專利名稱：具有抗過(guò)敏作用的新的苯并噻吩和具有治療急性呼吸困難綜合癥作用的新的和其他選用 ...的制作方法
苯并噻吩和苯并呋喃類化合物已為人們所知，例如，在歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?146243，和共同未決的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?90，664中已將其公開(kāi)。另外，歐洲專利號(hào)69，521和美國(guó)專利號(hào)3，452，039公開(kāi)了各種苯并噻吩衍生物。
但是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)另一類新的，其取代基經(jīng)過(guò)選擇的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物(顯而易見(jiàn)的是在前述參考文獻(xiàn)中并沒(méi)提到這些取代基)可以防止從嗜鹼細(xì)胞和肥大細(xì)胞中釋放含有組胺和白三烯的傳遞介質(zhì)，并且具有防止中性細(xì)胞呼吸破裂(respiratoryburst)作用，因此，該類化合物可用于治療冠心病以及用作抗炎癥，抗牛皮癬，抗?jié)?，治偏頭痛藥，尤其是可用作抗過(guò)敏藥。因此，對(duì)上述疾病而言，本發(fā)明所述新藥以類似于美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?90，664所述方法起到細(xì)胞活性抑制劑的作用。上述美國(guó)專利申請(qǐng)書(shū)本文引為參照文獻(xiàn)。
因此，本發(fā)明涉及新化合物，即，苯并噻吩和苯并呋喃衍生物，及其組合物和應(yīng)用方法，以及它們的制備方法。
此外，盡管美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?90，664公開(kāi)了具有預(yù)防中性細(xì)胞呼吸破裂的作用，但是本發(fā)明還涉及使用所選出的苯并噻吩和苯并呋喃的方法，具體地講，用于治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類急性呼吸困難綜合癥(ARDS)的方法，該方法包括以單位劑量劑型服用抗ARDS有效量的所選出的苯并噻吩和苯并呋喃。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其藥物上可以接受的鹽，式(Ⅰ)為
式中1)X1和Y1分別是氧或硫;
2)R1和R2分別為OR4(其中R4是氫，低級(jí)烷基，芳基，或芳烷基);氫，其前提是R1和R2兩者不能同時(shí)是氫。
3)R3是低級(jí)烷基，芳基或芳烷;其前提是當(dāng)R1和R2分別是羥基或烷氧其時(shí)，R3不能是低級(jí)烷基或芳烷基。
因此，本發(fā)明還涉及用于治療下列疾病和病癥的藥用組合物，該組合物包含治療每種疾病或病癥有效量的式(Ⅰ)化合物和藥物上可以接受的載體。這些疾病和病癥包括急性呼吸困難綜合癥，過(guò)敏，冠心病，潰瘍，炎癥，牛皮癬，局部缺血性疾病(stroke，TIA，疝，栓塞，血栓)，偏頭痛。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物，特別是人類過(guò)敏性疾病，冠心病，炎癥，牛皮癬，或偏頭痛的方法，該方法包括服用單位劑量劑型的式(Ⅰ)化合物。
最后，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物，特別是人類ARDS的方法，該方法包括服用式(Ⅱ)化合物及其藥物上可以接受的鹽，式(Ⅱ)為
式中1)X2和Y2分別是氧或硫;
2)R6和R7分別是OR8(其中R8是氫，低級(jí)烷基，芳基，或芳烷基，囟素，氫，其前提是R6和R7不能同時(shí)為氫。
另外，本發(fā)明還涉及新的，制備上述式Ⅰ化合物的方法，該方法包括步驟(Ⅰ)，式(Ⅲ)化合物和NaH與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅳa)化合物，式(Ⅲ)為
其中R3和Y1定義如前，式(Ⅳ)為
式中X1，R1，R2定義如前，Hal是氯或溴;
式(Ⅳa)為
步驟(2)，在甲醇和四氫呋喃中，用堿性水溶液，最好是INNaOH處理式Ⅳa化合物，得到式(Ⅴ)化合物
式中X1，Y1，R1，R2，R3定義如前，和步驟(3)，在縮合劑存在下，式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅰ)化合物，式(Ⅵ)為
步驟(1)是新方法，因此，它也是本發(fā)明的一部分，但步驟1和2可以是同釜反應(yīng)(onepotreaction)。
低級(jí)烷基是含有1至6個(gè)碳原子的烷基，包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基或它們的異構(gòu)體。
芳基是苯基或帶有一或兩個(gè)取代基的苯基，這些取代基包括鹵素，三氟甲基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，低級(jí)烷硫基，COOR10(其中R10是氫或低級(jí)烷基)，硝基，氨基，取代氨基等。
