專利名稱：增強收縮力和舒張力的3，5-二氫咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2(1H)-酮衍生物的制作方法
在EP-A-0，116，948、EP-A-0，153，152以及US-4，593，029和US-4，670，434中描述了一些具有增強收縮力性質(zhì)的作為磷酸二酯酶抑制劑的咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉酮類衍生物。在J.Med.Chem.，30，303-318(1987)和31，145-152(1988)中也描述了類似的化合物。
本發(fā)明涉及下式所示的新的3，5-二氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮衍生物及其可藥用的酸加成鹽和立體異構(gòu)體，
式中R為氫，C1-6烷基，由1-3個分別獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基的取代基任意取代的苯基，吡啶基，或由鹵素或C1-6烷基任意取代的噻吩基;
R1為氫或C1-6烷基;
R2為氫，C1-6烷基，羥基C1-6烷基或苯基;或R1和R2也可以一起形成C1-5烷二基;
X為下列各式基團＝O (a)，＝N-O-R3(b)，或＝CH-R4(c);
R3為氫，三(C1-6烷基)甲硅烷基或由COOH、COOC1-4烷基、CON9R6或COOCH2CONR7R8任意取代的C1-6烷基;
R4為COOH，COOC1-4烷基，CONR3R6，COOCH2-CONR7R8或由COOH、COOC1-4烷基、CONR3R6或COOCH2CONR7R8任意取代的C1-6烷基;
R9為氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，羥基羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基;
R6為氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基;或R3和R6與它們所連的氮原子一起可以形成吡咯烷基，嗎啉基或哌嗪基，所述哌嗪基中的氮原子可由C1-4烷基或羥基C1-4烷基任意取代;
R7和R8分別獨立地為氫，C1-4烷基或羥基C1-4烷基。
在上述定義中，術(shù)語鹵素指氟，氯，溴，碘;C1-4烷基指含有1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基;C1-6烷基指C1-4烷基和其高級同系物如戊基，己基等;C3-7環(huán)烷基指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基;C1-5烷二基指含有1-5個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基如亞甲基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，1，1-乙二基，1，1-丙二基，1，2-丙二基等。三(C1-6烷基)甲硅烷基具體講可以是三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等。
上面所述的酸加成鹽包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的具有治療活性的無毒的加成鹽形式。所述鹽形式可用一些適當?shù)乃崽幚硎舰窕衔锏膲A形式而方便地得到。所述的酸有，何如，無機酸如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸等，硫酸、硝酸、磷酸等;或有機酸如乙酸，丙酸，羥乙酸，2-羥丙酸，2-氧丙酸，乙二酸、丙二酸、丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，2-羥苯甲酸，4-氨基-2-羥苯甲酸等。反過來，可用堿處理把其鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
式(Ⅰ)中含酸性質(zhì)子的化合物也可用適當?shù)挠袡C堿或無機堿處理轉(zhuǎn)化成其有治療活性的無毒的金屬鹽或胺加成鹽形式。適當?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽，堿金屬和堿土金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等，與有機堿形成的鹽如芐星鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽、羥基胺鹽，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸形成的鹽。
術(shù)語“酸加成鹽”也包括式(Ⅰ)化合物可形成的水合物和溶劑加合形式。這些形式的實例有，例如，水合物、醇化物等。
本發(fā)明化合物在其結(jié)構(gòu)中可以具有幾個不對稱碳原子。每個這些手性中心可以用立體化學描述符R和S指明。X為式(b)或(c)基團的式(Ⅰ)化合物可以E-和Z-形式的混合物或純的E-形式或純的Z-形式存在。所述R和S的標示法及E和Z的標示法與Pure Appl.Chem.，1976，45，11-30中所述的規(guī)則一致。
式(Ⅰ)化合物的純立體異構(gòu)形式可利用技術(shù)上已知的方法得到。非對映異構(gòu)體可以用物理分離方法分離，例如，用選擇結(jié)晶法和層析技術(shù)如逆流分配、液相層析等方法分離;而對映體可以按照技術(shù)上已知的拆分方法，例如，通過它們與手性酸形成的非對映異構(gòu)鹽的選擇結(jié)晶相互分離。純的立體異構(gòu)形式也可以從相應(yīng)的適當起始原料的純立體異構(gòu)形式衍生，條件是反應(yīng)立體有擇地發(fā)生。最好，如果需要一種特殊立體異構(gòu)體，所述化合物可通過立體選擇性制備方法合成。這些方法將有利地使用對映異構(gòu)純的起始原料。式(Ⅰ)化合物的立體異構(gòu)形式自然包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
第一小類重要的化合物是下述式(Ⅰ)化合物，其中R2為氫，C1-6烷基或羥基C1-6烷基;和/或R1和R2也可以一起形成C1-5烷二基;和/或R為由1-3個各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基的取代基任意取代的苯基。
第二小類重要的化合物為下述式(Ⅰ)化合物，其中，R2為氫，C1-6烷基或羥基C1-6烷基;和/或R1和R2也可以一起形成C1-5烷二基;R為氫，C1-6烷基或吡啶基。
更重要的化合物為下述重要的化合物，其中R1為氫;和/或R2為氫或C1-6烷基;和/或R為由鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基任意取代的苯基;和/或X為式(a)、(b)或(c)基團;和/或R9為氫或C1-4烷基;和/或R6為C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基。
特別重要的化合物為下述重要的化合物，其中R1和R2為氫;和/或R為由氟、氯、溴、甲氧基或甲基任意取代的苯基;和/或X為式(a)、(b)或(c)基團;和/或R3為氫，由COOC1-4烷基或CONR3R6取代的C1-4烷基，R9為C1-4烷基，R6為C5-7環(huán)烷基;和/或R4為COOH，COOC1-4烷基或CONR3R6，R3為C1-4烷基，R6為C5-7環(huán)烷基。
本發(fā)明范圍內(nèi)最重要的化合物為(E+Z)-3，5-二氫-7-〔(肟基)苯基甲基〕咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮，(E)-N-環(huán)己基-N-甲基-2-〔〔〔苯基(1，2，3，5-四氫-2-氧代咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-7-基)亞甲基〕氨基〕氧〕乙酰胺，及(E)-3，5-二氫-7-〔(肟基)苯基甲基〕咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮。
為了簡化下述制備中的化合物和一些中間體的結(jié)構(gòu)表示，3，5-二氫-咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮部分在下文中將用符號D表示。
式(Ⅰ)化合物一般可通過在合適的溶劑中由式(Ⅱ)中間體與式(Ⅲ)試劑(其中W1表示離去基團如三鹵甲基(如三氯甲基)或鹵素(特別是溴)進行環(huán)化反應(yīng)制備
式(Ⅱ)和(Ⅳ)中，L表示活性離去基團如C1-6烷氧基，苯氧基，羥基，氨基，咪唑基等。所述環(huán)化反應(yīng)的合適的溶劑有，例如，水;芳烴類如苯，甲苯，二甲苯等;醇類如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇等;二醇類如1，2-乙二醇等;偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等;醚類如四氫呋喃，乙醚，1，4-二噁烷等;鹵代烴類如三氯甲烷，四氯化碳等;或它們的混合物。反應(yīng)可以通過先在低溫如-10℃～5℃下，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物而方便地進行。在一些情況下，在該階段可分離式(Ⅳ)的胍中間體。為了提高第二步環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)速率，可適當?shù)卦诟邷叵?，特別是在反應(yīng)混合物的回流溫度下加熱反應(yīng)混合物。
式(Ⅰ)化合物也可以如下制備先由式(Ⅱ)中間體與N-氰亞胺基-S，S-二甲基二硫代碳酸酯或與R9為烷基的O-烷基異脲或S-烷基異硫脲進行環(huán)化反應(yīng)，分別生成式(Ⅳ-a)的N-氰基胍或式(Ⅳ-b)的N-烷氧基羰基胍。
然后，在合適的溶劑如醇(如乙醇、丙醇、丁醇等)中，在酸如鹽酸存在下，通過加熱、最好是在反應(yīng)混合物的回流溫度下加熱，將式(Ⅳ-a)的N-氰基胍轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物?；蛘?，通過氨基甲酸酯的堿水解，然后在酸存在下，需要時在高溫下進行環(huán)化，從而把式(Ⅳ-b)的N-烷氧基羰基胍轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物。
在上述和下述的所有制備中，可將反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中分離出來，并且，需要時，可按通常在技術(shù)上已知的方法進一步純化。
式(Ⅰ)化合物也可以從其中L為上述定義的離去基團、R9為C1-6烷基或芳基的式(Ⅴ)喹唑啉衍生物制備，即在合適的反應(yīng)惰性溶劑如水、醇類(如甲醇、乙醇等)、羧酸(如乙酸、丙酸等)或這些溶劑的混合物中使所述式(Ⅴ)的喹唑啉衍生物與氨或其鹽如鹵化銨如氯化銨、碳酸銨、乙酸銨等反應(yīng)，
為了加快反應(yīng)速度，可以有利地加熱反應(yīng)混合物，特別是在反應(yīng)混合物的回流溫度下加熱。
其中X為式(b)基團的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-b)表示)可以由其中X為式(a)基團的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-a)表示)與式(Ⅵ)的適當羥胺衍生物或其酸加成鹽反應(yīng)制備，
所述反應(yīng)可以通過在適當?shù)娜軇┲校诟邷?、特別是在反應(yīng)混合物的回流溫度下，攪拌和加熱反應(yīng)物來進行。合適的溶劑有，例如，芳烴類如苯，甲苯，二甲苯等;鹵代烴類如三氯甲烷，四氯化碳等;醚類如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等;偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶等;或它們的混合物。
其中X為式(c)基團的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-c)表示)可以由式(Ⅰ-a)化合物與式(Ⅶ)的磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)(維遞希反應(yīng))或與從膦酸酯制得的式(Ⅷ)的內(nèi)鎓鹽反應(yīng)(霍爾納-埃蒙斯反應(yīng))來制備，
式(Ⅷ)中，R11表示C1-6烷基。該反應(yīng)可如下方便地進行在反應(yīng)惰性的溶劑中，在惰性氣氛下，用適當?shù)膲A處理鏻鹽或膦酸酯，然后任意地在稍高的溫度下用式(Ⅰ-a)化合物處理上面得到的內(nèi)鎓鹽(Ⅶ)或(Ⅷ)。適當?shù)膲A有，例如，丁基鋰，甲基鋰，氨基鈉、氫化鈉，烷氧基鈉，烷氧基鉀，亞硫?；p(甲烷)鈉鹽等。反應(yīng)惰性的溶劑有，例如，烴類如己烷，庚烷，環(huán)己烷等;醚類如乙醚，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷等;偶極非質(zhì)子性溶劑如二甲亞砜，六甲基磷酸三酰胺等。
式(Ⅰ-c)化合物也可以如下制備，即先使式(Ⅰ-a)化合物與式(Ⅸ)的有機金屬試劑(其中M表示金屬基團如鋰，鹵鎂，銅鋰等)反應(yīng)，然后例如通過在溶劑中用適當?shù)乃崛琨}酸或硫酸處理使式(Ⅹ)的醇脫水。
有機金屬試劑可方便地按照技術(shù)上已知的方法通過在反應(yīng)惰性的溶劑例如醚如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等中使適當?shù)柠u化物與金屬如鋰或鎂反應(yīng)來制備。
