專利名稱：3，5-雙取代-2-異唑烷和異唑、其制備方法，含有該成分的制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的3，5-雙取代-2-異噁唑烷和異噁唑及新的藥劑，其特別適于預(yù)防和/或治療人和動(dòng)物的病理性神經(jīng)變性癥。
從German offenlegungsschrift3，736，113(HOE 87/F 316)中可知含磷3，5-雙取代-2-異噁唑烷和異噁唑。氨甲基羥異噁唑及其類似物收載于J.Med.Chem.27(1984)，585-591和J.Med.Chem.28(1985)，668-679。
大量的神經(jīng)病理情況的特點(diǎn)為變性和神經(jīng)元缺失，這特別適用于神經(jīng)變性綜合癥。如中風(fēng)、暫時(shí)性大腦局部缺血(TIA)，部分可逆性大腦梗塞(PRIND)，大腦性麻痹、大腦性低血糖、心搏停止或心肺區(qū)外科手術(shù)時(shí)的局部缺血、缺氧狀態(tài)(如溺水后)、中毒或脊索損傷、產(chǎn)期窒息、老年性神經(jīng)變性、早老性癡呆(SDAT)、疼痛、生長(zhǎng)激素及黃體化激素分泌過(guò)剩、精神分裂癥、癲癇、遺傳性慢性舞蹈病及其它慢性神經(jīng)變性癥。
進(jìn)一步了解到在哺乳類大腦中有許多興奮性突觸受體，其可被天然存在的L-谷氨酰胺和L-天冬氨酸激活，這些氨基酸被高親和性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)吸收進(jìn)突觸前小泡，以便完成一次神經(jīng)元刺激。該轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制為Na+-依賴性。L-谷氨酰胺和L-天冬氨酸吸收和進(jìn)突觸前小泡特別需要依賴ATP，以保持細(xì)胞內(nèi)Na+濃度(Erecinska，Biochem.，Pharmacol36(1987)，3547-3555)。在缺氧或局部缺血情況下，突觸間隙中興奮性氨基酸的聚集，引起連續(xù)的神經(jīng)沖動(dòng)，導(dǎo)致病理性病變，最終導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)元變性。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，可直接減少吸收于突觸小泡中氨基酸釋放或間接地幫助反轉(zhuǎn)運(yùn)的制劑，以及受體激活拮抗劑均具有神經(jīng)保護(hù)作用(Gell et al.，Neuroscience，25(1988)847-855;Jaruis et al.，Synapse，2(1988)577-584;Kaneko et al.，Arzneimittel-Forschung，39(1989)1614-1619;Weiss et al.，Brain Res.，380(1986)186-190)。
其它氨基酸，如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，紅藻氨酸和使君子酸也被認(rèn)為是中低神經(jīng)系統(tǒng)中有力的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它們可用于谷氨酸受體亞型的特征鑒定，這些位于所謂的谷氨酸性神經(jīng)元的興奮性受體可分為兩組NMDA受體和非-NMDA受體，根據(jù)目前的認(rèn)識(shí)，NMDA受體參與了局部缺血(如中風(fēng))后的神經(jīng)變性(Rothman et al，TINS，10(1987)299-302)
本發(fā)明基于找到新的、有力的“谷氨酸拮抗劑”，其可減少缺氧和/或局部缺血導(dǎo)致的細(xì)胞變性，且無(wú)副作用。
然而，由于具有大腦保護(hù)作用的NMDA受體拮抗劑的副作用(如運(yùn)動(dòng)失調(diào)、精神病反應(yīng)，及其它局部毒副作用)，其在臨床應(yīng)用上并未成功。(Handelmann，et al.，Eur.J.Pharmacol.，140(1987)69-73;Morris et al.，Nature，319(1986)774-776)。目前，市場(chǎng)上尚未有進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)，且具有良好耐受性并對(duì)神經(jīng)變性癥有作用的已知物質(zhì)。因此急需新的、耐受性好、具有大腦保持作用的物質(zhì)，其適用預(yù)防和/或治療上述疾病，特別是中風(fēng)。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在2-異噁唑烷和異噁唑的3-或5-位引進(jìn)某些基團(tuán)(尤其是從烷基羧酸衍生者)，并在5-或3-位引進(jìn)任意取代的堿性基團(tuán)，所得到化合物的生化和藥理特性滿足上述要求，因此適于預(yù)防和/或愈后治療大腦神經(jīng)性病變所伴隨的病癥。該類化合物與文獻(xiàn)中的已知化合物〔如氨甲基羥異噁唑〔5-(氨甲基)-3(2H)-異噁唑酮〕，MK-801〔(+)-5-甲基-10，11-二氨-5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚-5-烯〔0-亞胺〕和CCP〔3-(+)-2-羧基哌嗪-4-基-丙基-1-磷酸〕〕。(Lust et al.，Metabolic Brain Disease，3(1988)287-292，Rod et al.，Can.J.Neurol.Sci.，16(1989)340-344，Meldrum et al.，“Pharmacology of Cerebral Ischaemia”Ed.J.Krieglstein，CRC Press，1989，157-163)進(jìn)行比較，具有很好的耐受性，并在生化“體外”及病理動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中具有很強(qiáng)的作用，這些實(shí)驗(yàn)可由下例實(shí)例說(shuō)明大鼠腦突觸小泡制劑高親和性地吸收3H一天冬氨酸的促進(jìn)從大鼠紋狀體部位釋放3H-乙酰膽堿的抑制3H-MK801結(jié)合于大鼠腦膜的抑制，NMDA-誘導(dǎo)的小鼠痛性痙攣的抑制，蒙古沙土鼠頸動(dòng)脈兩側(cè)閉合后的神經(jīng)保護(hù)作用，以及光化學(xué)誘導(dǎo)的大鼠病灶缺血后梗塞體積的減少。
本發(fā)明涉及式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc的新的3，5-雙取代-2-異噁唑烷和異噁唑。
其中R1為2-，3-或4-吡啶基或式Ⅱ中的基團(tuán)
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基;
R5為自由電子對(duì)或氫;
R6和R7為氫;C1-C6-烷基;C3-C6-環(huán)烷基;
C6-C12-芳基-C1-C4-烷基;胍酰基，C1-C6-烷基羰基，C1-C4-烯基羰基，C1-C6-烷氧羰基，C6-C12-芳基-C1-C4-烷基羰基，C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基羰基，C6-C10-芳基羰基，或天然存在的a-氨基酸或c-氨基丁酸(Caba)的殘基，其可被C1-C6-烷基，羥基，鹵素，氨基或硝基取代;或R6和R7由氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;或R5，R6和R7為C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，或R5為C1-C4-烷基，R6和R7由氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，或R5，R6和R7均與氮原子相連，形成一個(gè)六-十二元雙環(huán)雜環(huán);
R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0或1-4的整數(shù)，X為羥基;C1-C4-烷氧基;羧基;鹵代甲酰基;
甲?；?氧亞氨基;C1-C12-烷氧羰基;芐氧基羰基或C3-C6-環(huán)烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基單取代或多取代;或是由肽鍵連于天然a-氨基酸，c-氨基丁酸或二肽的羰基;或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C6-烷基單一或雙取代，或被苯基-C1-C6-烷基單取代，或是由氮原子連接的兩個(gè)氨基殘基，其可形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代。
或X為式Ⅳ的基團(tuán)
其中，Y和Z為羥基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;
A為C，C-單或C，C-雙鍵，條件為，如果R2為式Ⅳ的基團(tuán)則R1不是2-，3-或4-吡啶基，如果X為羥基或甲氧基，則n≠0。本發(fā)明還涉及其立體異構(gòu)形式及其生理耐受性鹽類。
如未個(gè)別指出，烷基為直鏈或支鏈，同樣適于由其衍生的基團(tuán)。如烷氧基，烷羰基、烷氧羰基、或芳烷基。
C6-C12-芳基優(yōu)選苯基、萘基或聯(lián)苯基，特別是苯基。由其衍生的基團(tuán)亦可組合，如芳基羰基，或芳烷基。
鹵素為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯。
本發(fā)明中的五-七元雜環(huán)為，例如吡咯，吡啶、氮雜
、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡唑、咪唑、噻嗪、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2-硫氮雜
、1，3-硫氮雜
、1，4-硫氮雜
、1，2-氧氮雜
、1，3-氧氮雜
、1，4-氧氮雜
、1，2-二氮雜
、1，3-二氮雜
、1，4-二氮雜
、及其部分或全部飽和變化物。吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪或吡啶為特別優(yōu)選。
天然存在的a-氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺收載于，例如Ann.Rev.Biochem.38(1969)137-158及FEBS Letters 64(1976)29-35。本發(fā)明中的二肽包括天然存在的a-氨基酸及c-氨基丁酸結(jié)構(gòu)單元。
式Ⅰa和Ⅰb的優(yōu)選化合物為其中R1為2-，3-或4-吡啶基或?yàn)槭舰虻幕鶊F(tuán)
其中R3和R4分別為氫或C1-C4烷基R5為自由電子對(duì)或氫原子R6及R7為;氫;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基R6和R7由氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代。