低級(jí)烷氧基是含1至6個(gè)碳原子的烷氧基，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基己氧基或者是它們的異構(gòu)體。
取代氨基是單-或二-低級(jí)烷基氨基。
鹵素是氯，溴，氟或碘。
芳烷基是通過(guò)含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基碳鏈與苯并噻吩或苯并呋喃環(huán)系相連的芳基。
在下列圖解A，B，C概括地說(shuō)明了用于制備式(Ⅰ)化合物的本發(fā)明所述新的方法。
圖解A(步驟1)
圖解B.(步驟2)
就每個(gè)式Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅳa和Ⅴ化合物而言，取代基X1，Y1，R1，R2，R3的定義如前。
按照類似于SudabehPakray和RaymondN.Castle在“J.HeterocyclicChem.，1986，23，p.1571”中所述的方法制得式Ⅳ化合物。其他的起始原料，即，式Ⅲ和式Ⅳ化合物是市場(chǎng)上可以購(gòu)得的，已知化合物，或者可由已知方法制得。
將定義如前的式Ⅳ化合物在溶劑中的熱溶液(約50-130℃)迅速地加到0-25℃的R3Y1Na的THF或鄰二氯苯溶液中。前一溶液的溶劑包括四氫呋喃(THF)，醚，鄰二氯苯及其混合物或類似溶劑最好是THF。后一溶液的制備方法是將R3X1H的THF溶液在約0℃至室溫下加到于THF中的的NaH(最好是60%油分散體)漿液中。將所得混合物先在約0℃至室溫下(至少攪拌15分鐘，然后回流0.5-100小時(shí)，最好是約3至22小時(shí)。盡管不受任何限制，但最好是在回流0.5-3小時(shí)后將三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺(見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)4，287，125)加到前述混合物中。通過(guò)慣用的方法，例如提取，蒸餾，層析等，可分離所得式Ⅳa產(chǎn)物，或者通過(guò)其他的處理方法以粗品形式使用該產(chǎn)物。
在圖解B和C中所表示的上述步驟2和3，與前述美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?90，664所述的化合物的皂化和轉(zhuǎn)化反應(yīng)相類似，即，5-氨基四唑與本文式Ⅴ化合物的羧酸部分反應(yīng)。
屬于本領(lǐng)域普通工作人員所知的范圍之內(nèi)的改變均包括在前文對(duì)步驟1或2的描述之中，或者包括在美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?90，644之中。
本發(fā)明所述式(Ⅰ)化合物的藥物上可以接受的鹽與美國(guó)專利申請(qǐng)書(shū)790，664所述者相同，或者是本領(lǐng)域普通工作人員所熟知的。例如，參見(jiàn)由Berge，S.M.等在“TheJournalofPharmaceuticalScience，Vol.66，No1，January，1977，PP.1-19”中發(fā)表的“PharmaceuticalSalts”一文。
用眾所周知的Schultz-Dale方法〔詳見(jiàn)N，Chand等“AgentsandActions.8，171(1978)〕或在“J.Physicol.(London)Voe.117，251(1952)”中，H.Herxherimer所述的“Herxherimer體內(nèi)抗過(guò)敏試驗(yàn)確定了本發(fā)明所述式(Ⅰ)化合物的抗過(guò)敏作用。
鑒于這一抗過(guò)敏作用，式(Ⅰ)化合物可用于治療多種癥狀的變應(yīng)性過(guò)敏反應(yīng)(AHR)。這些癥狀包括瘙癢，紅斑，水腫，皮炎，流淚，流鼻涕，咳嗽，噴嚏，惡心，嘔吐，腹瀉，呼吸困難，疼痛，炎癥，以及嚴(yán)重的病癥過(guò)敏性休克，循環(huán)性虛脫，甚至死亡。在患有下列病癥的人及其他動(dòng)物身上都有AHR，這些病癥是支氣管性氣喘，季節(jié)性花粉熱(如;枯草熱)，過(guò)敏性鼻炎，接觸性過(guò)敏反應(yīng)(槲葉毒葛，和毒葛等)，蕁麻疹，過(guò)敏性關(guān)節(jié)炎，食物過(guò)敏，過(guò)敏性反應(yīng)。
就AHR而言，抗原或細(xì)胞素與抗體或受體反應(yīng)，從而影響肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜，由此引發(fā)肥大細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，該反應(yīng)最終導(dǎo)致產(chǎn)生并釋放傳遞介質(zhì)(生物活性化合物)，如緩激肽，減慢過(guò)敏性反應(yīng)的物質(zhì)(SRS-A)，組胺，5-羥色胺(5HT)，血栓烷，前列線素，或其他未知物。該傳遞介質(zhì)從肥大細(xì)胞中釋放，并由此連接到適宜的受體位點(diǎn)(例如，在平滑肌上)從而導(dǎo)致AHR發(fā)作癥狀?？刹捎酶鞣N方法緩解AHR癥狀。但本發(fā)明所述式(Ⅰ)化合物的抗過(guò)敏反應(yīng)機(jī)理仍不清楚。