其中R3不是氫的式(Ⅰ-b)化合物(所述基團用式R3-a表示，所述化合物用式(Ⅰ-b-1)表示)也可以通過用適當?shù)氖絉3-a-W2烷化劑或甲硅烷基化試劑進行O-烷基化或O-甲硅烷基化而從其中R3為氫的式(Ⅰ-b)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-b-2)表示)制備。
在上述的烷化劑或甲硅烷基化試劑中，W2表示離去基團，例如，鹵素如氯，溴，碘;或磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基，苯磺酰氧基，2-萘磺酰氧基，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基等。所述O-烷基化或O-甲硅烷基化反應(yīng)可通過在反應(yīng)惰性的溶劑中在堿存在下攪拌反應(yīng)物而方便地進行。適當?shù)娜軇┯宣u代烴類如二氯甲烷，三氯甲烷等;醚類如乙醚，四氫呋喃等;偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶，乙腈等。合適的堿有三級胺如三乙胺，4-甲基嗎啉，吡啶，四甲基胍等。
此外，可以E-或Z-形式或其混合物形式存在的式(Ⅰ-b-2)化合物可以在酸性介質(zhì)中通過平衡而異構(gòu)體，
其中R3-a為三(C1-6烷基)甲硅烷基的式(Ⅰ-b-1)化合物可以在一種溶劑例如醚(如乙醚、四氫呋喃)或在其含水混合物中，通過用氟化物鹽如氟化鉀、氟化四丁基銨處理或與氫氟酸反應(yīng)來脫甲硅烷基，從而轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ-b)的肟。由于其中R3-a為三(C1-6烷基)甲硅烷基的式(Ⅰ-b-1)化合物可容易地通過技術(shù)上已知的方法如選擇結(jié)晶法和層析法分成E-和Z-異構(gòu)體并且可容易地如上所述脫去甲硅烷基，所以該順序反應(yīng)就提供了一種制備那些不能通過上述異構(gòu)方法制備的式(Ⅰ-b)化合物的有效方法。
其中R3-a為由COOH、COOC1-6烷基、CONR9R6或COOCH2CONR7R8取代的C1-6烷基的式(Ⅰ-b-1)化合物和其中R4為COOH、COOC1-4烷基、CONR9R6、COOCH2CONR7R8或為由COOH、COOC1-4烷基、CONR9R6或COOCH2CONR7R8取代的C1-6烷基的式(Ⅰ-c)化合物可以按技術(shù)上已知的方法如酯化、酰胺化、酯交換反應(yīng)、轉(zhuǎn)酰氨基作用、酯水解等進行相互轉(zhuǎn)化。
例如，其中R3-a或R4為由COOH取代的C1-6烷基或R4為COOH的化合物通過在能形成酯和/或酰胺的合適試劑存在下，用式C1-4烷基-OH醇或式HOCH2CONR7R8醇或式HNR9R6胺處理而轉(zhuǎn)化成其中R3-a或R4為由COOC1-4烷基或COOCH2CONR7R8取代的C1-4烷基的，或R4為COOC1-4烷基或COOCH2CONR7R8的酯，或轉(zhuǎn)化成其中R3-a或R4為由CONR9R6取代的C1-6烷基的、或R4為CONR9R6的酰胺。所述試劑的典型實例有，例如，二環(huán)己基碳化二亞胺，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，五氧化磷，1，1′-羰基雙〔1H-咪唑〕、1，1′-磺?；p〔1H-咪唑〕等。也可以在反應(yīng)前用C1-4烷基-OH、式HOCH2CONR7R8醇或HNR9R6胺將所述羧酸轉(zhuǎn)化成其合適的活性功能衍生物如酰鹵、對稱或混合酸酐、酯、酰胺、?；B氮、環(huán)狀酸酐、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺等衍生物。所述的活性功能衍生物可以按技術(shù)上已知的方法制備，例如，通過所述羧酸與鹵化試劑如亞硫酰氯、三氯化磷、多磷酸、磷酰氯、草酰氯等反應(yīng)，或通過所述羧酸與酰鹵如乙酰氯等反應(yīng)制備。所述的羧酸的活性功能衍生物可在將它們與C1-4烷基-OH醇、式HOCH2CONR7R8醇或HNR9R6胺反應(yīng)前就地制備，或需要時，進行分離和進一步純化。
所述的酯化和酰胺化反應(yīng)可通過任意地在合適的反應(yīng)惰性的溶劑中，攪拌反應(yīng)物方便地進行。所述溶劑有，例如，鹵代烴類如二氯甲烷，三氯甲烷等;芳烴類如苯，甲苯等;醚類如乙醚，四氫呋喃等;或偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶等。在一些情況下，可以適當?shù)厥褂眠^量的一種試劑作為溶劑。反應(yīng)過程中釋放出的水、酸醇或胺可以按技術(shù)上已知的方法如共沸蒸餾法、配位、成鹽等方法而從反應(yīng)混合物中除去。在一些特殊的情況下，可以適當?shù)丶尤牒线m的堿如一種胺如三乙胺、4-乙基嗎啉、吡啶或N，N-二甲基-4-吡啶胺。此外，為了加快反應(yīng)速率，所述?；磻?yīng)可以有利地在稍高溫度，特別是反應(yīng)混合物的回流溫度下進行。
酯交換反應(yīng)可以通過其中R3-a或R4為由COOC1-4烷基或COOCH2CONR7R8取代的C1-6烷基或R4為COOC1-4烷基或COOCH2CONR7R8的化合物與不同的式C1-4烷基-OH醇或不同的式HOCH2COONR7R8醇反應(yīng)完成。酯交換反應(yīng)可以按技術(shù)上已知的方法例如用過量的所述醇或蒸掉釋放出的醇而使平衡移動。氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)可以按相似的方式通過與胺HNR9R6反應(yīng)來完成。
其中R3-a或R4為由COOC1-4烷基或COOCH2CONR7R8取代的C1-6烷基或R4為COOC1-4烷基或COOCH2CONR7R8的化合物可以水解成相應(yīng)的，其中R3-a或R4為由COOH取代的C1-6烷基或R4為COOH的化合物。所述水解反應(yīng)可以通過在水性和/或醇性介質(zhì)如水、甲醇、乙醇等或其混合物中，在堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等存在下，攪拌和加熱所述酯而方便地進行。在一些情況下，例如，對于1，1-二甲基乙基酯，所述水解反應(yīng)也可以通過在上述定義的酸性水和/或醇介質(zhì)中攪拌和需要時加熱來進行。
式(Ⅰ-b-1)化合物也可以通過與式(Ⅻ)試劑反應(yīng)從其中W3表示合適的活性離去基團如鹵素(如氯)或乙酸酯的式(Ⅺ)中間體制備。
式(Ⅰ)化合物也可以由式(ⅩⅢ)中間體或式(ⅩⅣ)中間體的環(huán)化制備，
按照另一種環(huán)化方法，也可將式(ⅩⅤ)中間體轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物也可以由喹唑啉衍生物(ⅩⅥ)、(ⅩⅦ)或(ⅩⅧ)環(huán)化形成。
在上述所有環(huán)化反應(yīng)中，所述環(huán)化反應(yīng)可以任意地在合適的反應(yīng)惰性溶劑中通過攪拌和需要時加熱中間原料來進行。所述環(huán)化反應(yīng)的合適溶劑有，例如，芳烴類如苯，甲苯，二甲苯等;鹵代烴類如三氯甲烷，四氯化碳，氯苯等;醚類如乙醚，四氯呋喃，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，苯甲醚等;偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜等;或這些溶劑的混合物。環(huán)化反應(yīng)過程中釋放出的水、氫鹵酸或氨可以通過共沸蒸餾、蒸餾、配位反應(yīng)、成鹽等方法從反應(yīng)混合物中除去。
上述反應(yīng)式中的所有中間體以及它們的許多前體是新的，特別地，它們已被用來轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。
式(Ⅱ)中間體可以按技術(shù)上已知的還原方法從其相應(yīng)的式(ⅩⅨ)硝基衍生物得到。
例如，可以在適當?shù)娜軇┤缂状蓟蛞掖贾?，在氫和適當催化劑如鉑-碳、鈀-碳、阮內(nèi)鎳等存在下，任意地在升高的溫度和/或壓力下通過催化氫化反應(yīng)還原式(ⅩⅨ)硝基衍生物。在一些情況下，于反應(yīng)混合物中加入適當?shù)拇呋救玎绶钥赡苁怯杏玫?。或者，也可以用還原劑如硫化鈉、氫硫化鈉、連二亞硫酸鈉、三氯化鈦、甲酸、三乙胺，氯化鐵銨等還原所述的硝基衍生物。
式(ⅩⅨ)硝基衍生物可以從式(ⅩⅩ)中間體通過與式(ⅩⅪ)氨基酸(L＝OH)或其衍生物(L＝-O-C1-6烷基，-O-苯基，-氨基)及更具體地講與其酸加成鹽反應(yīng)制備。
在式(ⅩⅩ)中，W2表示上述定義的適當?shù)碾x去基團。上述N-烷基化反應(yīng)可方便地在適當?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中，在堿存在下通過攪拌和需要時加熱反應(yīng)來進行。
合適的溶劑有，例如，水;芳族溶劑如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，甲氧基苯等;C1-6醇如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮類如丙酮，4-甲基-2-戊酮等;酯類如乙酸乙酯，γ-丁內(nèi)酯等;醚類如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等;偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，吡啶，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，1，1，3，3-四甲基脲，1-甲基-2-吡咯烷酮，硝基苯，乙腈等，或這些溶劑的混合物。為了在使用鹽形式時釋放出(ⅩⅪ)的堿形式，以及為了中種反應(yīng)過程中形成的酸，可以加入適當?shù)膲A，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、氧化物、羧酸鹽、烷氧化物、氫化物或氨化物如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氧化鈣、乙酸鈉、甲醇鈉、氫化鈉、氨基鈉等;或有機堿例如胺類如三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、吡啶等。
式(ⅩⅩ)中間體可以按技術(shù)上已知的方法通過把羥基轉(zhuǎn)化成活性離去基團而從式(ⅩⅫ)的芐基醇得到。
所述方法包括通過與磺酰鹵例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、4-甲苯磺酰氯等試劑反應(yīng)把式(ⅩⅫ)的醇轉(zhuǎn)化成磺酰氧基酯。或者，通過與鹵化劑如氫鹵酸(如鹽酸、氫溴酸)、亞硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、三苯膦與四氯化碳或四溴化碳等反應(yīng)，把式(ⅩⅫ)醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵化物。
式(ⅩⅫ)芐基醇中間體可按技術(shù)上已知的脫保護方法從經(jīng)保護的醇衍生。
式(ⅩⅩⅢ)中，P可以表示適當?shù)谋Ｗo基例如四氫吡喃基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-甲氧基丙基，2-乙酰氧基丙基，1-乙氧基乙基等;三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等基團。所述脫保護反應(yīng)可以容易地按技術(shù)上已知的水解縮醛和甲硅烷基醚的方法來進行，例如，在含水介質(zhì)中進行酸水解。相反，式(ⅩⅩⅢ)經(jīng)保護的中間體可按技術(shù)上已知的保護羥基的方法由式(ⅩⅫ)醇得到。通常，這樣的保護反應(yīng)可以包括，在惰性溶劑中和在酸催化劑存在下，用乙烯基醚如二氫吡喃進行處理;或者，用適當?shù)耐榛噭├缛榛坠柰榛u如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯進行O-烷基化或O-甲硅烷基化;以及諸如此類的保護反應(yīng)。
其中X為式(b)或(c)基團的式(ⅩⅩⅢ)中間體(所述中間體用式(ⅩⅩⅢ-b)和式(ⅩⅩⅢ-c)表示)可容易地按上述的式(Ⅰ-a)化合物轉(zhuǎn)化成為式(Ⅰ-b)和(Ⅰ-c)化合物的方法，從其中X為O的式(ⅩⅩⅢ-a)中間體制備。
式(ⅩⅩⅢ-a)中間體可按照技術(shù)上已知的氧化方法，例如J.Org.Chem.，1975，40，267中所述的方法，從式(ⅩⅩⅣ)氰化物制得
式(ⅩⅩⅣ)氰化物可容易地由式(ⅩⅩⅤ)氰化物對式(ⅩⅩⅥ)硝基苯的芳香親核取代反應(yīng)得到。
式(ⅩⅩⅥ)中W4表示活性離去基團如鹵素(如氯或氟)、硝基、4-甲苯磺酰氧基、苯氧基、烷氧基等諸如此類的技術(shù)上已知的芳香親核取代反應(yīng)中良好的離去基團。所述的芳香親核取代反應(yīng)可在堿存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中通過攪拌反應(yīng)物而方便地進行，所述的溶劑的例子有偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、吡啶、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、1，1，3，3-四甲基脲、1-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯等溶劑，或它們的混合物。適當?shù)膲A有氫化鈉、氨基鈉、亞硫?；p(甲烷)鈉鹽等。于反應(yīng)混合物中加入冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷等或配位劑如三〔2-(2-甲氧基乙氧基)〕乙胺等可能是有利的。稍微提高溫度可以加快反應(yīng)速率。