R6為氫，R7為胍酰;C1-C6-烷基羰基，C1-C4-烯基羰基，C1-C6-烷氧羰基，苯基-C1-C4-烷羰基，芐氧羰基，芐氧基，或天然存在a-氨基酸或c-氨基丁酸的殘基，其可被C1-C4-烷基，羥基，鹵素，氨基或硝基取代。R5，R6和R7為C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，R2為式Ⅲ的基團(tuán)，
其中n為0或1-3的整數(shù)，X為羥基;C1-C4-烷氧基，羧基;C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基或C3-C6-環(huán)烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基單取代或多取代;或?yàn)橥ㄟ^(guò)肽鍵與天然存在的a-氨基酸，c-氨基丁酸或二肽相連的羰基;或?yàn)榘被驶渲邪被杀籆1-C4-烷基單一或雙取代，或被苯基-C1-C4-烷基單取代，或者兩個(gè)氨基由氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代。
或X為式Ⅳ的基團(tuán)。
其中Y和Z為羥基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;
A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵，條件為，若R2為式Ⅳ的基團(tuán)，則R1不是2-，3-或4-吡啶基。
特別值得提出的式Ⅰa的化合物，其中R1為2-吡啶基或式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基。
R5為自由電子對(duì)或氫;
R6和R7為氫;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;
R6和R7，由氮原子相連，形成五-七元飽和雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代，R6為氫、R7為胍酰，C1-C6-烷羰基或天然存在的a-氨基酸或c-氨基丁酸殘基;
R5，R6和R7為C1-C4-烷基;
R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0，1或2;
X為羥基;C1-C4-烷氧基;羧基;鹵代甲?；?C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基或C3-C6-環(huán)烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基單一或多取代;或是通過(guò)肽鍵與天然存在的a-氨基酸或c-氨基丁酸相連的羰基;或?yàn)榘被驶?，其中氨基可被C1-C4-烷基單-或雙取代，或是兩個(gè)氨基由氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代;
或X為式Ⅳ的基團(tuán)
其中Y和Z為羥基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;
A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵，條件為，若R為式Ⅳ的基團(tuán)，則R1不是2-吡啶基，若X為OH且n＝0，則A不是C，C雙鍵;
式Ⅰa的化合物，其中R1為2-吡啶基或式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基;
R5為自由電子對(duì)或氫R6和R7為氫;C1-C4-烷基;或芐基;
R6和R7，由氮原子相連形成五-六元飽和雜環(huán)，其中C原子可被硫、氧或氮原子取代;
R6為氫，R7為胍酰基;C1-C6-烷羰基，或天然存在的α-氨基酸殘基;
R5，R6和R7為C1-C4-烷基;
R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0，1或2;
X為羥基;羧基，C1-C4-烷氧羰基;
芐氧羰基;環(huán)己氧羰基，其可被C-C-烷基單一或多取代;通過(guò)肽鍵與天然存在的a-氨基酸相連的羰基;或氨基羰基，其中兩個(gè)氨基均與氮原子相連，形成五-六元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代;
或式Ⅳ的基團(tuán)
其中Y為羥基或C1-C4-烷氧基Z為C1-C4-烷基;
A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵;
條件為若R2為式Ⅳ的基團(tuán)，則R1不是2-吡啶基，若X為OH且n＝0，則A不是C，C-雙鍵。
式Ⅰb的化合物中，特別值得一提的化合物為其中R1為式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫;
R5為自由電子對(duì)或氫;
R6和R7為氫;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;
R6和R7，與氮原子相連，形成五-六元飽和雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧、或氮原子取代。
R6為氫，R7為C1-C4-?；?C1-C6-烷基羰基，芐氧基或天然存在的a-氨基酸或c-氨基-丁酸的殘基;
R5，R6和R7為C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基;R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0，1或2;
X為羧基;鹵代甲?；?C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基或C3-C6-環(huán)烷羰基，其可被C1-C6-烷基單-或多取代;或?yàn)橥ㄟ^(guò)肽鍵與天然存在的a-氨基酸或C-氨基丁酸相連的羰基;或?yàn)榘被驶?，其中氨基可被C1-C4-烷基單-或雙取代，或兩個(gè)氨基，與氮原子相連，形成一個(gè)五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代;
A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵，及式Ⅰb的化合物其中R1為式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫;
R5為自由電子對(duì);
R6和R7為氫或C1-C4-烷基;
R6和R7，均與氮原子相連，形成五-六元飽和雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;
R6為氫，R7為C1-C6-烷羰基;
R5，R6和R7為C1-C4-烷基;
R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為2X為羧基，C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基;
環(huán)己羰基，(其可被C1-C6-烷基單一或多取代);或<p>R6和R7，由氮原子相連，形成五-七元飽和雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代，R6為氫、R7為胍酰，C1-C6-烷羰基或天然存在的a-氨基酸或c-氨基丁酸殘基;
R5，R6和R7為C1-C4-烷基;
R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0，1或2;
X為羥基;C1-C4-烷氧基;羧基;鹵代甲?；?C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基或C3-C6-環(huán)烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基單一或多取代;或是通過(guò)肽鍵與天然存在的a-氨基酸或c-氨基丁酸相連的羰基;或?yàn)榘被驶?，其中氨基可被C1-C4-烷基單-或雙取代，或是兩個(gè)氨基由氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代;
或X為式Ⅳ的基團(tuán)
3-羥基亞氨甲基-異噁唑-5-丙酸甲酯，3，5-二羧基-2-異噁唑烷，5-羥甲基-異噁唑-3-丙酸鈉鹽。
本發(fā)明還涉及式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的化合物，其可能的立體異構(gòu)形式，以及適宜的立體異構(gòu)鹽的制備方法，其包括將Ⅴ的氧化腈
a)當(dāng)式Ⅰa中的A為C，C-單鍵時(shí)，與式Ⅵ的烯烴反應(yīng)進(jìn)行1，3-環(huán)加成
b)當(dāng)式Ⅰa中的A為C，C-雙鍵時(shí)，與式Ⅶ的炔丙基衍生物反應(yīng)，進(jìn)行1，3-二極環(huán)加成
其中，R2，R3和R4同前述定義，W為NR5R6R7基，(其中R5，R6和R7同前定義)，或者為可被任意取代的NR5R6R7胺，取代基為烷基磺酰基或芳基磺?；螓u素，這里優(yōu)選氯或溴。
或c)將根據(jù)a)或b)所制備的化合物(式Ⅷ)(其中
R2，R3，R4和A同前述定義)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，用任意取代的式NR5R6R7的胺取代W基團(tuán)，使其成為式Ⅰa的化合物，或d)為制備式Ⅰb或Ⅰc的物質(zhì)、將式Ⅸ、Ⅹ，Ⅻ或ⅩⅢ的烯酸或炔酸衍生物
(其中R10為氫、烷基、醇官能團(tuán)或羧酯官能團(tuán)的任意所需的保護(hù)基，n同前述定義，R3為任何所需的烷基或芳烷基)與式Ⅺ的氧化腈反應(yīng)
(其中R2同前述定義，條件為R2不是α-氨基酸或二肽)，進(jìn)行1，3-二極環(huán)加成，隨后按文獻(xiàn)方法除去保護(hù)基R10，將醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌蚺c胺、鹵素或甲苯磺酸鹽進(jìn)行反應(yīng)的活化的衍生物，再與式NR5R6R7的胺進(jìn)行胺交換，其中R5-R7同前定義，或e)將a)-d)制備的式Ⅰa或Ⅰb的羧酸酯水解成為羧酸，或氫解除去芐酯，f)用適宜的取代的伯胺或仲胺將a)-d)中制備的烷基羧酸酯轉(zhuǎn)變成酰胺，或g)將a)或b)中制備的式Ⅰa的單烷基次膦酸酯或二烷基膦酸酯按文獻(xiàn)方法進(jìn)行水解，成為膦酸單酯，膦酸或次膦酸，或
h)將根據(jù)e)所得到的羧酸轉(zhuǎn)化成活化的酸衍生物，隨后用醇將該衍生物酯化，再將酯與伯及仲胺反應(yīng)生成酰胺，或與任意的羧基保護(hù)的氨基酸或低級(jí)肽反應(yīng)，成為氮上?；碾?，隨后，如果需要，除去肽基團(tuán)上的羧基保護(hù)基，通過(guò)酯基轉(zhuǎn)移使其轉(zhuǎn)化成其它基團(tuán)，或i)按文獻(xiàn)方法將方法a)-h)中得到的式Ⅰa的化合物中的氮原子上用做保護(hù)基的基團(tuán)R7除去，j)將方法i)中制備的羧基為酯化或酰胺形式的化合物與活化的羧酸衍生物或如適宜，與氮上保護(hù)的氨基酸或低級(jí)肽反應(yīng)，并使用肽化學(xué)上常用的試劑以轉(zhuǎn)化成氮上?；难苌?，或，k)將方法j)中制制備的化合物通過(guò)羧酸酯的解離，轉(zhuǎn)化成游離羧酸，l)將方法j)或k)中制備的化合物解離除去隨氨基酸基團(tuán)引入的N-保護(hù)基，使其轉(zhuǎn)化成游離氨基化合物或甜菜堿化合物，或m)將方法c)-i)中制備的式Ⅰa或Ⅰb的化合物與烷基化試劑，優(yōu)選鹵代烷進(jìn)行反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成季銨化合物，n)將方法a)-m)制備的式Ⅰa和Ⅰb的化合物(其化學(xué)結(jié)構(gòu)為非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ丑w)按已知方法拆分成單一的立體異構(gòu)體，o)將方法a)-n)所制備的式Ⅰa和Ⅰb化合物以其游離形式分離出，或在酸性或堿性基團(tuán)存在下轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