由含有惰性藥用載體的式(Ⅰ)化合物及其鹽可以制得藥用組合物。該組合物既可以是固體，也可以是液體。
普通的內(nèi)科醫(yī)生或獸醫(yī)很容易確定出現(xiàn)AHR癥狀的病人。無(wú)論選擇何種給藥途徑，均可按制藥領(lǐng)域所熟知的慣用方法，將本發(fā)明化合物配制成藥物上可以接受的劑型。
這些化合物可以以口服單位劑量劑型服用，例如片劑，膠囊劑，丸劑，液體，糖漿，粉劑或顆粒劑。也可以以栓劑或桿劑劑型，直腸或陰道給藥;還可以采用制藥領(lǐng)域所熟知的劑型胃腸道外給藥(如皮下，靜脈或肌肉注射)。也可以將它們直接用于發(fā)病部位(如以滴眼劑或通過(guò)吸入給藥)。就治療AHR引起的病癥(如紅斑)而言，也可以以軟膏劑，霜?jiǎng)z等劑型局部施用本發(fā)明化合物。除急癥治療選用胃腸道外給藥外，一般最好采用口服給藥。
在治療中，采用有效但無(wú)毒量的本發(fā)明化合物。普通的內(nèi)科醫(yī)生和獸醫(yī)很容易確定防止或阻止病癥發(fā)展的有效量的抗AHR藥。就此而論。內(nèi)科醫(yī)生或獸醫(yī)在初期可使用相對(duì)低的劑量繼之增加劑量。直到出現(xiàn)最大的反應(yīng)為止。
本發(fā)明所述式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物的口服初始劑量一般為10mg-2g/天，最好是10mg-500mg/天，每天1至4次，或看情況而定。如果采用其他給藥方式，給藥劑量相當(dāng)。
由式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物而配制的制劑最好采用單位劑量劑型。根據(jù)實(shí)際應(yīng)用及活性成份的效力，每個(gè)單元?jiǎng)┝恐苿┲谢钚曰衔锏牧靠梢栽?mg-500mg，最好是1-200mg的范圍內(nèi)變化或調(diào)整。如有必要，該組合物中也可以含有其他的可配伍治療劑。
通過(guò)下述試驗(yàn)表明，式(Ⅱ)化合物對(duì)治療ARDS特別有用，該試驗(yàn)是通礁霾饈災(zāi)な凳劍á潁┐砘銜鋃勻頌逯行韻赴跤衛(wèi)牖囊種譜饔謾Ｒ桓霾饈運(yùn)峁┑腎C50'S，代表對(duì)產(chǎn)生過(guò)氧化物的抑制作用。DeChatelet，L.R.，Shirley，P.S.和Johnson，R.B.1976.十四烷酸乙酸佛波醇酯對(duì)人類多形核白細(xì)胞氧化代謝的影響?！癇lood”47545-554。另一測(cè)試是一般公認(rèn)的體內(nèi)測(cè)試，用以揭示對(duì)ARDS的治療作用。有關(guān)該體內(nèi)測(cè)試的介紹詳見(jiàn)“J.Clin.Invest.，Vol.69.May 1982，PP.1126-1135.”。
在對(duì)于產(chǎn)生過(guò)氧化物抑制作用的體外測(cè)試中受試的代表化合物有1.5-甲氧基-3-(1-甲基乙氧基)-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺。
2.6-甲氧基-3-(1-甲基乙氧基)-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺。
3.5-甲氧基-3-〔(1-甲基乙基)硫基-N-1H-四唑-5-基〕-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺。
4.6-甲氧基-3-(1-甲基乙氧基)-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺。
5.3-芐氧基-5-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔6〕噻吩-2-甲酰胺。
6.5-甲氧基-3-苯氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔6〕噻吩-2-甲酰胺。
按上述編號(hào)的化合物中的每一化合物的活性以對(duì)產(chǎn)生過(guò)氧化物的抑制作用的IC50表示，并列于表A中
上文化合物 IC50(μM)1RRXY對(duì)由中性細(xì)胞中產(chǎn)編號(hào)生O-2的抑制作用15-甲氧基1-甲基乙基SO1926-甲氧基1-甲基乙基SO3735-甲氧基1-甲基乙基SS2346-甲氧基1-甲基乙基OO7555-甲氧基芐基SO2365-甲氧基苯基SO10此外，在下列表A中所列出的實(shí)施例化合物的活性，同樣用抑制過(guò)氧化物生成的IC50表示。
表A1IC50(μM)實(shí)施例號(hào) R1R3對(duì)由中性細(xì)胞中產(chǎn)生O-2的抑制作用C21B苯基5，6-二甲氧基6C21C苯基6-甲氧基＞100C21A芐基5，6-二甲氧基40C21A異丙基5-羥基48
因此，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(Ⅱ)化合物特別適用于治療ARDS。使用在前文體內(nèi)測(cè)試中編號(hào)1化合物抑制大鼠體內(nèi)由眼鏡蛇毒(CVF)引起的肺損傷可以證實(shí)這一作用，結(jié)果列于表B表B.
前文所述化合物1對(duì)大鼠體內(nèi)由CVF引起的肺損傷的抑制作用處動(dòng)物肺損傷對(duì)損傷的理數(shù)目(X±SEM)保護(hù)性抑制(%)實(shí)施例A鹽水(對(duì)照)50.20±0.01CvF處理71.45±0.19CvF+化合物150.48±0.0876i.v.＊CvF+化合物140.73±0.0658i.p.＊＊＊在靜脈注射CvF(20mg/kg)前10分鐘靜脈給于前文所述化合物1(20mg/kg)。
＊＊腹膜內(nèi)注射CvF前20分鐘，于腹膜內(nèi)注射前文所述化合物1(20mg/kg)下列實(shí)施例意在詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，但并不意味著對(duì)此有任何限定。
實(shí)施例1.
3-芐氧基-5-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺步驟1.將13.1g(120.8mmol，2.8當(dāng)量)芐醇溶于35ml干燥四氫呋喃中。充氮，室溫下，將上述溶液在10分鐘內(nèi)滴加到于65ml四氫呋喃中的4.3g(107.5mmol，2.5當(dāng)量)60%NaH油分散體漿液中。將該反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后在冰-水浴中冷卻。將溶于95ml四氫呋喃中的11.4g(43.7mmol)3-氯-5-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯(按Sudabeh Pakray和Raymond N Castle在“J.Heterocyclic Chem.，”1986.23，1571中所述方法制得熱溶液迅速加到前述于0℃的反應(yīng)混合物中。將在反應(yīng)物于0℃攪拌15分，溫?zé)峄亓?小時(shí)，冷至室溫，然后倒入700g冰水中。用乙醚(4×200ml)抽提所得混合物，合并提取液，依次用飽和NaHCO3水溶液(100ml)，水(100ml)飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到棕黃色固體，該固體直接用于下一步反應(yīng)。將殘留物的樣品用乙醇-水重結(jié)晶，得到分板純的白色結(jié)晶固體3-芐氧基-5-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸芐酯mP 66-67℃。
步驟2.將溶于1NNaOH水溶液(80ml)四氫呋喃(80ml)中的上述粗品固體溶液溫?zé)峄亓?.5小時(shí)，然后冷至室溫。將該混合物真空濃縮，然后溶于700ml熱的1NNaOH水溶液和300ml熱甲醇中，過(guò)濾，用己烷(3×)抽提。用500g冰處理該水溶液，然后加入濃HCl使之呈酸性。真空過(guò)濾收集所產(chǎn)生的沉淀，用甲苯重結(jié)晶，得到6.5g(理論量為13.7g，47%)白色結(jié)晶固體狀分析純的3-芐氧基-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸，mp＝150℃。
步驟3.將5.6g(17.2mmol)上述羧酸和3.5g(21.4mmol，1.2當(dāng)量)1，1′-羰基二咪唑溶于110ml乙腈中，充氮下，將該溶液溫?zé)峄亓?小時(shí)，使該反應(yīng)混合物冷至室溫，然后用1.8g(21.4mmol，1.2當(dāng)量)無(wú)水5-氨基四唑和4.4g(43.1mmol，2.4當(dāng)量)三乙胺處理之。將該反應(yīng)物溫?zé)峄亓?.75小時(shí)，然后倒入1000g冰-水中。用10%HCl水溶液將該水溶液酸化，過(guò)濾。將該固體先用二甲基甲酰胺-水，再用2-甲氧基乙醇重結(jié)晶，得到2.7g(理論量為6-8g，40%)淡黃色固體狀分析純氨基甲?；倪騧p＝206-207℃。5，6-二甲氧基-3-(苯基甲氧基)苯并〔b〕噻吩-2-羧酸。
采用實(shí)施例1，步驟1，2所述方法，從相應(yīng)的2-碳酰氯還制得了5，6-二甲氧基-3-(苯基甲氧基)苯并〔b〕噻吩-2-羧酸(用異丙醇重結(jié)晶)，mP＝188℃(分解)。
實(shí)施例25-甲氧基-3-苯氧基-N-1H四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺。
步驟1.充氮，機(jī)械攪拌下，小心地將溶于40ml鄰二氯苯中的5.2g(129.5mmol.3.0當(dāng)量)60% NaH油分散混懸體的漿液中。將該反應(yīng)物攪拌30分鐘。將11.4g(43.7mmol)3-氯-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-羧酰氯(按Sudabeh Pakray和Raymond N.Castle在“J.Heterycyclic Chem.，1986，23，1571”中所述方法制得溶于50ml鄰二氯苯和50ml四氫呋喃中并將該溶液加熱加入上述反應(yīng)物中。將所得反應(yīng)混合物在130-155℃加熱1小時(shí)，然后用1.4g(4.4mmol.o.1當(dāng)量)三〔2-(2-甲氧基乙氧基〕胺處理之，并在130-135℃再加熱22小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入600ml氯仿和500ml冷卻的0.5N NaoH水溶液中，分層。用氯仿(3×)提取水層。合并有機(jī)層，并依次用冷的IN NaoH水溶液，3N HCl水溶液，飽和Nacl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥;過(guò)濾，減壓濃縮至近200ml體積。真空過(guò)濾分離固體，依次用IN NaoH水溶液(2×)，水(2×)，乙醚(2×)洗滌，干燥，得到8.0g(理論量為16.5g，48%)淡黃色固體5-甲氧基-3-苯氧基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸苯酯。該物質(zhì)的純度足以直接用于下一步反應(yīng)。從甲苯重結(jié)晶得到的樣品為白色結(jié)晶固體狀分析純產(chǎn)物m.p.＝198℃。
步驟2.按照實(shí)施例1步驟2所述方法，由7.9g(21.0mmol)上述產(chǎn)物得到5.1g(理論量6.3g，81%)淡黃色結(jié)晶固體狀分析純的5-甲氧基-3-苯氧基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸mp＝197℃(乙酸乙酯-己烷)。
步驟3.按實(shí)施例1步驟3所述方法，由4.0g(13.3mmol)上述產(chǎn)物得到3.8g(理論量4.9g，78%)白色固體狀分析純氨甲酰四唑mp＝251-252℃(2-甲氧基乙醇)。
5，6-二甲氧基-3-苯氧基-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸和6-甲氧基-3-苯氧基-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸。
采用實(shí)施例2步驟1和步驟2所述方法，從相應(yīng)的2-甲酰氯，采用乙醇重結(jié)晶，可以制得5，6-二甲氧基-3-苯氧基-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸mp＝219-220℃，(分解)，(其純度足以用于下一步反應(yīng))。
實(shí)施例A13-氯-6-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯充氬下，將亞硫酰氯(73mls，1.0mole)滴加到攪拌著的4-甲氧基肉桂酸(36.8g，0.2mole)于吡啶(1-6ml，0.02mole)和氯苯(200ml)的混懸液中。然后將該混合物加熱至強(qiáng)烈回流。72小時(shí)后，將該混合物過(guò)濾，減壓下去掉揮發(fā)物，將殘留物溶解在煮沸的甲基.叔丁基醚(650ml)中，過(guò)濾，濃縮至500ml，冷卻，得到純凈的產(chǎn)物(22g)mp＝120-121℃)參見(jiàn)Riedetal.Ann.Chem.(1980)1424-7)。
實(shí)施例A23.7-二氯-6-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-甲酰氯將氯氣(24g)以泡狀通入攪拌著的3-氯-6-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯(9.2g，35mmol)的氯仿(200ml)混懸液中，通氣時(shí)間為30分鐘。于室溫下再攪拌45分鐘后，減壓下蒸掉混合物中的揮發(fā)物。殘留物經(jīng)四氫呋喃(100ml)重結(jié)晶，得到純凈產(chǎn)物(6.6g).mp＝174-175℃。
實(shí)施例A33-氯-5，6-二甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯充氬下，將亞硫酰氯(18.3ml，0.25mole)。滴加到攪拌著的3，4-二甲氧基肉桂酸(10.4g，0.05mole)于吡啶(0.4ml，0.005mole)和氯苯(50ml)中的混懸液中。在強(qiáng)烈回流下將該混合物加熱72小時(shí)，然后使之冷卻。濾出混懸固體，用甲基.叔丁基醚漂洗干燥。用四氫呋喃(135ml)重結(jié)晶，得到產(chǎn)物(5.7g)mp＝191-199℃。取少康難酚猛蝗薌林亟峋В玫椒治齟墾罰簃p＝204-205℃(參見(jiàn)Wright和Brabander，J.Het.Chem(1971)771-4)。
實(shí)施例A43-氯-6-(苯基甲氧基)-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯充氬下，將亞硫酰氯(10.6ml，0.15mole)滴加到攪拌著的由下列成份組成的混懸液中;4-芐氧基肉桂酸(見(jiàn)Doherty.J.Am.Chem.Soc.77(1955)4887-4892)(7.3g，0.03mole，二甲基甲酰胺(2.2ml，0.03mole)，吡啶(0.24ml，0.003mole)，氯苯(40ml)。在劇烈回流下，將該混合物加熱24小時(shí)，然后冷卻，過(guò)濾。減壓下蒸掉濾液中的揮發(fā)物，并將殘留物懸浮于醚中，過(guò)濾，得到產(chǎn)物(3.7g)mp＝132-134℃。3-氯-5-甲氧基-6-(芐氧基)苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯。