其中X為O的式(ⅩⅫ-a)中間體也可以通過氧化式(ⅩⅩⅦ)中間體制備。
所述氧化反應(yīng)可方便地在水中，在氧化劑如過氧化氫等存在下通過攪拌反應(yīng)物來進行。
式(ⅩⅩⅦ)中間體可由式(ⅩⅩⅤ)中間體對2-羥甲基硝基苯進行加成反應(yīng)而得到。
所述加成反應(yīng)可方便地在反應(yīng)惰性溶劑中，在適當?shù)膲A存在下通過攪拌反應(yīng)物來進行。合適的溶劑有，例如，偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、吡啶等。適當?shù)膲A有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氨基鈉、亞硫?；p(甲烷)鈉鹽等。
式(ⅩⅫ-a)中間體也可以通過式(ⅩⅩⅧ)的醛的化學選擇性還原來制備。
所述的甲醛基選擇性還原反應(yīng)的合適的還原劑有，例如，硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。進行所述還原反應(yīng)的特別有意義的方式是于反應(yīng)物中加入稀有金屬鹽如氯化銫(Ⅲ)以增加選擇性。
隨后，式(ⅩⅩⅧ)醛又可通過在酸性含水介質(zhì)中水解式(ⅩⅩⅨ)α-氨基氰化物得到。所述的式(ⅩⅩⅨ)α-氨基氰化物中，兩個R10都表示烷基如甲基、乙基等，或兩個R10一起形成烷二基如1，2-乙二基、1，3-丙二基、2，2-二甲基-1，3-丙二基等。
在式(ⅩⅩⅨ)和下文中，基團-NR′R′表示二烷基氨基或雜環(huán)基如嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷子基等。
式(ⅩⅩⅨ)中間體又可以如上述的制備式(ⅩⅩⅣ)中間體那樣通過對式(ⅩⅩⅪ)硝基苯進行芳香親核取代反應(yīng)來制備。
式(ⅩⅩⅩ)試劑可容易地在胺HNR′R′和亞硫酸氫鈉存在下，由適當?shù)娜┩ㄟ^與氰化鈉、氰化鉀等氰化物反應(yīng)來制備。合適的溶劑有，例如，水，醇類如甲醇、乙醇等，以及它們的混合物。
在一些例子中，其中X為O的式(ⅩⅨ)和(Ⅱ)中間體(所述中間體用式(ⅩⅨ-a)和(Ⅱ-a)表示)可直接由式(ⅩⅩⅧ)中間體，通過與式(ⅩⅪ)的氨基酸衍生物或其鹽，進行還原性N-烷基化反應(yīng)而衍生得到。
所述的還原性N-烷基化反應(yīng)可方便地按技術(shù)上已知的方法，即在反應(yīng)惰性溶劑中在合適的還原劑和堿存在下，通過攪拌和需要時加熱各成分的混合物來進行，一個當量的堿可把氨基酸的鹽形式變成其游離形式。合適的堿有堿金屬羧酸鹽如乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鉀等。例如，可在氫和氫化催化劑如鈀-碳、鉑-碳等存在下催化還原所述混合物，由此得到式(Ⅱ-a)中間體?；蛘撸脷浠锶缗饸浠c、氰基硼氫化鈉等;甲酸或其鹽(特別是其銨鹽)來促進所述的還原性N-烷基化反應(yīng)，得到式(ⅩⅨ-a)中間體。
上述得到的式(ⅩⅨ-a)中間體通過在低級醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等和適當?shù)膲A如氟化鉀、乙酸鉀等存在下與羥胺或其鹽反應(yīng)，可進一步轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的，其中X為NOH的游離肟衍生物(所述中間體用式(ⅩⅨ-b)表示)。
式(ⅩⅨ-b)中間體特別可用于用式R3-a-W2試劑對肟基進行O-烷基化或O-甲硅烷基化，正如上述從式(Ⅰ-b-1)化合物制備式(Ⅰ-b-2)化合物那樣。
其中X為NOH的式(ⅩⅫ)中間體(所述中間體用式(ⅩⅫ-b)表示)也可以由其中R11表示烷基的式(ⅩⅩⅫ)酯還原來制備。
所述還原反應(yīng)可方便地在反應(yīng)惰性溶劑如醚，例如四氫呋喃、乙醚等溶劑中，用還原劑如硼氫化鈉處理所述酯來進行。
式(ⅩⅩⅫ)中間體按上述的從式(Ⅰ-a)化合物制備式(Ⅰ-b)化合物的方法，從其相應(yīng)的酮或醛(ⅩⅩⅩⅢ)得到。
所述酮的制備如下，即由其中R12表示R，但不是氫，M為金屬如鋰、鹵鎂、銅鋰的有機金屬化合物R12-M與醛(ⅩⅩⅩⅢ)反應(yīng)，然后將所得醇氧化成所述酮。
所述醛(ⅩⅩⅩⅢ)按技術(shù)上已知的方法，由相應(yīng)的甲基通過氧化成羧酸、還原成醇、再氧化成醛來制備。
其中X為O的式(Ⅴ)中間體(所述中間體用式(Ⅴ-a)表示)可由適當?shù)?，其中W和L為上述定義的活性離去基團的乙酸酯衍生物(ⅩⅩⅩⅤ)，對中間體(ⅩⅩⅩⅣ)進行N-烷基化來制備。
中間體(ⅩⅩⅩⅣ)又可按技術(shù)上已知的方法由(ⅩⅩⅩⅥ)通過用烷基鹵R9-W如甲基碘進行S-烷基化而得到。
最后，中間體(ⅩⅩⅩⅥ)在適當?shù)穆芬姿顾崛缏然X、氯化鐵等存在下，在溶劑、最好是偶極非質(zhì)子性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、1，1，3，3-四甲基脲等溶劑中，用適當?shù)孽｛u(ⅩⅩⅩⅦ)對3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉硫酮進行弗瑞德-克來福特?；磻?yīng)來制備。
式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽和立體異構(gòu)體形式是溫血動物、特別是人體內(nèi)磷酸二酯酶Ⅲc(強心敏感的PDEⅢ)的強效抑制劑。對PDEⅢc的抑制導(dǎo)致心肌中cAMP增加，后者又可增進整個肌纖維膜的Ca2+進入細胞，通過肌質(zhì)網(wǎng)釋放和Ca2+再吸收，還可能增加收縮蛋白對Ca2+的敏感性。結(jié)果，確保了心臟收縮力的增加(增強收縮力)和心臟的快速舒張(增強舒張positive lusitropic)。特別重要的是已觀察到，增強收縮和舒張作用的同時通常不伴隨有其它血液動力變量如心率和血壓的增加。心率和/或血壓的同時增加的確會對心臟產(chǎn)生額外的張力，并且抵消有益的對心收縮力和舒張力的增加。用本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物進行體內(nèi)試驗，結(jié)果表明產(chǎn)生中度的全身血管舒張，因此引起血壓降低。心率通常只在高劑量時增加。在所有情況下，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物都能通過增強心收縮力和舒張力顯著地增加心臟輸出，而對心率和/或血壓影響不大。
因此，式(Ⅰ)化合物被認為是治療患充血性心力衰竭的溫血動物、特別是人類的有價值的治療藥物。充血性心力衰竭是一種病理生理狀態(tài)，它是指心臟不能泵出足夠量的血液到外周器官部位，因而不能滿足機體的代謝需求。所述疾病可能是由于心臟病發(fā)作、心臟感染、慢性高血壓、心瓣膜手術(shù)中的缺陷以及其它導(dǎo)致充血性心力衰竭的心臟失調(diào)產(chǎn)生的。
考慮到目的化合物的有用的增強收縮力和舒張力的性質(zhì)，可把目的化合物配制成各種適于服用的藥物形式。為制備本發(fā)明的藥物組合物，可把有效量的呈堿形式或酸加成鹽形式的具體化合物作為活性成分，與可藥用載體做成緊密混合物，可以根據(jù)給藥所需的制劑形式采用各種載體形式。希望把這些藥物組合物做成特別適于口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或非腸道注射用的單一劑型。例如，在制備口服劑型時，在口服液體制劑如懸浮液、糖獎、酏劑及溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)如水、二醇類、油、醇類等;或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，可以使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于易于服用，所以片劑和膠囊劑是最有利的口服單位劑型，在此種情況下，很顯然使用的是固體藥物載體。對于非腸道組合物，載體通常包括無菌水(至少大部分)，雖然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制備注射液，其中的載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或兩者混合液。也可以制備可注射懸浮液，在此情況下，可以使用適當?shù)囊后w載體和助懸劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可隨意地包括提高穿透性的試劑和/或合適的潤濕劑，還可隨意地與少量比例任何性質(zhì)的合適的添加劑結(jié)合，所述添加劑不對皮膚產(chǎn)生任何明顯的有害影響。所述添加劑可以有利于皮膚給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以多種方式給藥，如作為皮用膏藥(斑貼)、點劑(spot-on)或軟膏給藥。由于式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽比相應(yīng)的堿的溶解度大，顯然上述鹽更適于制備水溶液組合物。
由于易于服用和劑量均一，所以把藥物組合物配制成劑量單位形式是特別有利的。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“劑量單位形式”是指適于作為一個單位劑量的分散單位，每一單位含有與所需的藥物載體結(jié)合的預(yù)定量的活性成分，該量是根據(jù)產(chǎn)生所需治療效果計算的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括刻痕片和包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液等，及其分隔開來的多室劑型。
鑒于目的化合物在治療充血性心力衰竭中的有用性，顯然本發(fā)明提供了一種治療患充血性心力衰竭的溫血動物的方法，該方法包括給所述動物系統(tǒng)服用與藥物載體相結(jié)合的，藥學上有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用酸加成鹽。治療充血性心力衰竭的熟練人員可以容易地從這里所示的試驗結(jié)果確定有效的日劑量。通常，預(yù)期有效日劑量為0.01～4mg/kg體重，更好為0.04～2mg/kg體重。
很明顯，所述的有效日劑量可以減少或增加，這取決于被治療對象的反應(yīng)和/或取決于醫(yī)生所開處方對本發(fā)明化合物的估價。因此，上述的有效日劑量范圍只是一個指南，并且不是對本發(fā)明范圍或應(yīng)用在任何程度上的限制。
下述實例是用來說明，而不是用來限制本發(fā)明的范圍。除非另外說明，這里所有份數(shù)均按重量計。
實驗部分A.中間體的制備實例1a)在回流溫度下將25份5-氯-2-硝基苯甲醇、13.3份二氫-2H-吡喃、300份二氯甲烷和0.28份4-甲基苯磺酸的混合物攪拌2小時。冷卻后，用碳酸鈉中和反應(yīng)混合物并將混合物攪拌10分鐘，過濾并蒸發(fā)濾液，殘留物與甲苯共蒸發(fā)，然后用柱層析(硅膠;CHOl2)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)，得到36份99.6% 2-〔(5-氯-2-硝基苯基)甲氧基〕四氫-2H-吡喃(中間體1)。
b)于7.13份氫化鈉的50%礦物油分散體在94份N，N-二甲基乙酰胺中的懸浮液中滴加9.1份苯乙腈在18.8份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。氫氣逸出停止后，加入1.28份N，N-二〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕-2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺和20.2份中間體(1)在28.2份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。15分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，進行中和。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，萃取液經(jīng)干燥、過濾并蒸發(fā)，得到26.2份(100%)4-硝基-α-苯基-3-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯乙腈(中間體2)。
c)在室溫下使26.2份中間體(2)、10.2份碳酸鉀和376份N，N-二甲基乙酰胺曝氣，同時進行攪拌。將反應(yīng)混合物倒入水中，用異丙醚萃取產(chǎn)物。萃取液經(jīng)干燥、過濾并蒸發(fā)，得到25份(98.6%)〔4-硝基-3-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕苯基酮(中間體3)。
d)將50份中間體(3)、1.9份4-甲基苯磺酸和400份甲醇的混合物在室溫下進行攪拌。用碳酸鈉中和反應(yīng)混合物，在室溫下攪拌15分鐘后過濾。蒸發(fā)濾液，殘留物和異丙醚的混合物中攪拌15分鐘。用飽和NaCl溶液中和之，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物與甲苯共蒸發(fā)，然后用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH98∶2)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物用甲苯和己烷的混合物結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用己烷和甲苯的混合物及己烷洗滌，于40-50℃真空干燥，得到9.7份(25.9%)〔3-(羥甲基)-4-硝基苯基〕苯基酮;mp.71.3℃(中間體4)。
