過(guò)程中，用生成氟化物離子的方法除去三烷基甲硅烷基酯。
本發(fā)明的起始原料是已知的，或者如果起始原料是新的，那么可以用已知原料通過(guò)已知的方法制得。因此，1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯可按比利時(shí)專利899，399或聯(lián)邦德國(guó)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)3，318，145所述方法制備?；蛘?，可以從2，3，4，5-四氟苯甲酸為起始原料，通過(guò)一系列反應(yīng)制得。使2，3，4，5-四氟苯甲酸鈉鹽與草酰氯反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物在鎂屑存在下與丙二酸二乙酯縮合，在水解以后得到2，3，4，5-四氟苯甲?；姿嵋阴ァＴ摶衔锉旧碛峙c原甲酸三乙酯和醋酐反應(yīng)，接著用環(huán)丙胺反應(yīng)，得2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?-3-環(huán)丙氨基丙烯酸乙酯，然后該丙烯酸乙酯環(huán)合，得到所要求的起始原料。按上述步驟，應(yīng)用丙二酸二甲酯，可以制得相應(yīng)的甲基酯。
這里應(yīng)用的取代胺或者是已知化合物，或者它們可以從已知的起始原料，按通法制備或按變更的通法制備。例如，具有結(jié)構(gòu)式D的3-吡咯烷基甲胺

可以從已知的起始原料5-氧-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷羧酸甲酯(A)〔J.Org.Chem，26，1519(1961)〕，通過(guò)下述反應(yīng)步驟容易地制得。

該化合物(其中R3′是氫，即3-吡咯烷基甲胺)在J.Org.Chem，26，4955(1961)已有報(bào)道。
因此，化合物A通過(guò)與R3′NH2反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰胺(B)例如，可以應(yīng)用乙胺在鏈烷醇(如甲醇)中的飽和溶液。然后還原二酰胺(B)，得到相應(yīng)的二胺(C)。還原反應(yīng)可以在普通溶劑(如四氫呋喃)中應(yīng)用氫化鋁鋰進(jìn)行。下一步，例如應(yīng)用氫和20%鈀-炭催化劑，使化合物C脫芐基，得到二胺(D)?；蛘?，在C中當(dāng)R3＝H時(shí)，可以按已知的方法，用酰鹵(如乙酰氯)通過(guò)?；饔?，將伯胺官能團(tuán)保護(hù)。在堿(如1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十-碳-7-烯)存在下，在普通溶劑(如二氯甲烷)中，具有伯胺官能團(tuán)的化合物C還可通過(guò)與氯代甲酸乙酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成氨基甲酸酯(如氨基甲酸乙酯)。下一步按上述化合物C同樣方法，脫去芐基，得到化合物D，其中R3是-CO2Et。按通法，可除去-CO2Et基團(tuán)。
同樣，螺環(huán)氨基化合物可以從已知的起始原料3-乙氧基羰基-5-氧-3-吡咯烷醋酸乙酯〔J.Org.Chem，46，2757(1981)〕，按下述反應(yīng)步驟容易地制得。

在上述參考文獻(xiàn)中已敘述了化合物2，7-二氮雜螺〔4.4〕壬烷(其中R3為氫)。因此，化合物E與R3NH2(如甲胺水溶液)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰胺(F)，接著用氫化鈉和芐基氯進(jìn)行芐基化作用，得G。用氫化鋁鋰可將G還原為二胺(H)。然后脫芐基，例如用氫和20%鈀-炭催化劑，得二胺(J)。
橋連氨基化合物，或者是已知化合物，或者它們可以從已知的起始原料按通法或按變更的通法制得。例如，具有結(jié)構(gòu)式K的外和橋3-氨基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷以及乙酰衍生物L(fēng)，

可以從已知的起始原料8-(苯基甲基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-酮肟(M)〔J.Heterocyclic Chem，19，485(1982)〕，通過(guò)下述反應(yīng)步驟制得。