該藥用鹽的制備是按已知方法由可生成鹽的式Ⅰa和Ⅰb的化合物，包括其立體異構(gòu)形式進(jìn)行的。因此，羧酸、膦酸、次膦酸及膦酸單脂與堿性試劑生成堿金屬鹽、堿土金屬鹽、或是取代的銨鹽、堿性試劑包括如，氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇化物、及氨，或有機(jī)堿，如，三甲基胺或三乙基胺、乙醇胺、或是堿性氨基酸如賴氨酸、鳥氨酸或精氨酸，將膦酸中兩個(gè)酸性O(shè)H基中的一個(gè)OH轉(zhuǎn)變可得到穩(wěn)定的膦酸氫鹽，如果式Ⅰa和Ⅰb的化合物R基團(tuán)中有堿性基團(tuán)，則可與強(qiáng)酸反應(yīng)生成穩(wěn)定、無(wú)毒的酸加成鹽，適用于此的酸包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、環(huán)己酰胺-磺酸，三氟甲磺酸、乙酸、草酸、酒石酸，或三氟醋酸。
方法m)中氨基化合物全烷基化所得到的季銨鹽的適宜的抗衡離子優(yōu)選烷基化試劑的陰離子，如烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽，及溴化物和碘化物，也可通過(guò)適宜的離子交換，用其它藥用陰離子取代這些離子。
用于1，3-兩極環(huán)加成的反應(yīng)物氧化腈的制備和反應(yīng)記載于文章(K.P.G.TorsellNitrile Oxides，Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis，VCⅡ Verlagsgesellschaft，Weinheim，1988)中，用做前體的異羥肟酰鹵按文獻(xiàn)方法由適宜的醛肟類的鹵化，或由氯代肟乙酸酯(其通過(guò)最初甘氨酸烷基酯的重氮化反應(yīng)所得)進(jìn)行制備(G.S.Skinner J.Am.Chem.Soc.46(1942)，731 et Seq)，用三乙基胺使氯乙二肟脫去鹵化氫得到甲酰氧亞胺腈氧化物(A.P.Kozikowski，J.Org.Chem.48(1983)，366)，需用的硝基化合物從文獻(xiàn)可知或可按文獻(xiàn)中方法制備，例如，4-硝基丁酸酯可通過(guò)硝基甲烷的氟化物-或堿催化加成使成為丙烯酸衍生物進(jìn)行制備(S.Kanbeet al.，Scient.Pap.Instit.phys.Chem.Res.(Jap)58(1964)，118-121;D.W.Chasar，Synthesis1982，841-42;N.Ono，Synthesis1984，226-227)。
用1，8-二氮二雜環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)做堿進(jìn)行一個(gè)特殊的反應(yīng)，即將丙烯酸酯在60-100℃，優(yōu)選70-90℃溫度范圍內(nèi)加到含有催化量的DBU的5到50倍過(guò)量的硝基甲烷中，收率比文獻(xiàn)記載有提高，并在最大程度上防止產(chǎn)生通常存在的難于分離的付產(chǎn)品雙加合物，根據(jù)該變化，硝基甲烷向乙烯膦酸酯的加成可提高約30%的收率
(T.A.Mastryukova，Izv.Akad.Nauk.SSSR，Ser.Khim.，6(1971)，1353-1354)并且適用于相應(yīng)的烷基乙烯次膦酸酯，該方法目前尚未見于文獻(xiàn)中。丙烯酰氯與適宜的取代醇反應(yīng)，使用酸凈化劑，如三乙基胺，高級(jí)的環(huán)形的且為手性醇的酯也可使用，這在文獻(xiàn)中無(wú)報(bào)道，其適用的無(wú)外消旋情況，并且優(yōu)先使用于下列合成步驟中。用做主要反應(yīng)組分的式Ⅵ和Ⅶ的取代的烯丙基-和炔丙基胺衍生物通?？梢娪谖墨I(xiàn)或可市售。對(duì)于伯或仲胺、在環(huán)加成之前可引入文獻(xiàn)中可知的保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選酰基或尿烷保護(hù)基，如乙酰基、苯甲?；?，叔丁氧羰基，叔丁基，或芐氧羰基，若需要，則可按文獻(xiàn)方法在環(huán)加成后除去保護(hù)基。引入保護(hù)基的方法優(yōu)選肽化學(xué)中的方法，如通過(guò)適宜的胺與二叔丁基二碳酸酯在脂肪醚中反應(yīng)可引入N-叔丁氧羰基，所用的胺為，如三乙基胺。氧化腈的制備中容易發(fā)生低聚，優(yōu)選不經(jīng)中間分離，而在反應(yīng)組分化合物Ⅵ或Ⅶ存在下就地進(jìn)行，根據(jù)Mukaiyama法從硝基化合物進(jìn)行制備時(shí)，優(yōu)選芳香異氰酸酯，如異氰酸苯酯，或優(yōu)選1，4-亞苯基二異氰酸酯，或甲苯-2，4-二異氰酸酯用于脫水，在該例中，建議使用非質(zhì)子傳遞性溶劑或是對(duì)反應(yīng)組分惰性的分散劑，例如，乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二烷基醚、四氫呋喃、鹵代烴、如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，烴類，如、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯或其它取代的芳香族化合物，以及上述溶劑的混合物，有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，如叔胺類、堿金屬的碳酸鹽、或氫氧化物用于從異羥肟酰鹵制備氧化腈。在該情況下，反應(yīng)使用有機(jī)堿時(shí)，優(yōu)選在前述的氯化脂肪或芳香烴，或脂肪的或環(huán)化的醚中進(jìn)行，而使用無(wú)機(jī)堿時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在兩相溶劑混合物，如乙酸乙酯/水，或二氯甲烷/水中進(jìn)行，氧化腈的制備及環(huán)加成的反應(yīng)溫度通常在-20℃～+80℃，但優(yōu)選0℃-+40℃。
環(huán)加成中的反應(yīng)組分優(yōu)選等摩爾量，但對(duì)易于低聚的氧化腈，用于凈化的烯烴用量也可達(dá)十多倍，從異羥肟酰鹵釋放氧化腈所用的堿也可等摩爾量或七倍過(guò)量，為了以低的恒定濃度制備氧化腈，用堿或異氰酸酯在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)使其連續(xù)釋放，時(shí)間優(yōu)選2-24小時(shí)，并可通過(guò)往含有試劑的溶液中緩慢滴加一種反應(yīng)組分，使反應(yīng)進(jìn)行。
加在式Ⅰa的R1取代基上的酰基或尿烷的保護(hù)基可按肽化學(xué)的方法除去，如在叔丁氧羰基的酸解離中，優(yōu)選用醇性鹽酸或三氟乙酸酸而芐氧羰基保護(hù)基可通過(guò)氫解或堿水解除去。除去質(zhì)子分解保護(hù)基所用的酸優(yōu)選大大過(guò)量，當(dāng)使用三氟醋酸時(shí)，使用純酸做溶劑或是與鹵代烴(如三氯甲烷)的混合使用可加速反應(yīng)，當(dāng)使用氫鹵酸時(shí)，使用其醇溶液，優(yōu)選其甲醇或乙醇溶液，保護(hù)基的酸性消除在約0-+80℃，更優(yōu)選約20-40℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。適用于芐氧羰基保護(hù)基氫解消除的溶劑為文獻(xiàn)中的已知溶劑，如低級(jí)醇、或冰醋酸，優(yōu)選甲醇，優(yōu)選多相催化劑如鈀-碳做催化劑。氫化反應(yīng)在常壓下或是氫過(guò)壓的高壓釜中進(jìn)行，溫度約0-+80℃，優(yōu)選室溫。加于式Ⅰa的R2基上的酯基可通過(guò)酸或堿除去，芐基酯也可被氫解除去，對(duì)于取代的環(huán)酯如(+)-和(-)-
酯，三氟醋酸、及三氟甲磺酸與苯硫基甲烷的混合物被證實(shí)特別適用(見H.Yajima et al.，Chem.Pharm.Bull.34(1986)，4356-4361)。對(duì)于所用的叔丁基酯，上述的消除N-叔丁氧羰基保護(hù)基的條件同樣適用，即當(dāng)使用適宜的結(jié)構(gòu)單元時(shí)，雜環(huán)上兩個(gè)取代基的保護(hù)基可同時(shí)除去。1所用的烷基酯使用等摩爾到五倍過(guò)量的堿金屬氫氧化物在水溶液或水-醇溶液中進(jìn)行堿水解，對(duì)于3-烷氧羰基異噁唑烷和-異噁唑，等摩爾量的堿金屬氫氧化物和0-+20℃的溫度足以除去活化酯基，而通過(guò)一或多個(gè)亞甲基連接于雜環(huán)上的酯基則需要更劇烈的條件，即更高的溫度和/或更過(guò)量的堿金屬氫氧化物，為除去常用做醇保護(hù)基的叔丁基或四氫吡喃基，優(yōu)選用酸，如三氟乙酸或醇性鹽酸優(yōu)選鹽酸的甲醇溶液。使用過(guò)量的酸、或?qū)τ谌姿帷⒂眉兯嶙鋈軇┛杉涌旆磻?yīng)速度。約0～+80℃，優(yōu)選約20-40℃的溫度范圍適于該反應(yīng)。從膦酸酯和次膦酸酯轉(zhuǎn)變成相應(yīng)游離酸的反應(yīng)優(yōu)選在酸性條件下，優(yōu)選在無(wú)水溶媒中進(jìn)行。因此，使用含有2-到100-倍過(guò)量的氫溴酸的有機(jī)酸(如0.5-4當(dāng)量，優(yōu)選2-4當(dāng)量的乙酸)和約+20-+50℃的溫度，可用于溫和解離。為了從膦酸二酯制備膦酸半酯，從次膦酸酯制備次膦酸，適宜的酯通常優(yōu)選在水溶媒中進(jìn)行堿水解。于此，與水相容的低級(jí)醇優(yōu)選用于溶解二酯，隨后加1-到5-當(dāng)量的堿水溶液，如氫氧化鈉，可用化學(xué)計(jì)量或達(dá)10倍過(guò)量的堿，優(yōu)選2-4倍過(guò)量的堿，溫度范圍約為0-+50℃，優(yōu)選約20-40℃。
通過(guò)氧化腈的酯基和胺的尿烷或酰基保護(hù)基的結(jié)合，可制備式Ⅰa和Ⅰb的雜環(huán)，其酸性及堿性官能團(tuán)可按上述的堿性、酸性或氫解法同時(shí)或分別釋放出。為取代式Ⅷ的W取代基，這里主要是鹵原子，反應(yīng)優(yōu)選用仲胺以約2-50倍過(guò)量進(jìn)行。適宜的溶劑為上述的進(jìn)行環(huán)加成的溶劑，當(dāng)胺以液體形式存在時(shí)，其也可做溶劑。反應(yīng)溫度從0℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選0℃-+50℃。當(dāng)使用揮發(fā)的或氣體胺時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在過(guò)壓下于高壓釜中進(jìn)行。當(dāng)使用R基團(tuán)中含有一級(jí)酯(如甲酯或乙酯)的式Ⅷ的化合物時(shí)，用適當(dāng)過(guò)量的胺，如需要，提高反應(yīng)溫度，可使酯官能團(tuán)同時(shí)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺官能團(tuán)。
R2含有游離羧酸官能團(tuán)的式Ⅰa化合物，其羧基活化后，可由伯胺和仲胺使其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺，同時(shí)還可用羧基保護(hù)的氨基酸或低級(jí)肽做反應(yīng)組分。優(yōu)選肽化學(xué)中已知的方法用于活化如，羥基苯并三吡唑/二環(huán)己基碳化二亞胺法(W.Konig，R.Geiger，Chem.Ber.103(1970)，788-798和2034-2040;Z.Naturforsch.216(1966)426)，丙烷膦酸酐(PPA)活化(Angew.Chem.Int.Ed.19(1980)133)或通過(guò)甲乙基膦酸酐(MEPA)法(US專利4，426，325)，除脂肪醚及環(huán)醚外還可使用氯代烴，甲酰胺和二甲基甲酰胺做溶劑，優(yōu)選叔胺，如，三乙基胺，N-乙基嗎啉或吡啶用做輔助堿，反應(yīng)在約-10℃到+50℃，優(yōu)選0℃到+20℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。R基上有游離氨基、而R基上優(yōu)選保護(hù)的羧基的式Ⅰa化合物可被N上保護(hù)的氨基酸低級(jí)肽及其它可?；聂人嵫苌镛D(zhuǎn)化成酰胺或肽。顯然，當(dāng)使用肽化學(xué)中已知的適當(dāng)選擇的保護(hù)基技術(shù)，所需的氨基酸可縮合于化合物Ⅰa的R1和R2側(cè)鏈。
如果需要肽或其它?；苌餅橛坞x氨基酸或羧酸官能團(tuán)形式，其相應(yīng)的保護(hù)基可按前述方法單獨(dú)或同時(shí)除去。例如，使用強(qiáng)酸，如鹽酸或氫溴酸的脂肪一級(jí)醇溶液，可除去N-尿烷保護(hù)基，同時(shí)R2上的酯基(如烷基酯，叔丁酯或芐酯)可進(jìn)行酯交換，成為所用醇的相應(yīng)的酯。
為合成式Ⅰa的化合物，可按Mukaiyama法的Ⅰa的1，3-二極環(huán)加成原理，由戊烯酸或戊炔酸衍生物及氧上保護(hù)的硝基乙醇進(jìn)行。按前述方法除去氧保護(hù)基后，與亞硫酰氯或磷酰氯反應(yīng)，使其羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成活化衍生物，得到3-氯甲基-異噁唑或-異噁唑烷。用于該反應(yīng)的試劑為等摩爾或優(yōu)選5倍過(guò)量，適宜的溶劑為鹵代烴或優(yōu)選脂肪醚，如乙醚或四氫呋喃，反應(yīng)溫度約為0到+60℃，優(yōu)選20到40℃。
活化的衍生物隨后與氨或適當(dāng)取代的胺反應(yīng)，生成取代的3-氨甲基衍生物，該反應(yīng)優(yōu)選用含2-100倍過(guò)量胺的低級(jí)醇(如甲醇或乙醇)在0℃到溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)進(jìn)行，當(dāng)使用烷基酯取代的雜環(huán)時(shí)，為避免同時(shí)形成酰胺，需要約0-+20℃溫度并加入催化劑量的碘化四丁銨。如果需要5-位取代基為游離羧酸官能團(tuán)，其酯基可按前述的或文獻(xiàn)中已知方法水解。如果羧基取代基上需進(jìn)一步反應(yīng)，則需用前述的N-保護(hù)基進(jìn)行伯或仲胺基保護(hù)。選擇適宜的保護(hù)基，Ⅰa的R1和R2基的變形可用于式Ⅰb的化合物。
為轉(zhuǎn)化成季銨衍生物，R1上帶有伯，仲或叔胺基的式Ⅰa或Ⅰb的化合物與過(guò)量的烷基化試劑，如烷基鹵，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，(優(yōu)選烷基碘)和堿(如堿金屬碳酸鹽或氫氧化物)在偶極非質(zhì)子傳遞溶劑(如，丙酮，二甲亞砜或二甲基甲酰胺)或是低級(jí)醇的混合物(如甲醇或乙醇與水混合)中在0℃到+50℃進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選烷基碘時(shí)，所制備的碘化四丁銨可直接用做藥用。
如果式Ⅰa和Ⅰb的化合物以非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ丑w形式存在，且以其混合物形式制備，將其拆分為單一立體異構(gòu)體可如下進(jìn)行，在手性擔(dān)體上層析，或者，如果式Ⅰa和Ⅰb的外消旋化合物可形成鹽，則通過(guò)與輔助性的光學(xué)的活性堿式酸成鹽，可使非對(duì)映形式的鹽分步結(jié)晶析出，而對(duì)于式Ⅰa的手性醇的肽或酯，單一對(duì)映體形式的氨基酸或醇基的手性可用于拆分非對(duì)映異構(gòu)體。以外消旋體得到的5-位上有不對(duì)稱碳原子的2-異噁唑烷的對(duì)映體進(jìn)行薄層或柱層析拆分所需的適當(dāng)?shù)氖中怨潭ㄏ酁?，例如，改性硅膠載體(即Pirkle相)和高分子量碳水化合物，如，三乙酰纖維素，為進(jìn)行分析，還可在適當(dāng)衍生后在手性固定相上做氣相層析，為使外消旋的羧酸，膦酸和次膦酸的對(duì)映體拆分，其與光學(xué)活性的堿，(通常為市售的堿)形成了具有不同溶解性的非對(duì)映鹽，這些堿為(-)-煙堿，(+)-和(-)-苯乙胺，奎寧堿，L-賴氨酸，或L-和D-精氨酸，較不溶性成分以固體分離，較易溶的非對(duì)映體從母液中沉淀出，單純的對(duì)映體鹽則按常法從所獲得的非對(duì)映鹽中得到，按相同的方法，使用光學(xué)活性的酸，如，(+)-樟腦-10-磺酸，羥基取代的D-和L-酒石酸，D-和L-乳酸及(+)-和(-)-扁桃酸，可使式Ⅰa和Ⅰb的外消旋氨基化合物轉(zhuǎn)化成單一對(duì)映體，為此所用的氨基化合物的手性酯常有助于通過(guò)分步結(jié)晶而使非對(duì)映體分離。
本發(fā)明的藥劑作為活性化合物，含有式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc的化合物，
其中
R1為2-，3-或4-吡啶基或式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基R5為自由電子對(duì)或氫R6和R7為氫;C1-C6-烷基;C3-C6-環(huán)烷基;C6-C12-芳基-C1-C4-烷基;胍?；?C1-C6-烷羰基，C1-C4-烯基羰基，C1-C6-烷氧羰基，C6-C12-芳基-C1-C4-烷羰基，C-C-芳基-C-C-烷氧羰基，或是天然a-氨基酸或c-氨基丁酸(Gaba)的基團(tuán)，其可被C1-C6-烷基，羥基，鹵素，氨基或硝基取代，或R6和R7均與氮原子相連形成一個(gè)五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;或R5，R6和R7為C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，或R6和R7均與氮原子相連，形成六-十二元雜環(huán)，R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0或1-4的整數(shù)X為羥基;C1-C4-烷氧基;羧基;鹵代甲?；?，甲?；?氧亞胺基;C1-C12-烷氧羰基;芐氧羰基或C3-C6-環(huán)烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基單取代或多取代，或是通過(guò)肽鍵與天然a-氨基酸，c-氨基丁酸或二肽相連的羰基，或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C6-烷基單一或雙取代，或被苯基-C1-C6-烷基單取代，或是兩個(gè)氨基基團(tuán)均與氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)且其中碳原子可被氧或氮原子取代。
或X為式Ⅳ的基團(tuán)
其中Y和Z為羥基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;
A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵如果適合對(duì)映異構(gòu)單體和/或藥用鹽，其本身或是以微膠囊形式，相互混合，或優(yōu)選與適當(dāng)?shù)乃巹┵x形劑，稀釋劑和/或其它助劑混合所形成的藥物可以胃腸外給藥，直腸或口服給藥，適宜的固體或液體劑型為，例如，顆粒劑，粉劑，包衣片，片劑，(微)膠囊，栓劑，糖漿，酏劑，懸浮劑，乳劑，滴劑或注射液，及長(zhǎng)期釋放活性物質(zhì)的制劑，制劑中所用的輔劑包括賦形劑，崩解劑，粘合劑，包衣劑，溶脹劑，助滑劑或潤(rùn)滑劑，增香劑，甜味劑或助溶劑。常用的輔劑為，如碳酸錳，二氧化碳，乳糖，甘露糖醇及其它糖，滑石，乳蛋白，明膠，淀粉，纖維素及其衍生物，動(dòng)物及植物油，如鱈魚肝油，葵花籽油，花生油或芝麻油，聚乙二醇及溶劑，如，無(wú)菌水，生理鹽水及一元醇或多元醇，如甘油。為制備式Ⅰa和Ⅰb的強(qiáng)酸，羧酸，膦酸和次膦酸的水溶液制劑，將活性化合物配制成具有生理可耐受PH的鹽的制劑。
藥劑優(yōu)選以劑量單位制備和給藥，每個(gè)劑量單位含有式Ⅰa和Ⅰb至少一個(gè)化合物的具體的劑量，如果可能則以立體異構(gòu)單體和/或鹽的形式做活性成分。固體劑量單位，如片劑、膠囊、包衣片或栓劑，劑量可達(dá)約1，000mg，優(yōu)選約50-300mg，安瓿注射液劑量達(dá)約300mg，但優(yōu)選約10-100mg。為治療約70kg體重的成年患者，根據(jù)式Ⅰa和Ⅰb化合物的活性，口服給藥每日劑量約50-3，000mg活性化合物，優(yōu)選150-1，000mg，靜脈給藥每日劑量約50-1，000mg，優(yōu)選約100-300mg，而在某些情況下，較高或較低的每日劑量也適宜。每日劑量可以單劑量形式一次給藥也可以幾個(gè)小劑量單位給藥，也可在特定的時(shí)間間隔內(nèi)以分開的劑量重復(fù)給藥。最后，式Ⅰa和Ⅰb的化合物，其立體異構(gòu)型和/或如需要，其藥用鹽也可與其它適宜的活性化合物結(jié)合，如循環(huán)促進(jìn)物質(zhì)、血小板聚集抑制劑，血小板聚集抑制劑和鈣拮抗劑，制備前述的藥劑。
實(shí)施例下列實(shí)施例在不限定其范圍條件下描述本發(fā)明。
下述的化合物的結(jié)構(gòu)由元素分析，IR，1H-NMR和13C-NMR譜確定，如下所示的NMR譜的d值由ppm和偶合常數(shù)J以HZ表示，下述的制備實(shí)施例的結(jié)構(gòu)式列于表1中。
實(shí)施例13-羧基-5-氨甲基異噁唑a)N-叔丁氧羰基炔丙胺將24g(0.44mol)的炔丙胺和44.5g(0.44mol)的三乙胺加到350ml乙醚中，在冰浴冷卻下，將含有96g(0.44mol)的二叔丁基重碳酸鹽的150ml乙醚滴加進(jìn)混合物，隨后在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后用飽和氯化銨溶液洗滌，直到PH為6，隨后用水洗滌，干燥并濃縮后，產(chǎn)品于冷凍室從石油醚中結(jié)晶出。
產(chǎn)量62g，熔點(diǎn)41℃。
b)用乙氧羰基腈氧化物進(jìn)行環(huán)加成按文獻(xiàn)方法(G.S.Skinner，J.Am.Chem Soc.46(1924)，731)由甘氨酸乙酯鹽酸鹽制備氯代肟基乙酸乙酯。將14.55g(0.096mol)該產(chǎn)品溶解于100ml四氫呋喃中，并將其在室溫下5小時(shí)內(nèi)滴加到含有17.07g(0.11mol)a)中制備的保護(hù)的炔丙胺和11.14g(0.11mol)三乙胺的400ml乙醚的溶液中。混合物攪拌過(guò)夜，用稀氯化銨溶液和水洗，真空干燥并濃縮。產(chǎn)量25g，產(chǎn)品5-叔丁氧碳酰氨甲基異噁唑-3-羧酸乙酯可用乙酸乙酯/石油醚結(jié)晶進(jìn)一步純化，熔點(diǎn)為72℃。
c)羧酸酯的水解將9.75g(0.036mol)b)中制備的產(chǎn)品溶于80ml乙醇，加75ml的N/N NaOH，混合物室溫?cái)嚢?，TLC檢查，直到水解完全，真空除去乙醇，混合物用稀鹽酸酸化到PH2-3，用二氯甲烷或乙酸乙酯提取數(shù)次，用少量水洗，干燥并濃縮，用乙醚/石油醚結(jié)晶，產(chǎn)量7.18g，分析純產(chǎn)品，熔點(diǎn)120-121℃。
d)除去叔丁氧羰基保護(hù)基將6.9g)c)中制備的產(chǎn)品溶于125ml二氯甲烷中，冰浴冷卻下加約25ml三氟醋酸，隨后將混合物于室溫?cái)嚢瑁琓LC檢查至反應(yīng)完全，真空濃縮，過(guò)量的三氟醋酸用二氯甲烷做共沸劑經(jīng)數(shù)次除去，剩余的固體殘余物用乙醚攪拌完全，得到7.16g分析純的5-氨甲基-3-羧基異噁唑的三氟醋酸鹽。為轉(zhuǎn)化為其甜菜堿，將鹽溶于水中，用稀氨水調(diào)到PH7，緩慢加丙酮，將甜菜堿沉淀出，熔點(diǎn)153℃。
1H-NMR(三氟醋酸化物的DMSO-d6)δ＝4.5(S，2H，CH2-N)，7.1(S，1H，4-H)，9.4(vb，5酸性H)
實(shí)施例25-芐氨甲基-3-羧基異噁唑按實(shí)例1a)中的方法，用二叔丁基重碳酸保護(hù)N-芐基炔丙胺，按實(shí)例1b)-1d)的方法，用乙氧羰基腈氧化物進(jìn)行環(huán)加成，酯基水解，除去N-保護(hù)基，從三氟醋酸化物中沉淀出甜菜堿化合物，所得分析純產(chǎn)品熔點(diǎn)為128℃。
1H-NMR(甜菜堿化合物物的D20/NaOD)δ＝3.6和3.7(2S，2H，各為，2CH2)，6.3(S，1H，4-H)，7.0-7.3(m，s芳基-H)實(shí)例35-吡咯烷甲基-3-吡咯烷羰基-2-異噁唑烷鹽酸鹽a)用烯丙基溴環(huán)加成將48.39g(0.4mol)烯丙基溴和45.47g0.3mol)氯代肟基乙酸乙酯加到700ml乙醚中，并在6小時(shí)內(nèi)滴加含35.44g(0.35mol)三乙胺的200ml醚溶液，混合物攪拌過(guò)夜，濾除沉淀的鹽，濾液用稀氯化銨溶液和水洗，直到呈中性，干燥濃縮后，得到65g的5-溴甲基-3-乙氧基羰基-2-異噁唑烷，并可用乙醚/石油醚重結(jié)晶。熔點(diǎn)54℃b)吡咯烷的取代反應(yīng)將11.8g(0.05mol)的a)中的產(chǎn)品溶于200ml乙醇和82ml吡咯烷中，混合物回流加熱2.5小時(shí)。真空濃縮后，殘余物溶于2N鹽酸，溶液用乙醚洗，使水相成中性，用二氯甲烷提取數(shù)次，有機(jī)相干燥、濃縮、最后通過(guò)加鹽酸乙醇溶液使所需的產(chǎn)品從乙醚中沉淀出，得到10.7g熔點(diǎn)為207℃的分析純的鹽酸化物。
1H-NMR(鹽酸化物的CDcl3)δ＝1.8-2.4(m，8H，4CH2)，2.8-4.0(m，12H，4-H和4CH2-N)，5.3-5.9(mc，1H，5-H)實(shí)例45-氨甲基異噁唑-3-乙酸a)3-羥肟基丙酸乙酯用甲酸乙酯和乙酸乙酯為起始物，用文獻(xiàn)方法(美國(guó)專利，3，499，278)進(jìn)行合成。
b)用叔丁氧羰基炔丙胺進(jìn)行環(huán)加成將6.6g(0.05mmol)a)中制備的產(chǎn)品溶于100ml二氯甲烷并冷至0℃，并在30分鐘內(nèi)滴加含有6g(0.055mol)叔丁基次氯酸鹽的20ml二氯甲烷，除去冰浴后，將混合物攪拌1小時(shí)，加含有7.8g(0.05mol)N-叔丁氧羰基炔丙胺的50ml二氯甲烷，隨后在6小時(shí)內(nèi)滴加含8.3ml(0.06mol)三乙胺的100ml二氯甲烷，混合物攪拌過(guò)夜，反應(yīng)液用水，稀檸檬酸和水洗，干燥并濃縮，所得到的14.2g油狀物可經(jīng)硅膠層析進(jìn)一步純化，叔丁甲醚和石油醚(1∶1)做流動(dòng)相。
c)乙醇的水解和N-保護(hù)基的除去這兩步反應(yīng)按類似于實(shí)例1c)到1d)的方法進(jìn)行，油狀的該產(chǎn)品的三氟硎酸化物溶于丙酮，用氨醇溶液調(diào)PH5-6，用空吸法濾除沉淀的甜菜堿化合物，真空干燥，用8g步驟b)的產(chǎn)物，得到3.5g熔點(diǎn)為216℃的分析純的甜菜堿化合物。1H-NMR(甜菜堿化合物的D2O)δ＝3.6(S，2H，CH2)，4.3(S，2H，CH2-N)，6.5(S，1H，4-H)為進(jìn)行實(shí)例5-11的環(huán)加成，根據(jù)變化了的Mukaiyama方法(J.Am.Chem.Soc.82(1960)，5339-5342)，用異氰酸酯使硝基丁酸結(jié)構(gòu)單元脫水，從丙烯酸衍生物和硝基甲烷起始進(jìn)行的反應(yīng)通過(guò)下列實(shí)例描述了市場(chǎng)上沒(méi)有的具有代表性的硝基丁酸芐酯的制備途徑，使用適當(dāng)?shù)娜〈囊蚁╈⑺岷鸵蚁┐戊⑺狨?，該方法也適用于4-硝基丙基次膦酸和-膦酸衍生物。
在冰浴冷卻下，將286g(2.65mol)的芐醇和366ml(2.65mol)的三乙胺加到31的叔丁甲醚中，滴加240g(2.65mol)丙烯酰氯，混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，有機(jī)相用水洗數(shù)次，真空干燥并濃縮，定量制備的丙烯酸芐酯在70℃溫浴下滴加到2.51硝基甲烷和10ml1，8-二氮二雜環(huán)-(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)的溶液中，PH的下降歸因于不斷加入適量的DBU而產(chǎn)生的微量的丙烯酸。待放熱反應(yīng)完成(溫度升到90℃)，混合物冷卻60分鐘，用稀鹽酸水溶液和水洗數(shù)次，真空干燥，濃縮，得到464g紅棕色油狀物，其可不經(jīng)純化用于環(huán)加成。
下列需用的硝基化合物可按同樣方法制備4-硝基丁酸甲酯和乙酯4-硝基丁酸叔丁酯(+)-和(-)-4-硝基丁酸
酯順-(3，3，5)-三甲基環(huán)己基4-硝基丁酸酯3-硝基丙基膦酸二甲酯和二乙酯(起始物為乙烯膦酸酯)3-硝基丙基-P-甲基次膦酸乙酯(起始物為乙烯-P-甲基次膦酸乙酯)實(shí)例55-氨甲基異噁唑-3-丙酸芐酯鹽酸鹽a)環(huán)加成于70℃將78g(0.5mol)的N-叔丁氧羰基炔丙胺與2.5ml三乙胺和96g(0.6mol)苯二異氰酸酯加到21甲苯中，往上述的112g(0.5mol)的4-硝基丁酸芐酯中，在5小時(shí)內(nèi)，滴加2.5ml的三乙胺?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，空吸濾除沉淀的尿素，并用二氯甲烷洗，濃縮后，得到200g油狀粗產(chǎn)后，其可經(jīng)硅膠層析進(jìn)一步純化(洗脫相石油醚。叔丁甲醚混合物)。
b)除去N-保護(hù)基a)中制備的產(chǎn)品25g(0.064mol)在室溫下用含75ml三氟醋酸的375ml的二氯甲烷溶液處理，直到不再生成氣體(約1小時(shí))。濃縮后得到的三氟醋酸化物用甲醇溶解，加鹽酸醚溶液以沉淀出鹽酸化物，其可經(jīng)甲醇/叔丁甲醚重結(jié)晶，轉(zhuǎn)化為分析純的產(chǎn)物，產(chǎn)量15g;熔點(diǎn)172℃。
1H-NMR(鹽酸化物的DMSO-d6)δ＝2.8-3.0(m，4H，2CH2)，4.2(S，2H，CH2-N)，5.1(S，2H，CH2-O)，6.6(S，1H，4-H)，7.25-7.45(m，5芳基-H)列于表2a中的式Ⅰa的實(shí)例6-11，其中A為，-C，C雙鍵，按類似于實(shí)例5的方法，將適當(dāng)取代的硝基化合物與N-叔丁氧羰基炔丙胺環(huán)加成并除去N-保護(hù)基，進(jìn)行合成。
實(shí)例125-氨甲基異噁唑-3-丙酸按實(shí)例5方法，由4-硝基丁酸叔丁酯和N-叔丁氧羰基炔丙胺進(jìn)行環(huán)加成，所得的粗產(chǎn)品同實(shí)例5b)用含過(guò)量三氟醋酸的二氯甲烷處理，同時(shí)除去酯和尿烷保護(hù)基，濃縮所得的殘余物用丙酮溶解，用活性碳處理并過(guò)濾，用濃氨水調(diào)到PH6。24小時(shí)后，空吸濾除結(jié)晶出的甜菜堿化合物。用丙酮洗并干燥，如需要可用水/丙酮重結(jié)晶。
熔點(diǎn)218℃(分解)1H-NMR(甜菜堿化合物的1NNaOD)δ＝2.5和2.9(各為t，2H，J＝7.5，-CH2-CH2-)，3.9(S，2H，CH2-N)，6.3(S，1H，4-H)。
實(shí)例135-(1-氨基-1-甲基乙基)異噁唑-3-丙酸按實(shí)例1a)用叔丁氧羰基保護(hù)基得到的3，3-二甲基炔丙胺，按實(shí)例5a)與4-硝基丁酸叔丁酯進(jìn)行環(huán)加成，同實(shí)例12，除去保護(hù)基將三氟醛酸化物轉(zhuǎn)化為甜菜堿化物，得到熔點(diǎn)為219℃的分析純產(chǎn)品。
1H-NMR(甜菜堿化物的D2O)δ＝1.7(S，6H，2CH3)，2.5和2.9(各為t，2H，J＝7.5，-CH2-CH2-)，6.4(S，1H，4-H)。
實(shí)施例145-芐氨甲基異噁唑-3-丙酸同實(shí)例2，用BOC保護(hù)基得到的N-芐基-N-叔丁氧羰基炔丙胺與4-硝基丁酸叔丁酯進(jìn)行實(shí)例5a)的反應(yīng)，隨后如實(shí)例12除去保護(hù)基，產(chǎn)品以甜菜堿化物沉淀出，熔點(diǎn)153℃。1H-NMR(甜菜堿化物的MeOH-d4)δ＝2.7和3.0(各為t，2H，J＝7.5，-CH2-CH2-)，3.85和3.93(各為S，2H，2CH2-N)，6.2(S，1H，4-H)，7.2-7.4(m，5芳基-H)。
實(shí)例155-二甲氨甲基異噁唑-3-丙酸如實(shí)例5a)所述，由N，N-二甲基炔丙胺和4-硝基丁酸叔丁酯進(jìn)行環(huán)加成，如實(shí)例12方法除去叔丁酯基，得到的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析純化(流動(dòng)相叔丁甲醚/甲醇混合物并加入1%氨水)，用三氟醋酸調(diào)到PH6.5，從丙酮中沉淀出甜菜堿化物。熔點(diǎn)85℃1H-NMR(甜菜堿化物的DMSO-d6)δ＝2.2(S，6H，2N-Me)，2.6和2.76(各為mc，2H，-CH2-CH2-)，3.6(S，2H，CH2-N)，6.3(S，1H，4-H)。
實(shí)例162-(5-氨甲基異噁唑-3-基)乙基-2-(P-甲基)次膦酸鹽酸鹽實(shí)例10中的產(chǎn)品5g(0.019mol)在室溫下用含有33%HBr的冰醋酸強(qiáng)溶液處理70小時(shí)，真空濃縮后，殘余物用丙酮攪拌完全，并用丙酮/水重結(jié)晶，得到3g氫溴酸鹽;熔點(diǎn)198℃。
1H-NMR(氫溴酸鹽的DMSO-d6)δ＝1.3(d，J＝14.3H，P-Me)，1.95和2.85(各為mc，2H，-CH2-CH2-)，4.3(S，2H，CH2-N)，6.6(S，1H，4-H)，8.55(4酸性H)。
實(shí)例175-乙酰氨基甲基異噁唑-3-丙酸在猛烈攪拌下，將7g(0.0413mol)的實(shí)例12的產(chǎn)物分散于含70ml乙酐的140ml吡啶中，反應(yīng)物緩慢形成溶液，反應(yīng)完成后(TLC檢查)，混合物經(jīng)真空濃縮，產(chǎn)物用丙酮結(jié)晶，產(chǎn)量5.5g，熔點(diǎn)134℃。
1H-NMR(在DMSO-d6中);δ＝1.9(S，3H，Ac)，2.8-3.05(m，4H，-CH2-CH2-)，4.3(d，J＝6，2H，CH2-N)，6.3(S，1H，4-H)，8.5(t，J＝6，1H，NH)。
實(shí)例18(-)5-三甲氨甲基異噁唑-3-丙酸
酯碘化物將9.6g(0.02mol)實(shí)例8的產(chǎn)物和16.6g(0.12mol)的碳酸鉀加到250ml丙酮中，滴加6.25ml(0.1mol)甲基碘后，混合物于室溫下攪拌3天。濾除沉淀的鹽，濾液濃縮，殘余物用水結(jié)晶，產(chǎn)量6.5g，熔點(diǎn)131℃(分解)。
〔α〕20D＝-40.0°(c＝1乙醇)1H-NMR(碘化物，于MeOH-d4中)δ＝0.7(d，j＝7，3H，Me)，0.85-2.05(m，15H，2Me，3CH2，3CH)，2.77和3.05(各為mc，2H，-CH2-CH2-)，3.2(S，9H，NMe3+)，4.7(mc，1H，CHO)，4.9(S，2H，CH2-N)，6.85(S，1H，4-H)實(shí)例19(+)5-三甲基氨甲基異噁唑-3-丙酸
酯碘化物按實(shí)例18所述方法，將實(shí)例7的產(chǎn)物與甲基碘化反應(yīng)，產(chǎn)品用水結(jié)晶，熔點(diǎn)130℃。
〔α〕20D＝+39.9°(c＝1乙醇)1H-NMR同實(shí)例18實(shí)例20(+)5-(L-苯基丙氨酰氨基)甲基-異噁唑-3-丙酸
酯鹽酸鹽a)肽偶聯(lián)將12.8g(0.042mol)實(shí)例7中的堿形式產(chǎn)品加到200ml四氫呋喃中，加11.05g(0.042mol)的N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸和26.7ml(0.21mol)的N-乙基嗎啉后，在0℃滴加26.9ml(＝0.042mol)50%的丙烷膦酸酐的二氯甲烷溶液，混合物攪拌4小時(shí)，同時(shí)溫至室溫，用乙酸乙酯稀釋有機(jī)相用檸檬酸和水洗，干燥并濃縮，產(chǎn)品用叔丁甲醚/石油醚結(jié)晶。
產(chǎn)量17.5g，熔點(diǎn)122℃b)除去保護(hù)基按實(shí)例5b)方法，除去N-保護(hù)基，剩余的殘余物溶于乙酸乙酯，用1N的氫氧化鈉溶液振搖，使轉(zhuǎn)化為堿，并可用石油醚結(jié)晶。
利用鹽酸醚溶液，使分析醇的鹽酸化物從甲醇中沉淀出，熔點(diǎn)為148℃。
〔α〕20D＝+15.9°(c＝1水中)1H-NMR(鹽酸化物于MeOH-d4中)δ＝0.7(d，3H，J＝7，Me)，0.75-2.0(m，15H，2Me，3CH2，3CH)，2.7 and 2.95(eachmc，2H，-CH2-CH2-)，3.0-3.3(mc，2H，Ph-CH2)，4.1(mc，1H，CHN)，4.35-4.8(mc，3H，CHO and CH2-N)，6.1(s，1H，4-H)，7.2-7.45(m，5 aryl-H).
實(shí)例21(-)5-(L-苯基丙氨酰氨基)甲基-異噁唑-3-丙酸
酯鹽酸鹽將實(shí)例8的產(chǎn)物按實(shí)例20的方法進(jìn)行肽偶聯(lián)和保護(hù)基消除，沉淀的鹽酸化物產(chǎn)品熔點(diǎn)為135℃。
〔α〕20D＝-43.5°(c＝1，于水中)1H-NMR同實(shí)例20實(shí)例225-(L-苯基丙氨酰氨甲基)甲基異噁唑-3-丙酸甲酯鹽酸鹽由實(shí)例11的產(chǎn)物，按實(shí)例20的方法進(jìn)行肽偶聯(lián)和保護(hù)基的斷裂，沉淀出的鹽酸化物產(chǎn)品熔點(diǎn)為133℃。
〔α〕20D＝+3.6°(c＝1于水中)1H-NMR(鹽酸化物于MeOH-d4中)δ＝2.65 and 2.9(eachmc，2H，-CH2-CH2-)，3.1(mc，2H，Ph-CH2)，3.63(s，3H，OMe)，4.03(t，J＝7.5，1H，CHN)，4.3-4.55(AB，J＝16，2H，CH2-N)，6.0(s，1H，4-H)，7.1-7.4(m，5aryl-H).
實(shí)例235-胍基甲基異噁唑-3-丙酸將6.8g(0.04mol)的實(shí)例12的產(chǎn)品溶于40ml1N的NaOH溶液，加5.56g固體的S-甲基異硫脲·硫酸氫酯(＝0.04mol尿素)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?4小時(shí)，其間產(chǎn)物緩慢結(jié)晶出。空吸濾出，并用水洗，產(chǎn)量2.8g，熔點(diǎn)＞297℃。
1H-NMR(甜菜堿化物于TFA-d1中)，δ＝2.95和3.22(各為mc，2H，-CH2-CH2-)，4.7(S，2H，CH2-N)，6.5(S，1H，4-H)。
實(shí)例24N-(S-氨甲基異噁唑-3-基)丙酰甘氨酸a)選擇性酯斷裂將100g實(shí)例5a)的環(huán)加合物(粗產(chǎn)品)溶于500ml異丙醇和500ml11的NaOH溶液以便水解芐酯。反應(yīng)完成后(TLC檢查)，水溶液用叔丁甲醚提取兩次，冰浴冷卻下用鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯提取水相數(shù)次干燥并濃縮后用叔丁甲醚結(jié)晶，產(chǎn)量32g，熔點(diǎn)80℃。
b)肽偶聯(lián)將11.6g(0.043mol)a)中的產(chǎn)物與7.1g(0.043mol)的甘氨酸芐基酯和27.23mol(0.215mol)的N-乙基嗎啉溶解于210ml四氫呋喃和210mlN，N-二甲基甲酰胺中，并在冰浴冷卻下，將27.23ml(＝0.043mol)的50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷溶液滴加其中，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，同時(shí)用TLC檢查，用乙酸乙酯稀釋，用檸檬酸和水洗，干燥濃縮后，得到17g油狀產(chǎn)物。
c)酯基水解將12gb)中的產(chǎn)物溶于390ml異丙醇，加150ml的1N氫氧化鈉溶液，反應(yīng)完全后，混合物在冰浴冷卻下用鹽酸酸化，產(chǎn)品用乙酸乙酯提取數(shù)次，有機(jī)相干燥并濃縮，得到5.9g油狀物。
d)除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基。
將5g c)中的產(chǎn)品溶于15ml三氟醋酸和75ml二氯甲烷的混合物中，反應(yīng)1小時(shí)后，溶液經(jīng)真空濃縮，殘余物溶于丙酮，所得溶液用濃氨水調(diào)到PH6.5，空吸濾出甜菜堿化物，并干燥，產(chǎn)量2.5g，熔點(diǎn)204℃。
實(shí)例255-氨甲基-3-(2-羥乙基)異噁唑鹽酸鹽a)環(huán)加成同實(shí)例5a)方法由38.8g(0.25mol)N-叔丁氧羰基炔丙胺和39.56g(0.25mol)的3-硝基丙基叔丁基醚進(jìn)行環(huán)加成(參考R ohrlein et al.，Synthesis 1986，535-538)。分離出油狀產(chǎn)物5-叔丁氧碳酰氨甲基-3-(2-羥基)乙基異噁唑，產(chǎn)量為61.6g。
b)除去保護(hù)基按實(shí)例5b)的方法用三氟醋酸除去N-和O-保護(hù)基，并將溶液濃縮、為進(jìn)行純化，粗產(chǎn)品的甲醇溶液加到含有強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換劑(H+型)的柱中用甲醇洗柱子，隨后用4N氨的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物，將產(chǎn)物餾分濃縮，隨后用鹽酸的醚溶液使分析純的鹽酸化物從甲醇中沉淀出，其熔點(diǎn)為163℃。
1H-NMR(鹽酸化物于D2O中)δ＝2.85和3.8(各為t，2H，J＝6，-CH2-CH2-)，4.3(S，2H，CH2-N)，6.5(S，1H，4-H)。
實(shí)例26雙(3-〔2-羧基乙基〕異噁唑-5-基甲基)胺二胺鹽a)環(huán)加成按實(shí)例1a)的方法，用N-叔丁氧羰基保護(hù)基得到二炔丙基胺，按實(shí)例5a)的方法，用60g(0.36mol)的苯二異氰酸酯使30g(0.16mol)的該二炔丙基胺與60g(0.32mol)4-硝基丁酸叔丁酯進(jìn)行1，3-二極環(huán)加成，所得到的100g粗產(chǎn)品硅膠柱層析純化，用叔丁甲基醚/石油醚混合物洗脫。
b)除去保護(hù)基按實(shí)例5b)的方法用三氟醋酸除去BOC保護(hù)基和叔丁醚，濃縮后的殘余物用丙酮溶解，加入濃氨水使析出銨鹽，產(chǎn)量15g;熔點(diǎn)146℃(30g前體)1H-NMR(銨鹽，于DMSO-d6)δ＝2.36和2.74(各為t，2H，J＝6.5，-CH-CH-)，3.8(S，2H，CH2-N)，5.4(b，NH4+)，6.2(S，1H，4-H)。
實(shí)例27(+)5-氨甲基-2-異噁唑烷-3-丙酸
酯甲苯-4-磺酸鹽c)環(huán)加成按實(shí)例1a)的方法，用N-叔丁氧羰基保護(hù)基得到烯丙基胺，分離出固體產(chǎn)品，濃縮后熔點(diǎn)為38℃。41.1g(0.26mol)的該產(chǎn)品按實(shí)例5a)的方法與72g(0.26mol)的(+)4-硝基丁酸
酯和50.1g(0.3mol)的二氰酸亞苯酯進(jìn)行環(huán)加成，得到95g油狀粗產(chǎn)品，其可按實(shí)例26a)的方法進(jìn)一步純化。
b)除去BOC保護(hù)基按實(shí)例5b)的方法，除去保護(hù)基，產(chǎn)品以堿的形式通過(guò)用叔丁甲醚提取，從稀氫氧化鈉溶液中分離出，加1當(dāng)量的甲苯-4-磺酸使產(chǎn)品以甲苯磺酸鹽的形式從叔丁甲醚中沉淀出，根據(jù)GC分析，兩個(gè)C-5差向異構(gòu)體的混合物的比為1∶1，熔點(diǎn)144-145℃。
1H-NMR(甲苯磺酸鹽于DMSO-d6中)δ＝0.7(d，J＝6.8，3H，Me)，0.8-1.95(m，15H，2Me，3CH2，3CH)，2.3(s，Tos-OH)，2.55-3.3(m，8H，-CH2-CH2-，CH2-N，4-H)，4.5-4.8(m，2H，5-H and CHO)，7.1 and 7.66(AA′BB′，Tos-OH)，8.0(acidic H).