e)在攪拌和冷卻(0℃)下，于27.5份中間體(4)、11.9份三乙胺和650份二氯甲烷的混合物中滴加13.3份甲磺酰氯。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配，分出有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)，得到36份(100%)5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醇甲磺酸酯。在攪拌下，于385份二甲亞砜中加入22.3份甘氨酸乙酯單鹽酸鹽。得到澄清溶液后，加入13.4份碳酸氫鈉，然后攪拌15分鐘后，加入70份4 分子篩。繼續(xù)攪拌15分鐘。然后滴加34.3份5-苯甲?；?2-硝基苯甲醇甲磺酸酯在77份二甲亞砜中的溶液。該反應(yīng)混合物用于制備中間體(6)。理論量為28份(100%)〔3-(氯甲基)-4-硝基苯基〕苯基酮(中間體5)。
f)于制備中間體(5)時得到的反應(yīng)混合物中加入9份碳酸氫鈉。在50℃攪拌過夜，然后倒入1000份水中。濾出沉淀并于丙酮中攪拌15分鐘。過濾該溶液，并蒸發(fā)濾液。殘留物溶于甲苯中，用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/C2H5OH 98∶2)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，得到23.7份(68.2%)N-(5-苯甲?；?2-硝基苯基)甲基〕甘氨酸(中間體6)。
g)在常壓和室溫下，用2份5%鉑-碳催化劑氫化3.7份中間體(6)、2份噻吩甲醇溶液和11.9份乙醇的混合物。計算量的氫吸收后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物與甲苯共蒸發(fā)，得到3.19份(95%)N-〔(2-氨基-5-苯甲?；交?甲基〕甘氨酸乙酯(中間體7)。
實例2a)在攪拌下，于21.2份中間體(5)在158份乙腈中的溶液中，依次加入17.9份β-氨基丙酸乙酯單鹽酸鹽和20.4份三乙胺。在50℃下繼續(xù)攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液。殘留物在飽和NaCl溶液和二氯甲烷之間分配。分出有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/C2H5OH 99∶1)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物與甲苯共蒸發(fā)，得到15.3份(55.8%)N-〔(5-苯甲酰基-2-硝基苯基)甲基〕-β-氨基丙酸乙酯(中間體8)。
b)在常壓和室溫下，用5份5%鈀-碳催化劑氫化由15.3份中間體(8)、2份4%噻吩甲醇溶液和198份乙醇組成的混合物。計算量的氫吸收后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)，得到12.8份(93.4%)N-〔(2-氨基-5-苯甲酰苯基)甲基〕-β-氨基丙酸乙酯(中間體19)。另外，以相似的方式還制得了N-〔(2-氨基-5-苯甲?；交?甲基〕-2-甲基丙氨酸甲酯(中間體10)，和1-〔〔2-氨基-5-苯甲?；交?甲基〕氨基〕環(huán)丙烷羧酸乙酯(中間體11)。
實例3a)在回流溫度下，將20份中間體(3)、4.45份羥胺單鹽酸鹽和98份吡啶的混合物攪拌幾小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH 98∶2)純化。蒸發(fā)第一部分和第二部分中的洗脫劑，殘留物分別與乙醇(3X)和甲苯(1X)共蒸發(fā)。從第二部分中得到4.8份(30.2%)產(chǎn)物。第一部分再次層析(硅膠;CHCl3/CH3OH 98∶2)后，蒸發(fā)洗脫劑，得到另外9份(56.4%)產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量13.8份(86.6%)(E+Z)-〔3-(羥甲基)-4-硝基苯基〕苯基酮肟(中間體12)。
b)在攪拌下，于11.3份中間體(12)在245份N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，分批加入1.99份50%氫化鈉在礦物油中的分散體。于室溫下繼續(xù)攪拌0.5小時，然后一次加入6.9份2-溴乙酸乙酯。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物倒入飽和NaCl溶液中，用異丙醚萃取產(chǎn)物，萃取液用水洗滌后，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)，得到8.9份(59.8%)(E+Z)-〔〔〔〔3-(羥甲基)-4-硝基苯基〕苯基〕亞甲基〕氨基〕氧〕乙酸乙酯(中間體13)。
c)在攪拌和冷卻(0℃)下，于8.9份中間體(13)、2.6份三乙胺和260份二氯甲烷的混合物中滴加2.84份甲磺酰氯。在0℃繼續(xù)攪拌并使混合物溫度升至室溫過夜。用30份二氯甲烷萃取產(chǎn)物，萃取液用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物與甲苯共蒸發(fā)，得到9.3份(100%)(E+Z)-2-〔〔〔〔3-(氯甲基)-4-硝基苯基〕苯基亞甲基〕氨基〕氧〕乙酸乙酯(中間體14)和(E+Z)-2-〔〔〔〔3-〔(甲磺酰氧基)甲基〕-4-硝基苯基〕苯基亞甲基〕氨基〕氧〕乙酸乙酯(中間體15)的混合物(15∶85)。
d)在50-60℃下，將9.3份在132份二甲亞砜中的中間體(14)和中間體(15)、5.15份甘氨酸乙酯單鹽酸鹽和7.7份三乙胺的混合物進行攪拌。將反應(yīng)混合物倒入飽和NaCl溶液中，用異丙醚萃取產(chǎn)物。萃取物用水(2X)洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物與甲苯(2X)一起共蒸發(fā)，得到6.6份(60%)(E+Z)-〔〔5-〔〔(2-乙氧基-2-氧乙氧基)亞氨基〕苯基甲基〕-2-硝基苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體16)。
e)在常壓和室溫下，用2份5%鉑-碳催化劑氫化6.6份中間體(16)、4份噻吩甲醇溶液和200份乙醇的混合物。計算量的氫吸收后，濾出催化劑，蒸出濾液。殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)，得到5.9份(96.4%)(E+Z)-N-〔〔2-氨基-5-〔〔(2-乙氧基-2-氧乙氧基)亞氨基〕苯甲基〕苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體17)。
按相似的方法還制得(E)-N-〔〔2-氨基-5-〔〔〔〔6-(環(huán)己基甲基氨基)-6-氧己基〕氧〕亞氨基〕苯基甲基〕苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體18)，和(E+Z)-5-〔〔〔〔4-氨基-3-〔〔(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基〕甲基〕苯基〕苯亞甲基〕氨基〕氧〕戊酸乙酯(中間體19)。
實例4于39.3份中間體(12)在395份2-甲基-2-丙醇中的懸浮液中，加入23ml氫氧化鉀乙醇溶液和23.1份2-丙烯酸乙酯。然后在40℃攪拌3天。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，得到29.9份(57.4%)(E+Z)-3-〔〔〔〔3-(羥甲基)-4-硝基苯基〕苯基亞甲基〕氨基〕氧〕丙酸乙酯(中間體20)。
按實例3(c)、(d)和(e)所述的反應(yīng)步驟，將中間體(20)轉(zhuǎn)化成(E+Z)-3-〔〔〔〔4-氨基-3〔〔(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基〕甲基〕苯基〕苯基亞甲基〕氨基〕氧〕丙酸乙酯(中間體21)。
實例5a)在攪拌下，于20份中間體(3)在98份吡啶中的混合物中加入4.45份羥胺單鹽酸鹽?；亓?小時后進行蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH 98∶2)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物與乙醇(3X)和甲苯(1X)共蒸發(fā)。產(chǎn)物再次用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH 100∶0→98∶2)純化。蒸發(fā)洗脫劑，得到6.4份(30.7%)(E+Z)-〔4-硝基-3-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕苯基酮肟(中間體22)。
b)在攪拌下，于6.4份中間體(22)在44份二甲亞砜中的混合物中加入3.29份碳酸鉀和4.53份2-氯-N-環(huán)己基-N-甲基乙酰胺。在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入飽和NaCl溶液中，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。萃取液經(jīng)干燥、過濾并蒸發(fā)，得10份(100%)(E+Z)-N-環(huán)己基-N-甲基-2-〔〔〔〔4-硝基-3-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕苯基亞甲基〕氨基〕氧〕乙酰胺(中間體23)。
c)在室溫下用0.45份4-甲苯磺酸處理12.55份中間體(23)在200份甲醇中的溶液并進行攪拌。然后過濾并蒸發(fā)濾液。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH 98∶2)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物與乙醇(2X)和甲苯(1X)一起共蒸發(fā)，得到8.6份(82.2%)(E+Z)-N-環(huán)己基-2-〔〔〔〔3-(羥甲基)-4-硝基苯基〕苯基亞甲基〕氨基〕氧〕-N-甲基乙酰胺(中間體24)。
按照實例3(c)、(d)和(e)所述的反應(yīng)步驟，將中間體(24)轉(zhuǎn)化成(E+Z)-N-〔〔2-氨基-5-〔〔〔2-(環(huán)己基甲基氨基)-2-氧乙氧基〕亞氨基〕苯基甲基〕苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體25)。
按相似的方法，還制得(E+Z)-4-〔〔〔〔4-氨基-3-〔〔(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基〕甲基〕苯基〕苯基亞甲基〕氨基〕氧〕丁酸乙酯(中間體26)。
實例6a)在氮氣氣氛和冷卻(10℃)下，于12.96份氫化鈉礦物油分散體(50%)在801份四氫呋喃中的混合物中加入60.5份(二乙氧基氧膦基)乙酸乙酯。在10-15℃攪拌20分鐘后，在氮氣下加入42份中間體(3)在45份四氫呋喃中的溶液。在60℃下繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，萃取液進行干燥、過濾并蒸發(fā)，殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)，得55份(100%)(E+Z)-3-〔4-硝基-3-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕-3-苯基-2-丙烯酸乙酯(中間體27)。
b)在室溫下將50.6份中間體(27)、2.3份4-甲苯磺酸和395份甲醇的混合物攪拌20小時。用碳酸鈉中和反應(yīng)混合物，然后攪拌5分鐘。過濾，蒸發(fā)濾液。殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗滌該溶液，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2)純化，蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，得到28份(69.5%)的(E+Z)-3-〔3-(羥甲基)-4-硝基苯基〕-3-苯基-2-丙烯酸乙酯(中間體(28)。
c)在冷卻(0-5℃)下，于28份中間體(28)和9.7份三乙胺在665份二氯甲烷中的溶液中滴加10.4份甲磺酰氯。在0-5℃下攪拌0.5小時后，用水洗滌反應(yīng)混合物，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)，得到27份(77.4%)(E+Z)-3-〔3-〔〔甲磺酰基)氧〕甲基〕-4-硝基苯基〕-3-苯基-3-丙烯酸乙酯(中間體29)。
d)于27份中間體(29)在237份乙腈的溶液中依次加入14份甘氨酸乙酯單鹽酸鹽和17份三乙胺。在50℃下攪拌過夜，然后蒸發(fā)。殘留物溶于二氯甲烷中。用水洗滌后，干燥、過濾并蒸發(fā)，得26份(94.1%)(E+Z)-3-〔3-〔〔(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基〕甲基〕-4-硝基苯基〕-3-苯基-2-丙烯酸乙酯(中間體30)。
e)將26份中間體(30)、18份鐵粉、17.4份氯化銨、596份三氯甲烷和200份水的混合物回流2天。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物。分出濾液中的三氯甲烷層，干燥、過濾并蒸發(fā)，殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)，得到18份(72.4%)(E+Z)-3-〔4-氨基-3-〔〔(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基〕甲基〕苯基〕-3-苯基-2-丙烯酸乙酯(中間體31)。
f)在常壓和室溫下用2份5%鉑-碳催化劑氫化由13.2份中間體(30)和119份乙醇組成的混合物。計算量的氫吸收后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/C2H5OH 98∶2)純化。蒸發(fā)(E)-異構(gòu)體部分中的洗脫劑，得到4.3份(35.1%)(E)-3-〔4-氨基-3-〔〔(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基〕甲基〕苯基〕-3-苯基-2-丙烯酸乙酯(中間體32)。
g)在冷卻(0-5℃)下，于39.1份中間體(28)、18.2份三乙胺和333份二氯甲烷的溶液中滴加16.5份甲磺酰氯在40份二氯甲烷中的溶液。在0-5℃攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中。分出有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物在乙醚中與活性炭一起攪拌。過濾并濃縮。濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用柱層析(硅膠;CHCl3/C2H5OH98∶2)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物用乙醚(2X)結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，干燥，得到16.8份(34.5%)(Z)-3-〔3-〔〔(甲磺?；?氧〕甲基〕-4-硝基苯基〕-3-苯基-2-丙烯酸乙酯，mp.87.8℃(中間體33)。
按照上述步驟(d)和(f)所述的反應(yīng)步驟，將中間體(33)轉(zhuǎn)化成(Z)-3-〔4-氨基-3-〔〔(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基〕甲基〕苯基〕-3-苯基-2-丙烯酸乙酯(中間體34)。
實例7a)在攪拌下，于1076份N，N-二甲基乙酰胺中依次加入63.24份氫化鈉在礦物油中的分散體(50%)和92.46份4-氟苯乙腈在47份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。氫氣放出停止后，滴加9.85份N，N-二〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕-2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺和179.19份中間體(1)在94份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。將混合物攪拌15分鐘，然后在冰水和二氯甲烷之間分配。用甲酸中和后，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。將萃取液干燥、過濾并蒸發(fā)，理論上得到244.5份(100%)α-(4-氟苯基)-4-硝基-3-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯乙腈于溶液中(中間體35)。
b)將244.2份中間體(35)、100.9份碳酸鈉和1316份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在室溫下曝氣48小時，同時進行攪拌。將反應(yīng)混合物倒入3000份水中，用異丙醚萃取。濾出形成的固體，用異丙醇重結(jié)晶，然后真空干燥，得到58.5份(24.7%)第一部分產(chǎn)物。分出濾液中的有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物在己烷中攪拌，過濾后，干燥，得到另外157份產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量215.5份(90.9%)(4-氟苯基)〔4-硝基-3-〔〔(四氫-2H-2-吡喃基)氧〕甲基〕苯基〕酮，mp.105.4℃(中間體36)。
按照實例1(d)，(e);實何3(d)和實例2(b)所述的反應(yīng)步驟，將中間體(36)轉(zhuǎn)化成N-〔〔2-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體37)。
相似地，按照實例1(d);實例5(a)，(b);實例1(e);實例2(a)和實例1(g)，也可將中間體(36)轉(zhuǎn)化成(E)-N-〔〔2-氨基-5-〔〔〔2-〔(環(huán)己基)甲基氨基〕-2-氧乙氧基〕亞氨基〕(4-氟苯基)甲基〕苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體38)。
按照實例1(d)，(e);實例2(a)和(b)所述的反應(yīng)步驟，將中間體(36)轉(zhuǎn)化成(E+Z)-N-〔〔2-氨基-5-〔〔〔2-〔(環(huán)己基)甲基氨基〕-2-氧乙氧基〕亞氨基〕(4-氟苯基)甲基〕苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體39)。
實例8a)在攪拌和冷卻(＜15℃)下，于134份氫氧化鉀和940份吡啶的混合物中分批加入92份2-硝基苯甲醇。然后加入132.5份4-甲氧基苯乙腈，并繼續(xù)在室溫下攪拌4小時。用3000份冰水稀釋反應(yīng)混合物，用1270份鹽酸酸化，濾出沉淀，于甲苯中攪拌過夜，在60℃下真空干燥，得到128.8份(50.7%)α-〔4-肟基-3-(羥甲基)-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基〕-4-甲氧基苯乙腈(中間體40)。
b)攪拌下，于340份氫氧化鉀在1700份水中的溶液中加入66.4份中間體(40)。然后滴加394份過氧化氫在500份水中的溶液。繼續(xù)攪拌3小時，然后用三氯甲烷和甲醇的混合物(90∶10)萃取產(chǎn)物。將萃取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物在異丙醚中攪拌，濾出產(chǎn)物，干燥，得到21.7份(32.8%)〔3-羥甲基)-4-硝基苯基〕(4-甲氧基苯基)酮;mp.116.5℃(中間體41)。
按照實例3(c)，(d)和(e)所述的反應(yīng)步驟，將中間體(41)轉(zhuǎn)化成N-〔〔2-甲基-5-(4-甲氧基苯甲?；?苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體42)。
實例9a)將14.7份5-氯-2-硝基苯甲醛、13.3份三甲氧基甲烷、0.15份4-甲苯磺酸和64份甲醇的混合物在回流溫度下進行攪拌。冷卻后，用碳酸鈉中和反應(yīng)混合物，然后攪拌5分鐘。過濾后蒸發(fā)濾液，得到18.3份(99.7%)4-氯-2-(二甲氧基甲基)-1-硝基苯(中間體(43)。
b)在氮氣氣氛和20℃條件下，將78.1份亞硫酸氫鈉在400份水中的溶液攪拌15分鐘。冷卻至-5℃，分批加入100份4-溴苯甲醛，在10℃下繼續(xù)攪拌20分鐘。接著分批加入65.3份嗎啉，攪拌15分鐘后，加入26.9份氰化鈉在90份水中的溶液。將混合物于50℃攪拌22小時，然后用8.7份50%氫氧化鈉溶液處理。濾出產(chǎn)物，用水洗滌，在50℃下真空干燥，得138.5份(98.5%)α-(4-溴苯基)-4-嗎啉乙腈(中間體44)。
c)在氮氣氣氛和攪拌下，于21.1份氫化鈉的礦物油分散體(50%)在940份N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，滴加112.5份中間體(44)在207份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌2小時后，冷卻至0-5℃，滴加94.9份中間體(43)在263份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水中。濾出沉淀，溶于異丙醚中。用水洗滌該溶液，干燥并過濾。濾液放置后結(jié)晶，得到60.2份和36.3份兩批產(chǎn)物。于母液中加入二氯甲烷，得到第三批77.7份產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量174.2份(91.4%)α-(4-溴苯基)-α-〔3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基〕-4-嗎啉乙腈;mp.142.8℃(中間體45)。
d)在攪拌下，于390份用鹽酸飽和的異丙醇和350份水的混合物中滴加172.4份中間體(45)在361份1，4-二噁烷中的溶液?；亓?小時后，在室溫下攪拌過夜，濾出(＊)沉淀，將沉淀溶于甲醇和二氯甲烷混合物中。用氨水堿化，用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)，得到第一批83份(62.2%)產(chǎn)物。蒸發(fā)濾液(＊)。殘留物溶于水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)，在異丙醚中攪拌。濾出產(chǎn)物，并在40℃下真空干燥，得到另外4.5份(3.4%)產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量87.5份(65.6%)5-(4-溴苯甲酰基)-2-硝基苯甲醛;mp.150.9℃(中間體46)。
e)在攪拌和冰浴冷卻下，于83份中間體(46)、11.2份氯化銫(Ⅲ)七水合物和1540份二甲亞砜的溶液中分批加入2.5份硼氫化鈉。攪拌10分鐘后，加入氯化銨溶液。依次用異丙醚(3X)和二氯甲烷(2X)萃取產(chǎn)物，合并的萃取液用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析純化兩次(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 99.5∶0.5)。蒸發(fā)所需部分中的洗脫液，得到56.4份(67.1%)(4-溴苯基)〔3-(羥甲基)-4-硝基苯基〕酮(中間體47)。
按照實例3(c)，(d)和(e)所述的反應(yīng)步驟，將中間體(47)轉(zhuǎn)化成N-〔〔2-氨基-5-(4-溴苯甲?；?苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體48)。
按相似的方法還制得了N-〔〔2-氨基-5-(3-甲氧基苯甲?；?苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體49)，N-〔〔2-氨基-5-(4-甲氧基苯甲?；?苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體50)，
N-〔〔2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體51)，〔〔2-氨基-5-(4-氯苯甲?；?苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體52)。
按照實例5(a)，(b);實例3(c)，(d)和(e)所述的反應(yīng)步驟，將中間體(47)轉(zhuǎn)化成(E+Z)-N-〔〔2-氨基-5-〔(4-溴苯基)〔〔(2-(環(huán)己基甲基氨基)-2-氧乙氧基〕亞氨基〕甲基〕苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體53)。
實例10a)將106份N，N-二甲基甲酰胺滴加到650份氯化鋁中，并將該溶液在75℃攪拌15分鐘。分批加入112份3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉硫酮，于75℃攪拌15分鐘后加入136份3-吡啶甲酰氯。繼續(xù)于75℃攪拌過夜，然后將混合物倒入2500份冰水中。濾出沉淀，在冰水和1530份50%氫氧化鈉溶液中攪拌13小時。濾出產(chǎn)物，用水洗滌后干燥，得到150份(82%)(3-吡啶基)(1，2，3，4-四氫-2-硫代-6-喹唑啉基)酮;(分解)(中間體54)。
b)將2.7份中間體(54)、89份四氫呋喃、18.8份N，N-二甲基甲酰胺和1.45份碘甲烷的混合物在室溫下攪拌18小時。過濾反應(yīng)混合物，用氫氧化銨中和濾液。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。萃取液經(jīng)干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物用異丙醚結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，干燥，得到1.75份(61.8%)〔3，4-二氫-2-(甲硫基)-6-喹唑啉基〕(3-吡啶基)酮;mp.155.8℃(中間體55)。
c)于8.5份中間體(55)在47份N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.4份氫化鈉在礦物油中的分散體(50%)。室溫下攪拌20分鐘后，滴加6.12份2-溴乙酸甲酯在9.4份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。繼續(xù)于室溫下攪拌0.5小時。用水稀釋反應(yīng)混合物，用甲苯萃取產(chǎn)物。有機層反過來用稀鹽酸萃取。水層用氫氧化鈉堿化;用甲苯萃取。萃取液經(jīng)干燥、過濾并蒸發(fā)，殘留物用柱層析(硅膠;CH3C6H5/CH3CN75∶25)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物用乙醚結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，干燥，得到1.9份(13.3%)3，4-二氫-2-(甲硫基)-6-(3-吡啶基羰基)-3-喹唑啉乙酸甲酯;mp.113.6℃(中間體56)。
實例11a)在回流溫度下，將26.7份N-〔〔5-(4-甲基苯甲?；?-2-硝基苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(實例9中中間體50的前體)、6.25份羥胺單鹽酸鹽、5.25份氟化鉀和395份乙醇的混合物攪拌22小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘留物溶于乙酸乙酯中。用10%碳酸氫鈉溶液和水洗滌。有機層干燥、過濾并蒸發(fā)，殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2)純化。蒸發(fā)E-和Z-異構(gòu)體部分中的洗脫劑，殘留物用異丙醚結(jié)晶，得到3.7份產(chǎn)物。蒸發(fā)母液，殘留物在用HCl飽和的1，4-二噁烷和異丙醇的混合物中攪拌過夜而異構(gòu)化。蒸發(fā)溶劑，殘留物在水中攪拌。用10%NaHCO3中和后，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。萃取液干燥、過濾并蒸發(fā)，殘留物用異丙醚結(jié)晶，得到另外兩部分各為3.6份和1.2份的產(chǎn)物。將三部分產(chǎn)物用乙酸乙酯和異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到5.3份(19%)(E)-N-〔〔5-〔(肟基)(4-甲基苯基)甲基〕-2-硝基苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體57)。
b)攪拌下，于5.3份中間體(57)在89份四氫呋喃中的混合物中加入1.8份2-甲基-2-丙醇的鉀鹽，5分鐘后，加入0.44份N，N-二〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕-2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺。然后滴加3份2-氯-N-環(huán)己基-N-甲基乙酰胺在44.5份四氫呋喃中的溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物溶于水中。用二氯甲烷和甲醇的混合物(90∶10)萃取產(chǎn)物。萃取液經(jīng)干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH3COOC2H5/己烷50∶50)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，得5.7份(77.6%)(E)-N-〔〔5-〔〔〔2-(環(huán)己基甲基氨基)-2-氧乙氧基〕亞氨基〕(4-甲基苯基)甲基〕-2-硝基苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體58)。
c)在常壓和室溫下用3份5%鉑-碳催化劑對5.7份中間體(58)2份4%噻吩甲醇溶液和119份乙醇的混合物進行氫化。計算量的氫吸收后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到5.1份(94.6%)(E)-N-〔〔2-氨基-5-〔〔〔2-(環(huán)己基甲基氨基)-2-氧乙氧基〕亞氨基〕(4-甲基苯基)甲基〕苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體59)。
實例12a)在攪拌和冷卻(0℃;丙酮/干冰)下，于54.4份5-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯在405份乙酐和394份乙酸中的溶液中滴加110份硫酸，分批加入83.6份氧化鉻(Ⅵ)。在0-10℃下繼續(xù)攪拌0.5小時，然后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用二氯甲烷處理。濾出形成的沉淀，用異丙醚洗滌，并于80℃下真空干燥，得到30.2份(48%)產(chǎn)物。分出二氯甲烷層，用碳酸氫鈉溶液萃取，用2N HCl酸化水萃取液。濾出沉淀，按相似于前述方法處理，得到另外5份(8.0%)產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量35.2份(56.1%)2-硝基-1，5-苯二甲酸1-甲基酯;mp.197.5℃(中間體60)。從二氯甲烷層還得到了5-〔雙(乙酰氧基)甲基〕-2-硝基苯甲酸甲酯;mp.102.3℃(中間體61)。
b)在冷卻(-18℃，丙酮/干冰)下，于5.63份中間體(60)在44.5份四氫呋喃中的溶液中滴加10.7份二甲硫醚硼烷配合物在四氫呋喃中的溶液(2M)。將混合物溫熱至室溫，然后回流2小時。加入23.7份甲醇，繼續(xù)回流10分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物溶于異丙醚中，該溶液依次用水、5%Na2CO3和水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留的糖漿狀物放置過夜待結(jié)晶。產(chǎn)物用異丙醚重結(jié)晶，過濾，用異丙醚洗滌，并在室溫下真空干燥，得到2.1份(39.8%)產(chǎn)物。蒸發(fā)母液得到另外1.9份(36.0%)產(chǎn)物。總產(chǎn)量4.0份(75.8%)5-(羥甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯;mp.54.5℃(中間體62)。
c)將1.9份中間體(62)、7.8份氧化錳(Ⅳ)和133份二氯甲烷的混合物攪拌一個周末。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物。于濾液中加入甲苯，再次過濾。蒸發(fā)濾液，得到1.42份(75.4%)5-甲?；?2-硝基苯甲酸甲酯;mp.76.7℃(中間體63)。在酸性含水介質(zhì)中水解中間體(61)也得到5-甲?；?2-硝基苯甲酸甲酯(中間體63)。
d)將22份中間體(63)、8.4份羥胺單鹽酸鹽和147份吡啶的混合物在80℃加熱2小時。蒸發(fā)溶劑，殘留油狀物在水和異丙醚之間分配。分出有機層，依次用水、1N HCl、水、5%NaHCO3及水洗滌，然后，干燥、過濾并蒸發(fā)，殘留物于60℃下真空干燥，得19.8份(80.3%)(E)-5-〔(肟基)甲基〕-2-硝基苯甲酸甲酯;mp.116.0℃(中間體64)。
e)于18.3份中間體(64)、12.37份硼氫化鈉和320份四氫呋喃的回流混合物中滴加56.9份甲醇。回流1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中。用2N HCl酸化，然后用二氯甲烷萃取。萃取液依次用水、5%NaHCO3和水洗滌，然后，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/THF 90∶5∶5)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物用水洗滌后，于60℃下真空干燥，得到12.6份(78.6%)(E)-3-(羥甲基)-4-硝基苯甲醛肟;mp.128.9℃(中間體65)。
實例13a)在攪拌下，于58.9份乙酸鉀、100.5份甘氨酸乙酯單鹽酸鹽和790份乙醇的混合物中加入100份5-(3-溴苯甲?；?-2-硝基苯甲醛(按實例9所述方法制備)。攪拌半小時后，分批加入9.4份氰基硼氫化鈉。在室溫下繼續(xù)攪拌0.5小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物在水和二氯甲烷之間分配。分出有機層;用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/C2H5OH 99∶1)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，得到71份(56.2%)N-〔〔5-(3-溴苯甲酰基)-2-硝基苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯(中間體66)。
b)在回流溫度下，將68份中間體(66)、14份羥胺單鹽酸鹽、11.6份氟化鉀和790份乙醇的混合物攪拌3小時。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物。用乙醇漂洗沉淀，蒸發(fā)合并的濾液。殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合物中，用10%NaHCO3中和。分出有機層，用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)，得51.4份產(chǎn)物(E/Z異構(gòu)體混合物)(1)。從水層中濾出沉淀，用異丙醚洗滌，在60℃下真空干燥，得到另外8.7份產(chǎn)物(主要為Z異構(gòu)體)(2)?？偖a(chǎn)量60.1份(86.1%)E/Z異構(gòu)體混合物，該混合物可用柱層析分離。部分(1)用丙酮結(jié)晶后得到少量純的(E)-N-〔〔5-〔(3-溴苯基)(肟基)甲基〕-2-硝基苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯;mp.131.2℃(中間體68)。部分(2)用乙酸乙酯結(jié)晶后，得到少量純的(Z)-N-〔〔5-〔(3-溴苯基)(肟基)甲基〕-2-硝基苯基〕甲基〕甘氨酸乙酯;mp.149.8℃(中間體67)。
B.最終化合物的制備實例14在攪拌和冷卻(0-5℃)下，于3.19份中間體(7)在40份乙醇中的溶液中滴加1.13份溴化氰在8份乙醇中的溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌過夜，然后于回流溫度下攪拌3小時。冷卻后，用氨飽和的甲醇處理反應(yīng)混合物。濾出沉淀，用乙醇洗滌，在水中攪拌，并在乙醇中煮沸。濾出不純產(chǎn)物，用乙醇和異丙醚洗滌，用16份甲醇和75份N，N-二甲基甲酰胺的混合物重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用甲醇和異丙醚洗滌，于70-75℃真空干燥，得1.08份(36.3%)7-苯甲?；?3，5-二氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮;mp.＞300℃(化合物1)。
實例15在攪拌和冷卻(0℃)下，于9.5份中間體(25)在160份乙醇中的溶液中滴加2.08份溴化氰在乙醇中的溶液。在0℃繼續(xù)攪拌1 1/2 小時，在室溫下攪拌1小時，然后在回流溫度下攪拌2小時。蒸出反應(yīng)混合物，殘留物在飽和氯化鈉溶液和二氯甲烷之間分配。用氫氧化鈉溶液中和后，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。萃取液經(jīng)干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH/CH3OH(NH3) 98∶1∶1;HPLC，硅膠;CHCl3/CH3OH 93∶7)純化兩次。分別地蒸發(fā)第一部分和第二部分，殘留物用乙酸乙酯結(jié)晶。濾出所得的兩部分產(chǎn)物，用乙酸乙酯和異丙醚洗滌，于60℃下真空干燥，分別得到2.92份(32.2%)(Z)-N-環(huán)己基-N-甲基-2-〔〔〔苯基(1，2，3，5-四氫-2-氧代咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-7-基)亞甲基〕氨基〕氧〕乙酰胺;mp.173.4℃(化合物10)和2.4份(26.3%)(E)-N-環(huán)己基-N-甲基-2-〔〔〔苯基(1，2，3，5-四氫-2-氧代咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-7-基)亞甲基〕氨基〕氧〕乙酰胺;mp.202.2℃(化合物9)。
實例16在攪拌下，于16份化合物(1)在440份吡啶中的懸浮液中加入4.17份羥胺單鹽酸鹽。在回流溫度下繼續(xù)攪拌4小時。濾(＊)出沉淀，用吡啶洗滌，在水中攪拌，依次用水、異丙醇和異丙醚洗滌。濾出產(chǎn)物，于100℃下真空干燥，得到第一部分9.6份(57.1%)產(chǎn)物(E/Z＝75/25);mp.＞300℃。蒸發(fā)濾液(＊)，殘留物按前述處理沉淀那樣進行處理，得到另外5.5份(32.7%)產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量15.1份(89.8%)(E+Z)-3，5-二氫-7-〔(肟基)苯基甲基〕咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)酮(化合物2)。
實例17在室溫下，將2.01份化合物(2)、6份異丙醇(用鹽酸飽和的)和62份1，4-二噁烷的混合物攪拌4小時。將氯化氫氣體鼓入反應(yīng)混合物中，同時在冰浴中冷卻。在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。濾出沉淀，用異丙醚洗滌，并在水中攪拌。水層用氫氧化銨溶液處理后，攪拌10分鐘。濾出沉淀，用水洗滌，用柱層析(HPLC;硅膠;H2O/CH3OH(0.5%(NH4)2CO3))純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物在水中攪拌。濾出產(chǎn)物，用水洗滌，于70-90℃下真空干燥，得0.867份(41.3%)(E)-3，5-二氫-7-〔(肟基)苯基甲基〕咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮;mp.＞300℃(化合物3)。
實例18a)在60℃下，將8.5份化合物(2)、110份二甲亞砜、8.36份1，1-二甲基乙基氯二甲基甲硅烷和7.56份1H-咪唑的混合物攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物倒入500份水中，用異丙醚萃取。萃取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用甲醇結(jié)晶，用甲醇洗滌并干燥，得到第一部分7.1份(60.9%)產(chǎn)物。蒸發(fā)母液，得到另外4.6份(39.5%)產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量11.7份(≈100%)(E+Z)-7-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基〕亞氨基〕苯基甲基〕-3，5-二氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮;mp.254.7℃(化合物5)。
b)用柱層析(HPLC;硅膠γ-氨基丙基;(C2H5)3O/CH3CN/THF/H2O 46.5∶5∶46.5∶2)將化合物分成其純的E和Z異構(gòu)體。分別蒸發(fā)E-和Z-異構(gòu)體部分中的洗脫劑，殘留物再次層析(HPLC，γ-氨基丙基;CH2Cl2/CH2OH 96∶4)。真空下干燥產(chǎn)物，得到3.3份(19.7%)(E)-7-〔〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕亞氨基〕苯基甲基〕-3，5-二氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮;mp.221.0℃(化合物18)和0.9份(5.4%)(Z)-7-〔〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕亞氨基〕苯基甲基〕-3，5-二氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮;mp.＞250℃(分解)(化合物19)。
c)于0.103化化合物(19)和4.45份四氫呋喃的混合物中加入0.53份氟化四丁基銨在四氫呋喃中的溶液(1M)。在室溫下攪拌10分鐘后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物溶于水中。濾出固體，用水洗滌，在甲醇中煮沸。濾出產(chǎn)物，用甲醇和異丙醚洗滌，于80℃真空干燥，得0.033份(35.9%)(Z)-3，5-二氫-7-〔(肟基)苯基甲基〕咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮;mp.＞250℃(化合物15)。
實例19在室溫下，將0.3份化合物(6)、2.5份1N氫氧化鈉溶液和2份甲醇的溶液攪拌1小時。加入2.5份1N鹽酸溶液。濾出沉淀產(chǎn)物，用水和甲醇洗滌，用甲醇結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用甲醇和異丙醚洗滌，于60℃下真空干燥，得0.15份(53.7%)(E+Z)-2-〔〔〔苯基(1，2，3，5-四氫-2-氧代咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-7-基)亞甲基〕氨基〕氧〕乙酸;mp.253.0℃(E/Z＝75∶25)(化合物7)。
實例20a)在室溫下，將10.7份化合物(28)、78.4份1N氫氧化鈉溶液和59.3份乙醇的混合物攪拌過夜。用二氯甲烷萃取水層，然后用2N HCl酸化至pH5。濾出產(chǎn)物，用水洗滌，與甲醇和甲苯的混合物以及甲苯共蒸發(fā)，在甲醇中煮沸，用甲醇和異丙醚的混合物洗滌，于60℃下干燥，得到2.1份(21.4%)(E+Z)-4-〔〔〔苯基(1，2，3，5-四氫-2-氧代咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-7-基)亞甲基〕氨基〕氧〕丁酸;mp.268.5℃(化合物31)。
b)在攪拌下，于1.9份化合物(31)在303份二甲基亞砜的溶液中加入1.5份1，1′-羰基雙〔1H-咪唑〕。在室溫下攪拌10分鐘后，于60℃攪拌2小時，再于80℃攪拌0.5小時，加入4.7份N-甲基環(huán)己胺。在80℃繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用10%乙酸酸化至pH5。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，萃取液用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH3COOC2H5/CH3OH 95∶5;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)純化兩次。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)，用HPLC(Licroprep amino;CHCl3)分離E和Z異構(gòu)體。分別蒸發(fā)，殘留物在水中攪拌，于70℃下真空干燥，得到0.05份((2.1%)(E)-N-環(huán)己基-N-甲基-4-〔〔〔苯基(1，2，3，5-四氫-2-氧代咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-7-基)亞甲基〕氨基〕氧〕丁酰胺(化合物33)和0.03份(1.3%)的(Z)-N-環(huán)己基-N-甲基-4-〔〔〔苯基(1，2，3，5-四氫-2-氧代咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-7-基)亞甲基〕氨基〕氧〕丁酰胺(化合物34)。
實例21在130℃下，將1.96份中間體(56)、20份乙酸銨和2.1份乙酸的混合物攪拌45分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物。濾出沉淀，在N，N-二甲基甲酰胺和甲醇中攪拌，然后溶于20ml甲酸中。過濾后，加入四氫呋喃，以促進沉淀。濾出產(chǎn)物，于85℃下真空干燥，得到0.9份(56.0%)1，5-二氫-7-(3-吡啶羰基)咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(3H)-酮;mp.275.1℃(化合物39)。
實例22于1份化合物(49)和9.4份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中滴加0.4份亞硫酰氯。攪拌5分鐘后，一次加入2.03份N-甲基環(huán)己胺。攪拌5分鐘后，蒸發(fā)。殘留物在水中攪拌，過濾，用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH 95∶5)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物用異丙醇結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用異丙醇和乙醚洗滌，干燥，得到0.4份(31.1%)(E)-N-環(huán)己基-3-(1，2，3，5-四氫-2-氧代咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-7-基)-N-甲基-3-苯基-2-丙酰胺;mp.204℃(分解)(化合物51)。
表1和2中所列的所有化合物如“實例編號”欄所指明的那樣都是按實例14-22中所述的制備方法制備的。

C)藥理學實例本發(fā)明化合物的增強收縮力和舒張力的作用，通過檢測對磷酸二酯酶Ⅲc的抑制作用的體外試驗體系和通過監(jiān)測閉胸麻醉的狗靜脈輸注本發(fā)明已配制好的化合物后，對心臟和血液動力學的作用的體內(nèi)試驗來評價。
實例23磷酸二酯酶Ⅲc(PDEⅢc)的抑制作用用水稀釋4-嗎啉代丙磺酸(MOPS)、亞乙基二(氧亞乙基腈基)四乙酸(EGTA)、MgCl2、牛血清清蛋白(BSA)和3H-CAMP(50μl)以及2-50μl的磷酸二酯酶Ⅲc的貯備溶液，以制備含有50mM MOPS、1mM EGTA、6mM MgCl2、0.25mg/ml BSA、1.2μM3H-cAMP(310mCi/mmol)和磷酸二酯酶的孵溫混合物(pH7.1)(200μl)。磷酸二酯酶的用量取決于酶的活性。選擇蛋白質(zhì)濃度使磷酸二酯酶活性在37℃孵溫10分鐘過程中呈線性增加。
當對不同的化合物測定其對磷酸二酯酶活性的影響時，將不含cAMP的培養(yǎng)基與所述化合物或其載體(DMSO-1%最終濃度)孵溫5分鐘。加入3H-cAMP開始酶反應(yīng)，并于10分鐘后將試管轉(zhuǎn)移到100℃水浴中放置40秒鐘停止反應(yīng)。冷卻至室溫后，加入堿性磷酸酯酶(0.25μg/ml)，將混合物于室溫下放置20分鐘。然后加到1ml DEAE-Sephadex A-25柱(巴斯德吸量管)中，用3ml 20mM Tris-HCl(pH7.4)洗脫兩次。用液體閃爍計數(shù)法對洗脫液中3H-標記的反應(yīng)產(chǎn)物進行定量。
測定本發(fā)明已配制好的化合物在不同濃度下對犬心臟和人血小板磷酸二酯酶PDEⅢc的抑制作用。用圖解法從上述所得抑制結(jié)果計算IC50值。表3給出了可得到的、本發(fā)明化合物對犬心臟和人血小板PDEⅢc的IC50值。
-＝尚未試驗實例24用狗進行的增強收縮力和舒張力、血壓和心率的試驗將化合物(9)以1mg/ml(pH5.5)的濃度溶解于用1N HCl略微酸化的20%羥丙基β-環(huán)糊精醚中。對7只重量為27-33kg(平均30kg)的任一性別和不同年齡的雜種狗進行試驗。用0.015mg/kg東莨菪堿和0.05mg/kg羅芬太尼的混合物通過靜脈對所述動物進行麻醉。用帶膠管管頭的氣管內(nèi)管進行插管。通過控制體積的通風器(Siemens Elema)用加壓空氣和氧氣的混合物(60/40)進行間歇加壓換氣。在對照周期內(nèi)，通過調(diào)節(jié)呼吸量(呼吸率＝20次/分)將用紅外線式二氧化碳分析器(Gould Godart)測定的呼氣中的CO2濃度(ETCO2)，保持在5%(體積)。誘導(dǎo)之后立即開始以0.5mg/kg.h的速率連續(xù)地靜脈輸注甲芐咪酯。用安放在肺動脈的熱變電阻器監(jiān)測體溫。為防止血凝固，經(jīng)靜脈注入肝素(1000IU/kg)。
由肢體導(dǎo)程(標準導(dǎo)程2)衍生心電圖(ECG)。用高精度插管觸點微壓計(Honeywell經(jīng)股動脈通過逆行性導(dǎo)管插管術(shù)測量在左心室(LVP)和升主動脈血壓(AoP)。對其它股靜脈插管以供在室溫下把生理鹽水注入到右心房和注射化合物(9)。用與方波電磁流量計(Janssen Scientific Instruments)連接的電磁插管觸點探子，通過右頸動脈測量升主動脈血流速率的峰值。通常以1分鐘間隔，特別地，在線計算下述變量心率(HR)、心舒期(AoPd)主動脈血壓、左心室舒張末期壓(LVEDP)、等容LVP的最大正性變化率和最大負性變化率(分別為LV dp/dtmax和LV dp/dtmin)、除以左心室實際產(chǎn)生的壓力而得到的最大正性第一微商(LV dp/dtmax/pd)。用估計漸近線的指數(shù)式分析，來測量舒張的時間常數(shù)(T)。記錄20分鐘對照期后，以0.005mg/kg開始靜脈輸注化合物(9)120分鐘。輸注結(jié)束后，繼續(xù)作用75分鐘。
在左心室舒張末期壓(前負荷)不變或甚至只有略微降低和心率不變的情況下，與心性能有關(guān)的各變量(LV dp/dtmax，LV dp/dtmax/Pd)的顯著增加，表明化合物(9)從輸注10分鐘(0.05mg/kg總劑量)后開始就具有增強收縮力的性質(zhì)。從輸注10分鐘(0.05mg/kg總劑量)后開始的舒張的時間常數(shù)的顯著減小，表明化合物(9)具有增強舒張力的性質(zhì)。輸注化合物(0.01mg/kg總劑量)20分鐘后開始，全身和肺外周血管抗力顯著降低，這表明化合物(9)還具有全身和肺血管舒張性質(zhì)。心臟的負荷減小而心率不發(fā)生變化，但心輸出伴隨增加。化合物(9)的這些增強收縮力和舒張力、舒張血管作用是長期的，因為各變量的變化在停止輸注0.60mg/kg總劑量后可持續(xù)75分鐘以上。
按照同樣的方法，將化合物(3)緩慢輸注(0.005mg.kg-1.min-1)2小時，并在停止輸注后延續(xù)90分鐘以上時間內(nèi)，也觀察到與劑量有關(guān)的心收縮力和舒張力增加，和與劑量有關(guān)的全身血管舒張和心輸出增加，而心率沒有發(fā)生變化。
表4給出了把本發(fā)明的一些化合物累積靜脈大劑量給予雜種狗(最大終劑量以mg/kg表示)后，所測量的血液動力學各變量變化的百分率。變量AoPd(心舒期主動脈血壓)表明血壓(舒張壓)降低，HR表示本化合物對心率的影響，LV dp/dtmax/Pd(除以在左心室實際產(chǎn)生的壓力而得到的等容左心室壓力的最大正性變化率)表明增強收縮力作用，T(舒張的時間常數(shù)減小)是增強舒張力的量度。