本發(fā)明制得的化合物能夠進(jìn)一步形成藥學(xué)上可以接受的酸加成鹽和/或堿式鹽。與金屬(如堿金屬和堿土金屬)或胺(如有機(jī)胺)反應(yīng)，可以形成堿式鹽。用作為陽(yáng)離子的金屬實(shí)例有鈉、鉀、鎂、鈣等。還包括重金屬鹽，如銀、鋅、鈷和鈰。該重金屬鹽在治療燒傷中，尤其應(yīng)用于燒傷患者受損傷的表面時(shí)，它是有效的，或者直接應(yīng)用，或者與生理上可以接受的載體(如可被水分散的，親水載體)結(jié)合使用。合適的胺的例子有N，N-二芐基亞乙基二胺，氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺，1，2-乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因。
與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，可以形成藥學(xué)上可以接受的酸加成鹽。
形成鹽合適的酸的例子有鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、葡糖酸、延胡索酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸等。使游離堿形式與足夠量的所要求的酸反應(yīng)，可以方便地制得單鹽、二鹽等形式的鹽。用該鹽的形式與堿反應(yīng)，可以重新形成游離堿形式。例如，可以應(yīng)用稀的堿性水溶液。稀的氫氧化鈉，碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉水溶液可適用于本目的。在某些物理性質(zhì)方面(如在極性溶劑中的溶解度)，游離堿形式往往不同于相應(yīng)的鹽，但是對(duì)于本發(fā)明的目的而言，鹽與它們相應(yīng)的游離堿形式是等效的。應(yīng)用過(guò)量的堿(其中R′是氫)，可得到相應(yīng)的堿式鹽。
本發(fā)明化合物能以非溶劑化物形式和溶劑化物形式(包括水合物形式)存在。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，溶劑化物形式(包括水合物形式等)與非溶劑化物形式是等效的。
本發(fā)明的某些化合物可以具有旋光性。純D異構(gòu)體，純L異構(gòu)體以及它們的混合物，包括外消旋混合物都受到本發(fā)明的注視。在取代基(如烷基)中，可以有另外的不對(duì)稱碳原子。所有上述異構(gòu)體以及它們的混合物均包括在本發(fā)明中。
下述非限制性的實(shí)例詳細(xì)敘述了發(fā)明者制備本發(fā)明化合物優(yōu)先選用的方法。
實(shí)例1
1-環(huán)丙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸
向1.0克(3.4毫摩爾)1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸甲酯在25毫升二氯甲烷的溶液中，于室溫?cái)嚢柘拢诘獨(dú)饬髦?，加?.6毫升(0.8克，4.2毫摩爾)碘代三甲基硅烷。反應(yīng)物溫?zé)嶂粱亓?，并攪拌過(guò)夜。
將混合物冷至室溫，濃縮，殘余物溶解在25毫升乙腈中。向得到的懸浮液中加入1.1克(8.5毫摩爾)N-乙基-3-吡咯烷基甲胺。混合物溫?zé)嶂粱亓?，使回?小時(shí)，然后冷至室溫。過(guò)濾生成的沉淀，并用乙醚洗滌，得1.3克(98%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)254～255.5℃。
或者按下述方法，應(yīng)用1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯。
向1.0克(3.2毫摩爾)1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯在25毫升二氯甲烷的溶液中，于室溫?cái)嚢柘?，在氮?dú)饬髦校尤?.6毫升(0.8克，4.2毫摩爾)碘代三甲基硅烷。將反應(yīng)物溫?zé)嶂粱亓鞑嚢柽^(guò)夜。
另外加入0.23毫升(1.6毫摩爾)碘代三甲基硅烷，反應(yīng)物再繼續(xù)回流24小時(shí)。使反應(yīng)物冷至室溫，濃縮，并將殘余物溶于25毫升CH3CN。向得到的溶液中，于氮?dú)饬飨录尤?.1克(8.5毫摩爾)N-乙基-3-吡咯烷基甲胺?；旌衔餃?zé)嶂粱亓鳎够亓?小時(shí)，然后冷至室溫，過(guò)濾收集固體，用乙醚洗滌，得1.1克(88%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)255～256℃。
實(shí)例2
7-〔3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸
向1.0克(3.4毫摩爾)1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸甲酯在25毫升二氯甲烷的溶液中，在室溫?cái)嚢柘?，于氮?dú)饬髦?，加?.6毫升(0.8克，4.2毫摩爾)碘代三甲基硅烷。將混合物溫?zé)嶂粱亓?，并攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)物冷至室溫，濃縮，殘余物溶解在25毫升乙腈中。向得到的懸浮液中，在氮?dú)饬飨录尤?.6克(8.5毫摩爾)3-丁氧基羰基氨基吡咯烷碳酸氫鹽在10毫升乙腈中的溶液。將反應(yīng)物溫?zé)嶂粱亓?，使回?小時(shí)，然后冷卻至室溫。過(guò)濾收集生成的沉淀，用乙腈和乙醚洗滌，得1.26克(82%)7-〔3-(丁氧基羰基)氨基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)228～230℃。
將1.26克(2.80毫摩爾)7-〔3-(丁氧基羰基)氨基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸在25毫升三氟醋酸中的溶液于室溫下攪拌，直至停止放出氣體。減壓下除去溶劑，殘余物溶于1.0N氫氧化鈉。用水將溶液稀釋到20毫升，并用6N鹽酸酸化至PH5.5。過(guò)濾沉淀，用水、乙醇和乙醚洗滌。殘余物減壓干燥，得0.95克(97%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)290～292℃。
實(shí)例3
1-環(huán)丙基-7-(2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸
向1.0克(3.4毫摩爾)1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸甲酯在25毫升二氯甲烷的溶液中，在室溫?cái)嚢柘?，于氮?dú)饬髦屑尤?.6毫升(0.8克，4.2毫摩爾)碘代三甲基硅烷。將反應(yīng)物溫?zé)嶂粱亓?，并攪拌過(guò)夜。另外加入0.23毫升(1.6毫摩爾)碘代三甲基硅烷，將該溶液再回流2小時(shí)，冷卻至室溫，并濃縮。使殘余物溶于20毫升乙腈。向該溶液加入2.2克(8.5毫摩爾)2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷二氫溴酸鹽、2.7克(17.9毫摩爾)1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯和20毫升乙腈的混合物。反應(yīng)物回流2.5小時(shí)，然后冷至室溫。過(guò)濾生成的沉淀，用乙腈和乙醚洗滌，得1.13克(92%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)288～290℃。
權(quán)利要求
1、制備下式化合物和藥學(xué)上可以接受的它的酸加成鹽或它的堿式鹽的方法，
特征在于其中A是取代的氨基，X是氫或氟，和R2是1～3個(gè)碳原子的烷基或3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，該方法包括
(a)使1.0～3.0當(dāng)量的碘代三烷基硅烷在惰性溶劑中與下式化合物反應(yīng)，
其中R2和X的定義同上，R1是1～3個(gè)碳原子的烷基，
并且加熱該反應(yīng)混合物，直到于30～100℃完成反應(yīng)，形成它的三烷基甲硅烷基酯；
(b)至少加入1當(dāng)量合適的胺到三烷基甲硅烷基酯的非質(zhì)子傳遞溶劑或非質(zhì)子傳遞共溶劑中，并且在60～120℃加熱反應(yīng)混合物，直至反應(yīng)完成，并且如果需要，可以用已知方法，將得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可以接受的它的酸加成鹽。
2、按照權(quán)利要求
1所述的方法，其中在(a)步，惰性溶劑是選自醚類、烴類、乙腈或鹵化碳類。
3、按照權(quán)利要求
2所述的方法，其中可以應(yīng)用二氯甲烷、氯仿或乙腈。
4、按照權(quán)利要求
1所述的方法，其中1-乙基或1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸甲酯或乙酯可以用作起始原料。
5、按照權(quán)利要求
1所述的方法，其中在步驟(a)中，應(yīng)用碘代三甲基硅烷。
6、按照權(quán)利要求
1所述的方法，其中在步驟(b)中，非質(zhì)子傳遞溶劑可選自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜和乙腈。
7、按照權(quán)利要求
1所述的方法，其中A是5元或6元雜環(huán)氨基，它們可被N-R3隔開(kāi)，其中環(huán)可以被1～3個(gè)碳原子的烷基、氨基、甲氨基、乙氨基、烷基氨基乙基或烷基氨基甲基取代，其中烷基具有1～3個(gè)碳原子和R3是氫或是1～4個(gè)碳原子的烷基。
8、按照權(quán)利要求
7所述的方法，其中A是哌嗪、N-甲基哌嗪或具有下式的吡咯烷
其中nv是0和1，R3′是氫、甲基、乙基、1-或2-丙基。
9、按照權(quán)利要求
1所述的方法，其中A是式
的基團(tuán)，其中R3′是氫、甲基、乙基、1-或2-丙基。
10、按照權(quán)利要求
1所述的方法，其中A是式
的基團(tuán)，其中R是氫、甲基、乙基、1-或2-丙基、羥基乙基、芐基或?qū)?氨基芐基，和R′是氫或乙酰基。
11、按照權(quán)利要求
1所述的方法，制備7-〔3-(氨甲基)-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。
12、按照權(quán)利要求
1所述的方法，制備1-環(huán)丙基-7-〔3-〔(乙氨基)-甲基〕-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。
13、按照權(quán)利要求
1所述的方法，制備7-〔3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。
14、按照權(quán)利要求
1所述的方法，制備1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-〔3-〔(甲氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-4-氧-3-喹啉羧酸。
15、按照權(quán)利要求
1所述的方法，制備1-環(huán)丙基-7-〔3-(乙氨基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。
16、按照權(quán)利要求
1所述的方法，制備1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-〔3-〔(1-甲基乙基)氨基〕甲基-1-吡咯烷基〕-4-氧-3-喹啉羧酸。
17、按照權(quán)利要求
1所述的方法，制備7-(2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。
18、按照權(quán)利要求
1所述的方法，制備7-〔3-(外-氨基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-8-基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。
19、按照權(quán)利要求
1所述的方法，制備7-(1，4-二氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。
20、按照權(quán)利要求
1所述的方法，制備1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基)-4-氧-3-喹啉羧酸。
21、按照權(quán)利要求
1所述的方法，制備1-環(huán)丙基-7-(2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。
22、按照權(quán)利要求
1所述的方法，制備1-乙基-7-〔3-〔(乙氨基)甲基〕-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。
專利摘要
本文敘述了改進(jìn)的制備7-取代氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸的方法，其中6，7，8-三氟烷基酯前體可以轉(zhuǎn)變成三烷基甲硅烷基酯，它的C7上的氟可直接被取代，得到所需要的產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07D487/10GK86102449SQ86102449
公開(kāi)日1986年10月15日 申請(qǐng)日期1986年4月12日
發(fā)明者約翰梅·多馬蓋爾阿, 梅爾·卡·施羅德 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan