專利名稱：一種新穎噻吩衍生物和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種噻吩衍生物和其制備方法，進(jìn)一步講，它涉及結(jié)構(gòu)式為
的一種新穎噻吩衍生物或其一種鹽，其中R1、R2和R3為一種低級(jí)烷基，環(huán)A為一種取代的或未取代的苯基，且p為1至3的一個(gè)整數(shù)。
已知三甲基丁炔(trimebutine)馬來酸酯(化學(xué)名稱3，4，5-三甲氧基苯甲酸2-二甲基氨基-2-苯基丁酯馬來酸酯)作為胃腸系統(tǒng)蠕動(dòng)的調(diào)節(jié)劑是有用的[參見日本藥物學(xué)雜志，第34卷，第177-182頁(yè)(1984年)]。
作為各種調(diào)查的結(jié)果，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)噻吩衍生物(Ⅰ)和其一種鹽在胃腸系統(tǒng)的蠕動(dòng)方面具有一種有效的調(diào)節(jié)作用。
本發(fā)明的化合物的實(shí)例包括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1、R2和R3為一種低級(jí)烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，環(huán)A由苯基或具有一至三個(gè)取代基的苯基;而取代基則選自由一種低級(jí)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，一種鹵素原子如氟、氯或溴和羥基構(gòu)成的基團(tuán)，且p為1、2或3。
在本發(fā)明的化合物中，一種較好的亞屬為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1為乙基，R2和R3為甲基，環(huán)A為苯基或具有一至三個(gè)選自由甲氧基，氯原子和羥基構(gòu)成的取代基的一種苯基，且p為1或3。
進(jìn)一步講，較好的亞屬為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1為乙基，R2和R3為甲基，環(huán)A為苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基或4-氯苯基，且p為1或3。
當(dāng)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)由于其中包括的不對(duì)稱碳原子而可以以兩種旋光異構(gòu)體形式存在時(shí)，本發(fā)明包括這兩種旋光異構(gòu)體及其外消旋體。
根據(jù)本發(fā)明，化合物(Ⅰ)可通過，例如，使結(jié)構(gòu)式為
的一種胺化合物，其中R4為氫原子或一種低級(jí)烷基，而R1、環(huán)A和p則如上述定義一樣的烷基化來制備。
胺化合物(Ⅱ)的烷基化可通過在一種還原劑存在下，化合物(Ⅱ)和結(jié)構(gòu)式為的醛化合物，其中R為氫或具有比R2(或R3)少一個(gè)碳原子的一種低級(jí)烷基的反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，還原劑的實(shí)例包括氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、甲酸和甲酸鈉等。較好地為一種溶劑(例如，鏈烷醇，乙腈)中或在無溶劑的情況下，在-10至120℃，特別是10至100℃的一種溫度下進(jìn)行。
化合物(Ⅱ)的烷基化還可通過化合物(Ⅱ)和一種烷基鹵(化物)(例如，甲基碘，乙基碘)的反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。較好地為一種合適的溶劑(例如，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺，乙酸乙酯，乙腈)中，在一種酸接受體(例如，碳酸鉀，碳酸氫鈉)存在下，在0至90℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)因此所得到的化合物，其中環(huán)A為3，4，5-三(低級(jí)烷氧基)苯基時(shí)，如果需要，所述的化合物可進(jìn)行脫烷基化而給出化合物(Ⅰ)，其中環(huán)A為4-羥基-3，5-二(低級(jí)烷氧基)苯基。脫烷基化可通過用甲苯硫酚，氫化鈉或六甲基磷酰三胺處理三烷氧基苯基-化合物(Ⅰ)來實(shí)現(xiàn)，較好地為在一種溶劑(例如，甲苯，二甲苯)中，在20至150℃，特別是90至130℃的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)因此所得到的化合物(Ⅰ)為一種外消旋體，所述的外消旋體可用一種傳統(tǒng)的方法光學(xué)拆分，例如，可通過用一種拆分劑，在一種溶劑中處理化合物(Ⅰ)的外消旋體而形成兩種非對(duì)映異構(gòu)體鹽，然后通過利用兩種非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶解性的不同，分離一種溶解性較差的非對(duì)映異構(gòu)體(的結(jié)晶)，再?gòu)哪敢褐蟹蛛x溶解性較好的非對(duì)映異構(gòu)體鹽，并裂分因此所得到的各個(gè)非對(duì)映異體鹽。
在上述反應(yīng)中所得到的化合物(Ⅰ)可用一種傳統(tǒng)的方法，例如，通過用一種酸，在一種溶劑中處理，方便地轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
如本文上面所述，化合物(Ⅰ)及其鹽在胃腸系統(tǒng)的蠕動(dòng)方面具有一種有效的調(diào)節(jié)作用，且特別是其特征在于抑制活性條件下，在胃腸系統(tǒng)方面具有有效的激活作用。進(jìn)一步講，某些化合物(Ⅰ)的特征在于它在胃腸系統(tǒng)的蠕動(dòng)方面具有雙重作用，例如，在抑制活性條件下，在胃腸系統(tǒng)方面的激活作用，及在高活性條件下，在胃腸系統(tǒng)方面的抑制作用。進(jìn)一步講，化合物(Ⅰ)和其鹽其特征還在于它們是低毒性的，且因此作為一種藥物具有很大的安全性。因此，化合物(Ⅰ)和其鹽在一種包括人類的熱血?jiǎng)游镏?，作為胃腸系統(tǒng)蠕動(dòng)的調(diào)節(jié)劑是有用的。例如，它們可用于在慢性胃炎和對(duì)過敏性腸子綜合病癥中的胃腸癥狀(例如，腹痛，惡心，腹脹)的改善、治療和/或預(yù)防。本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可以以游離形式或以其一種藥物學(xué)上可接受的鹽的形式用于藥物應(yīng)用。化合物(Ⅰ)的鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸加成鹽如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽或磷酸鹽，和有機(jī)酸加成鹽如琥珀酸鹽，馬來酸鹽、富馬酸鹽或酒石酸鹽。
化合物(Ⅰ)或其一種鹽可口服或非經(jīng)腸道施用(例如，靜脈注射，肌內(nèi)注射，皮內(nèi)的)，且以一種藥物制劑形式應(yīng)用，該制劑可含有一種適合于口服或非經(jīng)腸道施用的載體。藥物制劑可以以固態(tài)形式如片劑、顆?；蚰z囊，或以液態(tài)形式如溶液，懸浮液或乳化液存在。它們可經(jīng)消毒和/或可含有輔助劑如穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑或乳化劑。
化合物(Ⅰ)或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽的劑量可根據(jù)施用的途徑，病人的年齡、體重或條件和疾病的嚴(yán)重性等在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)變化，但通常在0.001至50毫克/千克/天的范圍內(nèi)。
伴隨著，本發(fā)明的起始化合物(Ⅱ)可，例如，通過下列步驟來制備ⅰ)結(jié)構(gòu)式為
的一種化合物，其中R1和上面所定義的一樣，和結(jié)構(gòu)式為
的一種化合物，其中X為一種鹵素原子，且環(huán)A和p和上面所定義的一樣，在一種酸接受體(例如，二異丙基氨基鋰)存在下反應(yīng)而給出結(jié)構(gòu)式為
的一種化合物，其中R1、環(huán)A和p和上面所定義的一樣，ⅱ)在一種溶劑中，用一種酸(例如，鹽酸)來處理化合物(Ⅴ)而給出結(jié)構(gòu)式為
的一種化合物，其中R1、環(huán)A和p和上面所定義的一樣，及ⅲ)如果需要，再烷基化化合物(Ⅱ-A)而給出結(jié)構(gòu)式為
的一種化合物，其中R4′為一種低級(jí)烷基，且R1、環(huán)A和p和上面所定義的一樣。除此之外，化合物(Ⅱ)，其中R4為甲基，也可通過在一種溶劑中，用一種還原劑(例如，氫化鋰鋁)來處理化合物(Ⅴ)來制備。
在整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”和“低級(jí)烷氧基”可分別解釋為具有1至4個(gè)碳原子的烷基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。
實(shí)施例1(1)將2克二異丙基胺溶在10毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至-60℃，并將10毫升1.6摩爾/升正丁基鋰己烷溶液滴加至該溶液中，在同樣的溫度下攪拌該混合物30分鐘而給出二異丙基氨基鋰的溶液。將2克1-(2-噻吩基)丙基異氰化物溶在10毫升四氫呋喃中的溶液在-60℃下滴加至上面所得到的溶液中，并且該混合物在同樣的溫度下毫升四氫呋喃中的溶液在同樣的溫度下滴加至該混合物中，且攪拌所述的混合物1小時(shí)。用乙酸中和該反應(yīng)混合物，并向其中加入乙酸乙酯和水。從其中分離有機(jī)層，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)而除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法(溶液;正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提純而給出3，4克1-乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)丁基異氰化物的無色油狀物。