實(shí)例28(-)5-氨甲基-2-異噁唑烷-3-丙酸
酯甲苯-4-磺酸鹽按實(shí)例27的方法，由(-)4-硝基丁酸
酯起始進(jìn)行制備，產(chǎn)品以甲苯磺酸鹽的形式沉淀出，熔點(diǎn)142-144℃，并以差向異構(gòu)體混合物存在，1H-NMR同實(shí)例27實(shí)例295-氨甲基-2-異噁唑烷-3-丙酸外消旋體按實(shí)例12方法，由4-硝基丁酸叔丁酯和N-叔丁氧羰基烯丙胺起始制備外消旋產(chǎn)品，除去其保護(hù)基后，用丙酮溶取，利用濃氨水調(diào)到PH6以析出沉淀的甜菜堿化合物，熔點(diǎn)為201℃(分解)1H-NMR(甜菜堿化合物于D2O中)δ＝2.48和2.65(各為mc，2H，-CH2-CH2-)，2.85-3.45(m，4H，4-H和CH2-N)，4.8(vb，酸性H)，4.9(mc，1H，5-H)。
實(shí)例305-氨甲基-2-異噁唑烷-3-丙酸，(-)對(duì)映體a)對(duì)映體拆分80g(0.26mol)從實(shí)例27產(chǎn)品釋出的堿溶于21的甲基乙基酮，并加93g(0.26mol)的(-)-O，O′-二苯甲?；?L-酒石酸，緩慢析出結(jié)晶，空吸濾出，結(jié)晶用相同溶劑重結(jié)晶，得到30g熔點(diǎn)為162℃的鹽，根據(jù)GC分析，其對(duì)映體純度＞98%。
b)除去
酯20g(0.03mol)實(shí)例a)的產(chǎn)品通過(guò)加叔丁甲醚振搖，從1N的氫氧化鈉中提取，而轉(zhuǎn)化為堿形式，濃縮后的殘余物于0℃溶取于270ml三氟醋酸中，加3.5ml苯硫基甲烷和26.5ml三氟甲基磺酸，混合物于冰浴中攪拌1小時(shí)，隨后緩慢加約300ml的乙醚，結(jié)晶后，空吸濾出殘余物，溶于乙醇中，用濃氨水調(diào)到PH6.0，由此分離出的甜菜堿化合物用水/乙醇重結(jié)晶，得到2.5g熔點(diǎn)為176℃(分解)的甜菜堿化合物，經(jīng)GC分析其對(duì)映體純度＞99%。
〔α〕20D＝-123.5。(c＝1，水中)1H-NMR(甜菜堿化合物于D2O中)，同外消旋體。
實(shí)例315-氨甲基-2-異噁唑烷-3-丙酸，(+)-對(duì)映體a)對(duì)映體拆分實(shí)例30a)分步結(jié)晶所剩余的母液，如前述轉(zhuǎn)化為游離堿形式，將其66g(0.21mol)溶于乙醇，加31.5g(0.21mol)D(-)-酒石酸后，沉淀出酒石酸鹽，并用乙醇重結(jié)晶，得到30g、熔點(diǎn)為163℃的鹽，根據(jù)GC分析，其對(duì)映體純度＞98%。
b)除去
酯按實(shí)例30b)方法，釋出游離堿后進(jìn)行
酯的斷裂，重結(jié)晶后，從20g酒石酸鹽中得到2.9g的熔點(diǎn)183℃(分解)的甜菜堿化合物，據(jù)GC分析，其對(duì)映體純度＞99%。
〔α〕20D＝+121°(c＝1，水中)實(shí)例325-乙酰氨基甲基-2-異噁唑烷-3-羧酸鈉按實(shí)例17的方法，將2.5g(0.015mol)實(shí)例29的外消旋體乙?；?，得到2.8g無(wú)定形產(chǎn)品，將其溶于丙酮，加入相當(dāng)量的10%的2-乙基己酸鈉的丙酮溶液，可沉淀出分析純的鈉鹽，熔點(diǎn)為238℃。
1H-NMR(Na salt in D2O)δ＝1.94(s，3H，Ac)，2.37 and 2.54(each mc，2H，-CH2-CH2-)，2.75 and 3.1(AB of ABX，2H，4-H)，3.3(d，J＝5，2H，CH2-N)，4.7(mc，1H，5-H).
實(shí)例333-(2-羧乙基)-5-(2-吡啶基)-2-異噁唑烷按實(shí)例5a)，59g(0.38mol)的4-硝基丙酸叔丁酯與80g(0.76mol)的2-乙烯吡啶和69.5g(0.42mol)苯二異氰酸酯進(jìn)行環(huán)加成，反應(yīng)后的殘余物溶于二氯甲烷，溶液用硅藻土充填的短柱過(guò)濾，得到77g油狀物，按實(shí)例12方法，除去其酯基，經(jīng)硅膠層析進(jìn)一步純化，用甲醇/叔丁甲醚混合物加1%氨水洗脫，產(chǎn)品餾分濃縮后，用三氟醋酸將其丙酮溶液酸化到PH4，得到甜菜堿化合物的結(jié)晶產(chǎn)品，熔點(diǎn)為93℃。
1H-NMR(甜菜堿化合物，于DMSO-d6中)δ＝2.5(mc，4H，-CH2-CH2-)，3.2和3.4(ABX的AB，2H，4-H)，5.5(mc，1H，5-H)，7.2-7.5，7.8和8.55(各為m，5吡啶-H)。
實(shí)例343-氨甲基-2-異噁唑烷-5-丙酸甲酯甲苯-4-磺酸鹽a)環(huán)加成為制備烯烴成分，按文獻(xiàn)中的已知方法，將4-戊烯羧酸用亞硫酰氯和甲醇酯化，按實(shí)例5a)的方法用2-硝基乙基2-四氫吡喃基醚進(jìn)行環(huán)加成(見V.Jager et al.，Angew.Chem.93(1981)，576-578)，粗產(chǎn)品可不經(jīng)進(jìn)一步純化繼續(xù)反應(yīng)。
b)除去四氫吡喃保護(hù)基將a)中的產(chǎn)品200g用500ml的1N鹽酸甲醇溶液于室溫下處理過(guò)夜，濃縮后，混合物用石油醚/叔丁甲醚洗脫進(jìn)行硅膠層析，
c)3-氯甲基-2-異噁唑烷-5-丙酸甲酯將7.4ml(0.081mol)的磷酰氯和33.8ml(0.243mol)的三乙胺加于200ml四氫呋喃中，于室溫下滴加溶有5g(0.027mol)b)中產(chǎn)品的50ml四氫呋喃，20小時(shí)后，混合物用甲醇隨后用水進(jìn)行水解，產(chǎn)品用二氯甲烷提取，經(jīng)干燥，濃縮后，殘余物按b)的方法層析純化。
d)用NH3取代2g c)中的產(chǎn)物與100mg的碘化四丁銨溶于50ml的2N氨的甲醇溶液，混合物置于室溫下3-5天，同時(shí)用TLC檢查，反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)濃縮，和硅膠層析(洗脫相∶甲醇/叔丁甲醚并加1%氨水)，利用4-甲苯磺酸從甲醇/叔丁甲醚中得到甲苯磺酸鹽結(jié)晶，熔點(diǎn)為168℃。
1H-NMR(甲苯磺酸鹽于CDcl3/MeOH-d41∶1中)δ＝1.9和2.4(各為m，2H，-CH2-CH2-)，2.33(S，甲苯磺酸-OH)，2.7和3.13(ABX的AB，2H，4-H)，3.62(S，3H，COOme)，3.85(vb，2H，CH2-N)，4.7(mc，1H，4-H)7.2和7.7(AA′BB′，甲苯磺酸-OH)。
實(shí)例35-54列下表2b的實(shí)例35-54按上述方法進(jìn)行合成，并分別列于表中，并用波譜數(shù)據(jù)表示其特性。
實(shí)例595-羥甲基-異噁唑-3-丙酸鈉鹽a)炔丙醇-叔丁醚將101ml(1.9mol)炔丙醇，于0℃，溶于裝有1l二氯甲烷的壓力瓶中，加20ml濃硫酸和450g(8mol)異丁烯，5小時(shí)后，于0℃，除去過(guò)量的丁烯，用碳酸鈉溶液洗，干燥、濃縮，最后蒸餾得到產(chǎn)品。
b)用硝基丁酸苯酯進(jìn)行環(huán)加成將33.7g(0.3mol)a)中所得產(chǎn)品，按實(shí)例5，用66.9g(0.3mol)的硝基丁酸芐酯，0.35mol的苯二氰酸酯和三乙胺處理，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析純化，洗脫相∶乙酸乙酯/石油醚1∶1。
c)除去叔丁醚保護(hù)基將100gb)中所得的粗產(chǎn)品溶于1.5l二氯甲烷和30ml三氟醋酸中，反應(yīng)經(jīng)TLC檢查完成。粗產(chǎn)品濃縮后經(jīng)硅膠層析(洗脫相∶乙酸乙酯/石油醚1∶1)，得到油狀產(chǎn)物。
d)苯甲酸酯的水解將2g(0.0077mol)c)中制備的產(chǎn)品溶于10ml甲醇中，并加10ml1N的NaOH，攪拌，直到反應(yīng)完成(TLC-檢查)，產(chǎn)品通過(guò)加丙酮沉淀并用甲醇/叔丁甲醚重結(jié)晶數(shù)次。
熔點(diǎn)168℃1H-NMR(D2O)δ＝2.45和2.85(jew.t，2H，-CH2-CH2-)，4.6(S，2H，CH2-O)，6.26(S，1H，4-H)式Ⅰ的化合物進(jìn)行下列試驗(yàn)，這些試驗(yàn)對(duì)于評(píng)價(jià)對(duì)CNS起作用的該類化合物的活性極為適宜，通過(guò)進(jìn)行這些試驗(yàn)可評(píng)價(jià)化合物有效的神經(jīng)保護(hù)特性和良好的耐受性。
1.大鼠腦小泡制劑中3H-天冬氨酸的高親和性吸收試驗(yàn)原理大鼠皮層中的新鮮突觸小泡用緩沖液培養(yǎng)，測(cè)定3H-D天冬氨酸與對(duì)照突觸小泡比較的制劑增加了3H-天冬氨酸吸收的高親和性，那些防止3H-D-天冬氨酸釋放損失的制劑特別令人感興趣。
實(shí)驗(yàn)記錄3H-D-天冬氨酸吸收實(shí)驗(yàn)按Anand et al的方法進(jìn)行(Biochem.Pharmacol.，35(1986)，1055-1057)，從雄性Sprague-Dawley大鼠的大腦皮層解剖出突觸小泡，該制劑在四個(gè)濃度用兩個(gè)樣品與含有緩沖液的對(duì)照樣品作平行試驗(yàn)，培養(yǎng)基(PH7.4)含有1.2mMKH2PO4，5mMKcl，5mM丙酮酸鹽，1.2mM葡萄糖，1.2mMMgCL2，1.4mMNacl，25mMNaHCO3，為了非特定的3H-D-天冬氨酸吸收，用114mM氯化膽堿取代Nacl，用25mMKHCO3取代NaHCO3，將1份小泡懸浮液(約25ug/ml的試驗(yàn)溶液)加到控溫于37℃并用卡波金(5%CO2，95%O2)充氣并預(yù)培養(yǎng)2分鐘的試驗(yàn)樣品中，加入50ul的3H-D-天冬氨酸(比放射性為25Ci/mmol，10pmol/ml的試驗(yàn)溶液)進(jìn)行3分鐘的培養(yǎng)，進(jìn)行氨基酸吸收，過(guò)濾從培養(yǎng)基中分離出小泡，用Titertak細(xì)胞捕獲器(FlowLaboratories，Meckenheim)洗脫吸附的標(biāo)記氨基酸，利用液閃記數(shù)器(Canberra-Packard，Model 1500，F(xiàn)rankfurt)測(cè)定H-D-天冬氨酸的吸收。