按實(shí)施例4方法，采用3-甲氧基-4-芐氧基肉桂酸(Pearl和Beyer，J.Org.Chem.16(1951)216)(25.0g.88mmole)為原料，并將殘留物用甲苯重結(jié)晶，得到3-氯-5-甲氧基-6-(芐氧基)-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯(13.7g)mp＝144-152℃。
實(shí)施例A53-氯-6-苯氧基-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯該化合物由實(shí)施例A4所述方法制得，所用原料為4-苯氧基肉桂酸(Watanabeetal，J.Med.Chem.(1980)50-59)(3.1g，0.013mole)。殘留物由甲基.叔丁基醚(50ml)重結(jié)晶，得到產(chǎn)物(2.4g)mp＝121-123℃。
實(shí)施例A63-氯-5-(芐氧基)苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯采用3-芐氧基肉桂酸(見(jiàn)前文實(shí)施A4)(4.0g，0.016mole)，按實(shí)施例A4所述方法制備。殘留物由甲苯(18ml)重結(jié)晶，得到產(chǎn)物(1.5g)mp＝139-142℃。
實(shí)施例A73-氯-5-苯氧基-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯采用3-苯氧基肉桂酸(見(jiàn)Brittelli，J.Org.Chem.46(1981)2514-2520)(4.4g.0.018mole)，按實(shí)施例A4方法制備。殘留物用甲基.叔丁醚(50ml)重結(jié)晶，得到純凈產(chǎn)物(2.3g)mp＝117-119℃。
實(shí)施例B86-甲氧基-3-(1-甲基乙氧基)-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸充氬下，將異丙醇(16.8g280mmol)滴加到攪拌著的氫化鈉(11.2g60%礦物油混懸體)于四氫呋喃(50ml)的中混懸液中。20分鐘后，在5分鐘內(nèi)，逐步加入溶于熱四氫呋喃(180ml)中的3-氯-6-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯(24.2g，9.3mmoles)溶液，并將該混合物于回流下加熱。16小時(shí)后，將混合物冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物在水(600me)和醚(300ml)之間分配，分離有機(jī)層，水層用醚(200ml)抽提兩次。合并醚提取液，用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑，留下漿狀粗制品酯，該漿狀物中仍含有礦物油。在甲醇(20ml)和INNaOH(100ml)的混合物中攪拌該漿狀物，并于回流下加熱。12小時(shí)后，將該混合物倒入水600ml中攪拌，并用醚(150ml)提取兩次。攪拌該水溶液，并用濃鹽酸酸化，濾出所得沉淀，用水充分漂洗，干燥，得到產(chǎn)物(11.7g)mp＝155-156℃(分解)。
按照實(shí)施例B8所述方法，從相應(yīng)的2-碳酰氯制得下列化合物
實(shí)施例 R(R1和/或R2) mp℃B95.6-二甲氧基169-170(分解)B106-甲氧基，7-Cl191-192(分解)B116-芐氧基163-164B12＊6-苯氧基161-162(分解)B135-芐氧基160-161B145-苯氧基191-192(分解)＊制備方法見(jiàn)下文。
實(shí)施例B14A3-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基-6-(芐氧基-(苯并〔b〕噻吩-2-羧酸從相應(yīng)的2-碳酰氯，按實(shí)施例B8所述方法用乙醇重結(jié)晶，還制得了純凈的3-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基-6-(芐氧基)-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸，mp＝183℃(分解)。
實(shí)施例B126-苯氧基-3-(1-甲基乙氧基)-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸充氖氬下，將異丙醇(1.6ml，21mmol)滴加到攪拌著的氫化鈉(0.85，60%于礦物油中的分散體)于四氫呋喃(25ml)中的混懸液中。30分鐘后，加入3-氯-6-苯氧基-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯(2.3g，7mmol)，并將該混合物于回流下加熱。18小時(shí)后，將該混合物冷卻，減壓下蒸除溶劑。殘留物在水(100ml和醚(60ml)之間分配，分層，水相用醚(50ml)抽提兩次。合并提取液，用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸掉溶劑，留下仍含有礦物油的漿狀粗制品酯。在甲醇(5ml)和1N氫氧化鈉的混合物中攪拌該漿狀物，并加熱回流。24小時(shí)后，將該混合物倒入水(300ml)中，濾出沉淀物，用水漂洗3次，然后用醚漂洗3次，并再將其懸浮于水中，用濃HCl酸化，濾出沉淀，充分用水漂洗，干燥;mp＝161-162℃(分解)。