產(chǎn)率71.5%薄層IRν (厘米-1)2140，1590最大值(2)將2.8克1-乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)，丁基異基氰化物溶在10毫升四氫呋喃中的溶液在冰冷卻條件下滴加至0.6克氫化鋰鋁懸浮在5毫升四氫呋喃中的懸浮液中，并在室溫下攪攔該混合物16小時(shí)。依次向該反應(yīng)混合物中加入0.6毫升水、0.6毫升15%的氫氧化鈉水溶液和1.8毫升水，并過濾除去不溶物質(zhì)。在減壓下濃縮濾液，并殘余物通過硅膠柱層析法(溶劑;氯仿∶乙醇＝20∶1)提純而給出1.7克1-乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)-N-甲基丁基胺的無色油狀物。產(chǎn)率60%薄層IRν (厘米-1)3320，1590最大值MS.(m/e)363(M+)(3)將1.7克1-乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)-N-甲基丁基胺溶解在15毫升乙腈中。將1.5毫升35%甲醛和0.59克氰基硼氫化鈉加至該溶液中，并且該混合物用含有氯化氫的甲醇調(diào)節(jié)至pH6.5，并在室溫下攪拌8小時(shí)。在反應(yīng)之后，該混合物用10%的鹽酸酸化，并攪拌30分鐘。該混合物用20%的碳酸鉀水溶液烷基化，并在減壓下濃縮。用乙酸乙酯萃取殘余物，并萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法(溶劑;氯仿∶乙醇＝30∶1)提純而給出1.4克1-乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丁基胺的無色結(jié)晶物。產(chǎn)率79.3%，熔點(diǎn)62-63℃(從乙醚-正己烷中重結(jié)晶)。
薄層IRν (厘米-1)2900，1590最大值M S.(m/e)348(M+-C2H5)NMR(CDCl3)δ0.82(t，3H)，1.25-2.23(m，6H)，2.06(s，6H)，2.52(t，2H)，3.82，3.85(s，s，9H)，6.40(s，2H)，6.6-7.3(m，3H)實(shí)施例2(1)用如同實(shí)施例1-(1)中所述的方法處理6.0克3-苯基丙基氯化物和5.4克1-(2-噻吩基)丙基異氰化物而給出8.7克1-乙基-4-苯基-1-(2-噻吩基)丁基異氰化物的無色油狀物。產(chǎn)率90.6%薄層IRν (厘米-1)2130最大值MS.(m/e)269(M+)，240(M+-C2H5)(2)用如同實(shí)施例1-(2)中所述的方法處理8.6克1-乙基-4-苯基-1-(2-噻吩基)丁基異氰化物而給出4.4克1-乙基-4-苯基-1-(2-噻吩基)-N-甲基丁基胺的無色油狀物。產(chǎn)率50.6%薄層IRν (厘米-1)3320，1590最大值
MS.(m/e)273(M+)(3)用如同實(shí)施例1-(3)中所述的方法處理4.4克1-乙基-4-苯基-1-(2-噻吩基)-N-甲基丁基胺而給出3.7克1-乙基-4-苯基-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丁基胺的無色油狀物。產(chǎn)率80%MS.(m/e)288(M++1)NMR(CDCl3)δ0.80(t，3H)，1.4-2.0(m，6H)，2.09(s，6H 2.59(t，2H)，6.6-7.2(m，8H)馬來酸鹽無色結(jié)晶物熔點(diǎn)119-121℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)施例3(1)用如同實(shí)施例1-(1)中所述的方法處理2.5克1-(2-噻吩基)丙基異氰化物和4.4克3，4，5-三甲氧基芐基氯而給出3.7克1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-1-(2-噻吩基)丙基異氰化物的無色油狀物。
產(chǎn)率67.5%薄層IRν (厘米-1)2110最大值MS.(m/e)349(M+)(2)將3.7克1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-1-(2-噻吩基)丙基異氰化物溶解在40毫升甲醇中，并將5毫升濃鹽酸加入該溶液中。在50-60℃下將混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，蒸發(fā)混合物以除去溶劑。且將殘余物[例如，粗1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-1-(2-噻吩基)丙基胺鹽酸鹽]溶解在30毫升甲醇和2.5克35%的福爾馬林的混合物中。