D.組合物實例實例25口腔滴劑在60-80℃下，將500g活性成分(A.I.)溶于0.5l2-羥基丙酸和1.5l聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后，加入35l聚乙二醇，并將混合物充分攪拌。然后加入1750g糖精鈉在2.5l純水中的溶液，并在攪拌下加入2.5l可可調(diào)味香料和足量的聚乙二醇至體積50l，由此提供了含10mg/ml A.I.的口腔滴劑。將得到的溶液裝入合適的容器中。
實例26口服液將9g4-羥基苯甲酸甲酯和1g4-羥基苯甲酸丙酯溶于4l煮沸的純水中。在2l該溶液中先溶解10g2，3-二羥基丁二酸，然后溶解20gA.I.。將后一種溶液與前一種溶液的剩余部分合并，于其中加入12l 1，2，3-丙三醇和3l山梨醇70%溶液。將40g糖精鈉溶于0.5l水中，加入2ml樹莓和2ml鵝莓香精。將后一種溶液與前一種溶液合并，加入足量的水至體積20l，由此提供了每茶匙(5ml)含5mg A.I.的口服液，將得到的溶液裝入合適的容器中。
實例27膠囊將20gA.I.、6g硫酸月桂酯鈉、56g淀粉、56g乳糖、0.8g膠態(tài)二氧化硅和1.2g硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。然后把得到的混合物裝入1000個合適的硬明膠膠囊中，每個膠囊含有20mg A.I.。
實例28薄膜包衣片片核的制備
將100gA.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸酯鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90 )在約200ml水中的溶液潤濕。將濕粉狀混合物過篩，干燥，再過篩，然后加入100g微晶纖維素(Avicel )和15g氫化值物油(Sterotex )。將整個混合物充分混合并壓成片，得到10，000片，每片含10mg A.I.。
包衣于10g甲基纖維素(Methocel 60HG )在75ml變性酒精中的溶液中加入5g乙基纖維素(Ethocel 22 cps )在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。將10份聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷中。將后一種溶液加到前一種溶液中，然后加入2.5g硬脂酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮的著色懸浮液(Opaspray K-1-2109 )將整個混合物均化。在包衣裝置中用得到的這種混合物對片核進行包衣。
實例29注射液將1.8g4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5l煮沸的注射用水中。冷卻至約50℃后，攪拌下加入4g乳酸、0.05g丙二醇和4gA.I.。將該溶液冷卻至室溫，用足量的注射用水補足到1l，得到含4mg/ml的A.I.溶液。將該溶液過濾滅菌(U.S.P.ⅩⅦ P.811)并裝入無菌容器中。
權(quán)利要求
1.一種制備包含可藥用載體和作為活性成分的增強收縮力和舒張力有效量的式(Ⅰ)化合物，其可藥用的鹽或立體異構(gòu)形式的藥物組合物的方法，
式中R為氫，C1-6烷基，由1-3個分別獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基的取代基任意取代的苯基，吡啶基，或由鹵素或C1-6烷基任意取代的噻吩基；R1為氫或C1-6烷基；R2為氫，C1-6烷基，羥基C1-6烷基或苯基；或R1和R2也可以一起形成C1-5烷二基；X為下列各式基團=O (a)，=N-O-R3(b)，或=CH-R4(c)；R3為氫，三(C1-6烷基)甲硅烷基或由COOH、COOC1-4烷基、CONR3R6或COOCH2CONR7R8任意取代的C1-6烷基；R4為COOH，COOC1-4烷基，CONR3R6，COOCH2-CONR7R8或由COOH、COOC1-4烷基、CONR3R6或COOCH2CONR7R8任意取代的C1-6烷基；R3為氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，羥基羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基；R6為氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基；或R3和R6與它們所連的氮原子一起可以形成吡咯烷基，嗎啉基或哌嗪基，所述哌嗪基中的氮原子可由C1-4烷基或羥基，C1-4烷基任意取代；R7和R8分別獨立地為氫，C1-4烷基或羥基-C1-4烷基，所述方法包括將所述式(Ⅰ)化合物與載體進行混合。
2.制備權(quán)利要求2中所定義的式(Ⅰ)化合物及其可藥用酸加成鹽和立體異構(gòu)體的方法，
其中R為氫，C1-6烷基，由1-3個分別獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基的取代基任意取代的苯基，吡啶基，或由鹵素或C1-6烷基任意取代的噻吩基;R1為氫或C1-6烷基;R2為氫，C1-6烷基，羥基C1-6烷基或苯基;或R1和R2也可以一起形成C1-5烷二基;X為下列各式基團＝O (a)，＝N-O-R3(b)，或＝CH-R4(c);R3為氫，三(C1-6烷基)甲硅烷基或由COOH、COOC1-4烷基、CONR9R6或COOCH2CONR7R8任意取代的C1-6烷基;R4為COOH，COOC1-4烷基，CONR9R6，COOCH2-CONR7R8或由COOH、COOC1-4烷基、CONR9R6或COOCH2CONR7R8任意取代的C1-6烷基;R9為氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，羥基羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基;R6為氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基;或R9和R6與它們所連的氮原子一起可以形成吡咯烷基，嗎啉基或哌嗪基，所述哌嗪基中的氮原子可由C1-4烷基或羥基C1-4烷基任意取代;R7和R8分別獨立地為氫，C1-4烷基或羥基-C1-4烷基，所述方法包括a)在溶劑中使式(Ⅱ)中間體與其中W1為離去基團的式W1-CN(Ⅲ)試劑進行環(huán)化反應(yīng)，
式中R、R1、R2和X如式(Ⅰ)中所定義，L為離去基團;b)由式(Ⅱ)中間體與N-氰基咪唑-S，S-二甲基二硫代碳酸酯反應(yīng)，得到式(Ⅳ-a)的N-氰基胍，
式中R、R1、R2和X如式(Ⅰ)中所定義，L為離去基團，
然后，在酸存在下，在溶劑中加熱，將所得化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物;c)使式(Ⅱ)中間體與其中R9為烷基的O-烷基異脲或S-烷基異脲CH3-Y-C(＝NH)-NHCOOR9進行環(huán)化反應(yīng)，得到式(Ⅳ-b)化合物，
式中R、R1、R2和X如式(Ⅰ)中所定義，L為離去基團，
然后，通過氨甲酸酯的堿性水解和隨后的在酸存在下的環(huán)化反應(yīng)來轉(zhuǎn)化所得化合物;d)在反應(yīng)惰性溶劑中使式(Ⅴ)中間體與氨或其鹽進行環(huán)化反應(yīng)，
式中R、R1、R2和X如式(Ⅰ)中所定義，L表示離去基團，R9為烷基;e)在溶劑中使R為式(Ⅰ)中定義的式R-C(＝O)-D(Ⅰ-a)化合物與其中R3如式(Ⅰ)中定義的式H2N-O-R3(Ⅵ)的羥胺衍生物或其酸加成鹽反應(yīng)，得到式R-C(＝NOR3)-D(Ⅰ-b)化合物;f)在惰性氣氛下，在反應(yīng)惰性溶劑中使其中R如式(Ⅰ)中定義的式R-C(＝O)-D(Ⅰ-a)化合物與式(C6H5)2P±-CHR4(Ⅶ)的磷內(nèi)鎓鹽或其中的R11為C1-6烷基的式(R11O)2PO-CHR4(Ⅷ)內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，從而得到式R-C(＝CHR4)-D(Ⅰ-c)化合物;g)使其中R如式(Ⅰ)中定義的式R-C(＝O)-D(Ⅰ-a)化合物與其中R4如式(Ⅰ)中定義、M表示金屬的式M-CH2-R4(Ⅸ)的有機金屬試劑反應(yīng)，然后在溶劑中用酸處理所得到的式R-C(OH)(CH2R4)-D(Ⅹ)的醇使之脫水，由此得到式R-C(＝CHR4)-D(Ⅰ-c)化合物;h)在反應(yīng)惰性溶劑中和堿存在下，用其中W2表示離去基團、R3-a為式(Ⅰ)中定義的R3，但不是氫的式R3-a-W2烷基化或甲硅烷基化試劑對其中R如式(Ⅰ)中定義的式R-C(＝NOH)-D(Ⅰ-b-2)化合物進行O-烷基化或O-甲硅烷基化，由此得到式R-C(＝N-OR3-a)-D(Ⅰ-b-1)化合物;i)在酸性介質(zhì)中，通過平衡化使式(Ⅰ-b)化合物的E-或Z-式或其混合物發(fā)生異構(gòu)化;j)在溶劑中用氟化物鹽或氫氟酸處理，使其中R如式(Ⅰ)所定義、R3-a為三(C1-6烷基)甲硅烷基的式R-C(＝N-OR3-a)-D(Ⅰ-b-1)化合物脫除甲硅烷基，由此得到式R-C(＝NOH)-D(Ⅰ-b-2)化合物;h)用選擇結(jié)晶法或?qū)游龇ǚ蛛x其中R如式(Ⅰ)中所定義、R3-a為三(C1-6烷基)甲硅烷基的式R-C(＝NOR3-a)-D(Ⅰ-b-1)化合物的E-和Z-異構(gòu)體;l)通過酯化、酰胺化、酯交換反應(yīng)、轉(zhuǎn)酰氨基作用及酯的水解將式(Ⅰ-b-1)化合物和式(Ⅰ-c)化合物進行相互轉(zhuǎn)化;m)在溶劑中，使其中R如式(Ⅰ)中所定義、W3表示離去基團的式R-C(＝N-W3)-D(Ⅺ)中間體與其中R3-a如式(Ⅰ)中定義的R3，但不是氫的試劑HO-R3-a(Ⅻ)反應(yīng)，由此得到式R-C(＝NOR3-a)-D(Ⅰ-b-1)化合物;n)在反應(yīng)惰性溶劑中，在較高的溫度下，使式(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅦ)或(ⅩⅧ)中間體進行環(huán)化，
式中R、R1、R2和X如式(Ⅰ)中所定義;
式中R、R1、R2和X如式(Ⅰ)中所定義;
式中R、R1、R2和X如式(Ⅰ)中所定義，W2表示離去基團;
式中R、R1、R2和X如式(Ⅰ)中所定義;
式中R、R1、R2和X如式(Ⅰ)中所定義，
式中R、R1、R2和X如式(Ⅰ)中所定義，W2表示離去基團;以及其中D表示3，5-二氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮部分;
以及，若進一步需要時，用可藥用的酸或堿將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽的形式;或者反過來，用堿或酸處理將其鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿或游離酸形式;和/或制備其立體異構(gòu)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R2為氫，C1-6烷基或羥基C1-6烷基;R1和R2也可以一起形成C1-5烷二基;和R為由1-3個各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基的取代基任意取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，R2為氫，C1-6烷基或羥基C1-6烷基;R1和R2也可以一起形成C1-5烷二基;及R為氫，C1-6烷基或吡啶基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R1為氫;R2為氫或C1-6烷基;R為由鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基任意取代的苯基;X為式(a)、(b)或(c)基團;R3為氫或C1-4烷基;R6為C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中R1和R2為氫;R為由氟、氯、溴、甲氧基或甲基任意取代的苯基;X為式(a)、(b)或(c)基團;R3為氫，由COOC1-4烷基或CONR9R6取代的C1-4烷基，R3為C1-4烷基，R6為C5-7環(huán)烷基;R4為COOH，COOC1-4烷基或CONR9R6，R9為C1-4烷基，R6為C5-7環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中制得的化合物是(E+Z)-3，5-二氫-7-〔(肟基)苯基甲基〕咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮;(E)-N-環(huán)己基-N-甲基-2-〔〔〔苯基(1，2，3，5-四氫-2-氧代咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-7-基)亞甲基〕氨基〕氧〕乙酰胺;或(E)-3，5-二氫-7-〔(肟基)苯基甲基〕咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2(1H)-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療患充血性心力衰竭的溫血動物的，具有增強收縮力和舒張力性質(zhì)的新穎3，5-二氫咪唑并(2，1-b)喹唑啉-2(1H)-酮衍生物、含有所述化合物作為活性成分的藥物組合物，以及制備所述化合物和藥物組合物的方法。
文檔編號A61K31/505GK1051560SQ9010338
公開日1991年5月22日 申請日期1990年7月9日 優(yōu)先權(quán)日1989年7月7日
發(fā)明者艾迪·讓·埃德加·弗雷恩, 阿爾方斯·赫曼·瑪格麗塔·雷梅卡斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司