實(shí)施例C156-甲氧基-3-(1-甲基乙氧基)-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺。
將羰基二咪唑(3.8g，23mmol)在充氮下加到攪拌著的溶于四氫呋喃(75ml)的6-甲氧基-3-(1-甲基乙氧基)-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸(5.4g，20mmole)溶液中，并將該混合物加熱回流。75分鐘后，加入5-氨基四唑(1.66g，20mmol)。再回流3小時(shí)后，將該混合物于水(350ml)中攪拌，并用濃鹽酸酸化。濾出所得沉淀，用水漂洗，干燥。用DMF/甲醇重結(jié)晶，得到純凈的產(chǎn)物(4.0g)mp＝233-234℃(分解)。
采用實(shí)施例C15所述方法，從相應(yīng)的2-羧酸制得了下列化合物
實(shí)施例 R(R1和/或R2) mp℃C165.6-二甲氧基247-248℃(分解)C176-甲氧基，7-C氯251(分解)C186-芐氧基245(分解)C196-苯氧基210(分解)C205-芐氧基225-226實(shí)施例C20A3-(1-甲基乙氧基)-5-羥基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺在Parr裝置中充氫下(50Psig)，振蕩溫?zé)岬?-(1-甲基乙氧基)-5-芐氧基)-N-1H-四唑2-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺(1.9g，5mmole)和20%鈀-碳(0.5g)于乙酸(250ml)中的漿狀物。3小時(shí)后，補(bǔ)加催化劑，并于室溫下將該混合物震蕩15小時(shí)，濾除催化劑用溫?zé)岬囊宜?200ml)漂洗，減壓下蒸除濾液中的溶劑，分兩次加入甲苯(50ml)然后再?gòu)臍埩粑镏袑⑷軇┱舾?，留下結(jié)晶狀產(chǎn)物，用甲醇重結(jié)晶，玫醬烤壞 -(1-甲乙氧基)-5-羥基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺(0.7g)mp＝258℃(分解)。
以類似于實(shí)施例C20A的方法，制得了上述結(jié)構(gòu)式的化合物(實(shí)施例C16-C20)。
實(shí)施例Rmp℃C215-苯氧基219(分解)采用實(shí)施例15所述方法，從相應(yīng)的2-羧酸還制得了C21A，C21C，C21D化合物。
實(shí)施例C21A5，6-二甲氧基-3-(芐氧基)-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺.mp＝232℃(分解)。
實(shí)施例C21B3-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基-6-羥基-N-1H四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺在Parr裝置中，于40℃，充氫下(50Psig)震蕩于乙酸(250ml)中的3-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基-6-(芐氧基)-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺咪唑鹽(1.55g，3mmol)和20%鈀-碳(0.05g)的漿狀物。19小時(shí)后，補(bǔ)加0.5g催化劑和乙酸(250ml)，并于50℃連續(xù)震蕩33小時(shí)。從冷卻后的濾液中濾出催化劑，并用乙酸漂洗。減壓下從濾液中蒸除溶劑，留下結(jié)晶產(chǎn)物。用甲醇重結(jié)晶，得到純凈的3-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基-6-羥基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺(0.3g)mp＝245℃(分解)。
實(shí)施例C21C
按前述C15方法制得了5，6-二甲氧基-3-苯氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺.mp＝272℃(分解)。
實(shí)施例C21D按前述C15方法制得了6-甲氧基-3-苯氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺，mp＝271-2℃(分解)。
實(shí)施例B226-甲氧基-3-(芐氧基)-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸。