將1.84克氰基硼氫化鈉加至該溶液中，并在室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，蒸發(fā)混合物以除去溶劑，并將10%的鹽酸加至殘余物中。將混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)后，混合物用碳酸鉀堿化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用一種飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法(溶劑∶正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純而給出1.8克1-(3，4，5-三甲氧基芐基-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丙基胺的無色油狀物。產(chǎn)率46.2%薄層IRν (厘米-1)1610，1590最大值MS.(m/e)349(M+)NMR(CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.6-1.9(m，6H)，2.28(s，6H3.09(t，2H)，3.62，3.73(s，s，9H)，6.08(s，2H)，6.7-7.2(m，3H)實(shí)施例4(1)用如同實(shí)施例1-(1)中所述的方法處理4.84克1-(2-噻吩基)丙基異氰化物和6.87克3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基氯而給出7.2克1-乙基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)丁基異氰化物的無色油狀物。產(chǎn)率68.3%薄層IRν (厘米-1)2120最大值MS.(m/e)329(M+)(2)用如同實(shí)施例3-(2)中所述的方法處理7.1克1-乙基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)丁基異氰化物而給出3.77克1-乙基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丁基胺的無色油狀物。產(chǎn)率50.4%薄層IRν (厘米-1)1610，1590最大值
MS.(m/e)318(M+-C2H5)NMR(CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.5-2.45(m，6H)，2.63(s，6H2.5-2.8(m，2H);3.82(s，6H)，6.65-7.6(m，6H)鹽酸鹽無色針狀物熔點(diǎn)142-143℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)施例5(1)用如同實(shí)施例1-(1)中所述的方法處理5.44克1-(2-噻吩基)丙基異氰化物和6.81克3-(4-氯代苯基)丙基氯而給出6.2克1-乙基-4-(4-氯代苯基)-1-(2-噻吩基)丁基異氰化物的無色油狀物。產(chǎn)率56.7%薄層IRν (厘米-1)2120最大值MS.(m/e)303(M+)(2)用如同實(shí)施例3-(2)中所述的方法處理5.7克1-乙基-4-(4-氯苯基)-1-(2-噻吩基)丁基異氰化物而給出5.0克1-乙基-4-(4-氯代苯基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丁基胺的無色油狀物。產(chǎn)率83.9%薄層IRν (厘米-1)1600，1590最大值MS.(m/e)321(M+)NMR(CDCl3)δ0.80(t，3H)，1.4-2.1(m，6H)，2.12(s，6H 2.5-2.75(m，2H)，6.7-7.35(m，6H)
馬來酸鹽無色棱晶狀物熔點(diǎn)118-120℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)施例6將1.54克62.5%的氫化鈉(油狀分散)加至在80毫升甲苯中溶有4.96克甲苯硫酚的溶液中，并在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。將3.78克1-乙基-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丁基胺加至該混合物中。在冰冷卻下，將7克六甲基磷酰三胺滴加至該混合物中，并將該混合物回流18小時(shí)。冷卻后，用10%的鹽酸酸化混合物。從其中分離水層，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH8，并用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。殘余物通過硅膠層析法(溶劑∶正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提純而給出為1.94克1-乙基-4-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丁基胺的無色油狀物。產(chǎn)率53.4%薄層IRν (厘米-1)3350，1610最大值MS.(m/e)334(M+)NMR(CDCl3)δ0.84(t，3H)，1.4-2.2(m，6H)，2.13(s，6H)，2.57(t，2H)，3.87(s，6H)5.1-5.6(寬，s，1H)，6.4(s，2H)，6.75-7.30(m，3H)制備1(1)在150-160℃下，將100克2-丙酰噻吩，161克甲酰胺和98克富馬酸的一種混合物攪拌22小時(shí)。冷卻后，將該混合物倒入在200毫升水中溶有的30克碳酸鉀的溶液中，并用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。殘余物在減壓下蒸餾而給出96.5克2-(1-甲酰氨基丙基)噻吩的無色油狀物。沸點(diǎn)154-156℃/4毫米汞柱薄層IRν (厘米-1)3250，1660最大值(2)將231克三乙基胺加至在500毫升二氯甲烷中溶有96.5克2-(1-甲酰氨基丙基)噻吩的溶液中，并在-30℃以下冷卻該混合物，在-30至-20℃以下(的溫度)將105克磷酰氯滴加至該混合物中，并在同樣溫度下將該混合物攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)后，將該混合物倒入1升10%的碳酸鉀水溶液中。在室溫下攪拌該含水混合物1小時(shí)，并從其中分離二氯甲烷層。所述的二氯甲烷層用水洗滌，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。殘余物在減壓下蒸餾而給出74.5克1-(2-噻吩基)丙基異氰化物的無色油狀物。
薄層IRν (厘米-1)2150最大值
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式為
的一種噻吩衍生物和其一種鹽，其中R1、R2和R3為一種低級(jí)烷基，環(huán)A為一種取代的或未取代的苯基，且p為1至3的一個(gè)整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中R1、R2和R3為一種C1-4烷基，且環(huán)A為苯基或具有一至三個(gè)取代基的苯基，而該取代基為選自由一種C1-4烷氧基、一種鹵素原子和羥基構(gòu)成的基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于其中R1為乙基，R2和R3為甲基，且環(huán)A為苯基或具有一至三個(gè)取代苯的苯基，而該取代苯為選自由甲基團(tuán)、氯原子和羥基構(gòu)成的基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于其中環(huán)A為苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基或4-氯代苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于其為1-乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丁基胺或其一種鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于其為1-乙基-4-苯基-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丁基胺或其一種鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于其為1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丙基胺或其一種鹽。
8.制備結(jié)構(gòu)式為
的一種噻吩衍生物或其一種鹽，其中R1、R2和R3為一種低級(jí)烷基，環(huán)A為一種取代的或未取代的苯基，且p為1至3的一個(gè)整數(shù)的一種方法，其特征在于其包括下列步驟ⅰ)烷基化結(jié)構(gòu)式為
的一種胺化合物，其中R4為氫原子或一種低級(jí)烷基，且R1、環(huán)A和P和上面所定義的一樣，及ⅱ)當(dāng)環(huán)A為一種3，4，5-三(低級(jí)烷氧基)苯基時(shí)，使在步驟ⅰ)中所得到的化合物任意地脫烷基化的情況下，轉(zhuǎn)化所述的3，4，5-三(低級(jí)烷氧基)苯基基團(tuán)為一種4-羥基-3，5-二(低級(jí)烷氧基)苯基，及ⅲ)如果需要，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化該產(chǎn)物為其一種鹽。
9.一種藥物組成，包括治療有效量的在權(quán)利要求1中所述的化合物和因此一種藥物學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
揭示結(jié)構(gòu)式為
文檔編號(hào)A61P1/12GK1039245SQ88104079
公開日1990年1月31日 申請(qǐng)日期1988年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月9日
發(fā)明者林公明, 尾崎泰彥, 山田健二, 竹永秀幸, 井上一三 申請(qǐng)人:田辺制藥株式會(huì)社