充氬下，將芐醇(6.0ml，58mmol)滴加到攪拌著的氫化鈉12.3g，分散于礦物油中的60%分散體，58mmol)于四氫呋喃(15ml)中的混懸液中。20分鐘后，在5分鐘內(nèi)，加入溶于溫?zé)崴臍溥秽?60ml)中的6-甲氧基-3-氯-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰氯(5.0g，19mmol)溶液中，并將該混合物加熱回流。16小時(shí)后，將該混合物冷卻，減壓下蒸除溶劑。殘留物在水(300ml)和醚(150ml)之間分配。分層，水相用醚(100ml)抽提兩次，合并提取液，用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，然后減壓蒸除溶劑，留1仍含有礦物油的漿狀粗制品酯。在甲醇(10ml)和1N氫氧化鈉溶液(38ml)的混合物中攪拌該漿狀物，并加熱回流之。4小時(shí)后停止加熱，減壓下除去甲醇，用水(300ml)稀釋殘留物，并用醚(100ml)抽提兩次，攪拌該水溶液，并用濃鹽酸酸化，濾出沉淀物，用水漂洗，干燥，用甲醇重結(jié)晶，得到純凈的產(chǎn)物(2.1g)mp＝194℃(分解)。
實(shí)施例C236-甲氧基-3-(芐氧基)-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺按實(shí)施例C15所述方法，采用6-甲氧基-3-(芐氧基)苯并〔b〕噻吩-2-羧酸(1.5g.5mmol)為原料，最后用DNF/甲醇重結(jié)晶，得到純凈產(chǎn)物;MP＝222℃(分解)。
實(shí)施例243-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基-6(芐氧基)-N-1H四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺.咪唑鹽充氮下，將羰基二咪唑(0.7g，4mmol)加到攪拌著的溶于四氫呋喃(50ml)中的3-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基-6-(芐氧基)苯并〔b〕噻吩-2-羧酸(1.6g，4mmol)溶液中，并將該混合物加熱回流，75分鐘后，加入5-氨基四唑(0.36g，4mmol)。再回流3小時(shí)后，在水(500ml)中攪拌該混合物，濾出懸浮的固體，用乙醇漂洗兩次，用醚漂洗兩次，干燥，得到3-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基-6-)芐氧基)-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺咪唑鹽(1.6g)mp＝270℃。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，式(Ⅰ)為
式中1)X1和Y1分別是硫或氧2)R1和R2分別是式中R4為氫，低級(jí)烷基，芳基，或芳烷基的OR4；或者是氫，其前提是R1和R2不能兩者同時(shí)是氫，3)R3是低級(jí)烷基，芳基，或芳烷基，該方法包括，步驟1)式中R3和Y1定義如前的式R3Y1H化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅳa)化合物，式(Ⅳ)為
式中X1，R1，和R2定義如前，Hal是氯或溴，式(Ⅳa)為
式中R1，R2，R3，X1和Y1定義如前，步驟2)先用堿，然后用酸處理式a)化合物，得到式(Ⅴ)化合物，
式中X1，Y1，R1，R2，R3定義如前，和步驟3)式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物連接，得到式(Ⅰ)化合物，式(Ⅵ)為
2.制備式(Ⅳa)化合物的方法，式(Ⅳa)為
式中1)X1和Y1分別是氧或硫，2)R1和R2分別是式中R4為氫，低級(jí)烷基芳基或芳烷基的OR4，氫，其前提是，R1和R2不能同時(shí)是氫，該方法包括，將式中Y1定義如前，R3為低級(jí)烷基，芳基或芳烷基的式R3Y1H化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，得到前述式(Ⅳa)化合物，式Ⅳ為
式中X1，R1，R2定義如前，Hal是氯或溴。
3.權(quán)利要求1所述方法，其中在步驟1中加入三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺。
4.權(quán)利要求2所述方法，其中存在三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺。
全文摘要
具有抗過(guò)敏作用的新的苯并噻吩類和新的，經(jīng)過(guò)選擇的具有治療急性呼吸困難綜合癥的苯并噻吩。具體地講，本發(fā)明所述苯并噻吩是苯并噻吩的2-四唑基甲酰胺類化合物。
文檔編號(hào)A61P9/08GK1031084SQ8810442
公開(kāi)日1989年2月15日 申請(qǐng)日期1988年7月14日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月14日
發(fā)明者戴維·托馬斯·康納爾, 羅德里克·約瑟夫·索倫森, 邁克爾·戴維·馬力肯, 戴維·奧勞爾·圖森 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司