制劑的活性以特定的3H-D-天冬氨酸吸收的百分比與對(duì)照值(100%)比較，于表3中列出，三磷酸腺甙(ATP)做為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用作參比(見表3)，且使用其1mM時(shí)引起3H-D-天冬氨酸吸收增加35%，ATP濃度低于500um時(shí)無(wú)效，但在較高濃度顯示其濃度依賴性活性。
表33H-D-天冬氨酸吸收的促進(jìn)實(shí)例號(hào) 制劑濃度 促進(jìn)um (%)1. 500 152. 500 12
3. 500 205. 10 266. 10 178. 10 139. 100 1910. 500 2312. 500 1713. 500 3314. 500 1916. 1000 1918. 100 4619. 100 2522. 100 2324. 500 2825. 500 2031. 500 2132. 100 1939. 1000 1450. 500 1556. 500 1758. 10 35ATP 500 31
ATP 1000 35ATP 2000 57ATP 5000 1212.大鼠腦紋狀體中釋放3H-乙酰膽堿的抑制試驗(yàn)結(jié)果在特殊的容器中，大鼠腦的新鮮紋狀體切片用緩沖液洗，用NMDA刺激后，測(cè)定釋放的3H-標(biāo)記的乙酰膽堿，具有NMDA-拮抗劑活性的制劑抑制了乙酰膽堿釋放。
實(shí)驗(yàn)記錄按Wichman等人(Naunyn-Schmi-ed.Arch.Phrmacol.，338(1988)，623-631)的方法進(jìn)行過(guò)熔融實(shí)驗(yàn)，0.5mm厚的大鼠腦切片于含有0.1umol/l的3H-膽堿，比放射性為80Ci/mmol的2ml培養(yǎng)基中預(yù)培養(yǎng)30分鐘，在六個(gè)熔融容器的每個(gè)容器中，腦切片以1.5ml/min的速度轉(zhuǎn)移并融合90分鐘，融合2分鐘的部分連續(xù)收集，為刺激乙酰膽堿的釋放，每個(gè)腦切面每次用25umol/l的NMDA融合2次，每次2分鐘，第一次刺激(S1)在第54和第56分鐘之間，第二次刺激(S2)在第76和第78分鐘之間，培養(yǎng)基含有(以mmol/l表示)Nacl 118，Kcl 4.8，Cacl21.2，MgSO41.2，NaHCO325，KH2PO41.2和葡萄糖10。培養(yǎng)基用卡波金于37℃飽和，PH調(diào)到7.4，將試驗(yàn)的NMDA和新型制劑溶于融合基質(zhì)中，用Mg2+激離基質(zhì)進(jìn)行融合，溶于腦切片和融合物中的3H用Packard1900 CA(Frankfurt)以50%的效率進(jìn)行液閃計(jì)數(shù)測(cè)定。
結(jié)果計(jì)算基礎(chǔ)釋放和S1和S2NMDA-刺激的釋放以每個(gè)部分的%/min表示(Limberger et al.，Naunyn Schmied.Arch.Pharmacol.339(1988)，53-61)，作為對(duì)照的刺激釋放S2/S1的值的計(jì)算為0.69±0.09，如果物質(zhì)，如從文獻(xiàn)所知的NMDA受體拮抗劑CPP(3-(+)-2-羧基哌嗪-4-基丙基-1-膦酸)抑制MDA-刺激的釋放，該值則減小，制劑對(duì)刺激的釋放的抑制相對(duì)于對(duì)照值以百分比計(jì)算，列于表4中。
表4紋狀體切片3H-乙酰膽堿釋放的抑制實(shí)例號(hào) 制劑濃度 抑制率um (%)1. 10 137. 10 288. 10 3018. 10 2219. 10 1620. 10 1821. 10 2022. 10 1533. 10 2634. 10 956. 10 1159. 10 26CPP 10 303.3H-MK-801結(jié)合于大鼠腦膜的抑制。
試驗(yàn)原理MK-801為非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，其與和NMDA受體偶聯(lián)的離子通道結(jié)合(Yoneda et al.，Brain Res.499(1989(，305)，試驗(yàn)中將含有制劑和3H-MK-801的腦膜進(jìn)行培養(yǎng)，3H-MK-801的結(jié)合，或其被制劑(拮抗劑)的取代，可利用放射化學(xué)方法進(jìn)行測(cè)定。實(shí)驗(yàn)記錄結(jié)合實(shí)驗(yàn)按Reynolds等人的方法進(jìn)行(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84(1987)，7744)。膜的制備按Reynolds方法進(jìn)行，吸取試驗(yàn)樣品隨后加緩沖液和試驗(yàn)的制劑，用蛋白質(zhì)預(yù)培養(yǎng)2分鐘，并由3H-MK801起始，膜在37℃融化，并在37℃培養(yǎng)10分鐘，使用Polytron以最大速度的一半速度均化15秒鐘，隨后在冷卻狀態(tài)下使用。培養(yǎng)基包括PH7.4的Hepes緩沖液20mM，三個(gè)濃度的制劑5um，10um和50um，含膜500ug/ml的試驗(yàn)溶液，3H-MK801 1nM。于室溫(23℃)下培養(yǎng)60分鐘，經(jīng)過(guò)濾中止，使用濾紙為Schleicher和Schull32號(hào)玻璃纖維紙，并在實(shí)驗(yàn)前一天在0.03%聚乙烯亞胺中浸泡30分鐘，并干燥切下的濾紙于4ml的“Packard 199TM”閃爍液(Frankfurt)中計(jì)數(shù)，利用液閃計(jì)數(shù)(Packard 1500)測(cè)定3H。
結(jié)果計(jì)算利用小型計(jì)算器(HP-97)計(jì)算在60分鐘內(nèi)結(jié)合蛋白量(單位10-15mol/mg)。如果某物質(zhì)拮抗蛋白結(jié)合，該值下降，物質(zhì)的活性與對(duì)照比較，以百分比，如%結(jié)合列一于表5中。
測(cè)定5um，10um和50um的參比制劑CPP(3-(+)-2-羧基哌嗪-4-基-丙基-1-膦酸)的活性常用于檢查試驗(yàn)。
表5結(jié)合于NMDA受體-通道的3H-MK-801的抑制。
實(shí)例號(hào) 制劑濃度 抑制μM (%)2. 50 105. 50 7819. 50 1621. 50 4557. 50 43CPP 50 81
4.NMDA誘發(fā)的小鼠痙攣的抑制下列實(shí)例表明拮抗NMDA(N-甲基-(D)-天冬氨酸)誘發(fā)痙攣的神經(jīng)保護(hù)作用。給體重22-24g的雄性NMRI(Naval Medical Research Institute小鼠靜脈注射20-30mg/kg的NMDA，其可導(dǎo)致定型的、陣攣性的痙攣，大部分是致死的，為研究試驗(yàn)物質(zhì)的NMDA-拮抗活性，其在給NMDA前一小時(shí)口服給藥。隨后在60分鐘內(nèi)觀察動(dòng)物的上述癥狀將發(fā)生陣攣性痙攣和死亡率與對(duì)照組比較，以百分比變化表示，作為評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)記載的GABA興奮劑氨甲基羥異噁唑和用作NMDA拮抗劑的物質(zhì)MK801據(jù)報(bào)導(dǎo)具有對(duì)抗神經(jīng)變性病變的作用，可用作對(duì)照制劑。
由研究實(shí)例表明，與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)比較毒性具有相當(dāng)大的差別，LD50值亦列于表6中。
5.沙土鼠前腦局部缺血后的神經(jīng)保護(hù)下列的實(shí)驗(yàn)步驟及其它發(fā)表的文章(K.Rudolphi et al.，J.Cereb.Blood Flow Metabl.，774，1987)，表明下列的實(shí)例可以保護(hù)大腦神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)抗嚴(yán)重的局部缺血損傷。
在鹵代烷麻醉下，用動(dòng)脈瘤小夾使頸動(dòng)脈兩側(cè)鎖閉。使20只雄性蒙古沙土鼠經(jīng)5分鐘前腦局部缺血后重新循環(huán)。7天后，將動(dòng)物在鹵代烷麻醉下斷頭，大腦浸于卡諾依氏液中固定，并在5-級(jí)組織病理學(xué)評(píng)價(jià)幫助下，“盲”測(cè)海馬CA1區(qū)的神經(jīng)損傷程度，將試驗(yàn)化合物在局部缺血前15分鐘時(shí)給每級(jí)的10只沙土鼠腹內(nèi)注射或口服給藥，一個(gè)局部缺血對(duì)照組(10只動(dòng)物)用相應(yīng)于實(shí)驗(yàn)化合物的各試劑處理，治療組與對(duì)照組比較，結(jié)果以平均神經(jīng)行為評(píng)分或組織病理學(xué)評(píng)分(各評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)之和/動(dòng)物數(shù)目)的%變化表示，列于表7中。
表7蒙古沙土鼠前腦局部缺血3分鐘后CA1維體細(xì)胞的壞死實(shí)例號(hào) 劑量 細(xì)胞壞死 行為評(píng)分(mg/kg) (%變化) (%變化)氨甲基羥 5i.p. -74 +41異噁唑MK801 5i.p. -23 +248 50p.o. -46 012 10i.p. -32 012 50p.o. -14 016 50p.o. -27 018 50p.o. -23 +1519 50p.o. -25 0由表中數(shù)據(jù)可見，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)氨甲基羥異噁唑和MK801給藥后也可導(dǎo)致死亡細(xì)胞的減少。但在行為評(píng)分中可見明顯的局部缺血后付作用癥狀，而試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)神經(jīng)癥狀無(wú)付作用。
6.大鼠前腦光化學(xué)誘發(fā)的梗塞試驗(yàn)如下
該方法的理論基礎(chǔ)和實(shí)際應(yīng)用早已被敘述(Grome et al，J.Cereb.Blood Flow Metabol.8(1988)89-95)，300-350g的雄性Sprague-Dawley大鼠用含1%鹵代烷的氧麻醉，在頭皮中做一小切口，靜注給1ml具有光化學(xué)活性染料孟加拉玫紅(%mg/ml的氯化鈉溶液)，一段顱骨(直徑3mm)用氙燈(75w)的綠光(570nm)照射15分鐘。此時(shí)，麻醉終止，大鼠被隨機(jī)分成給藥組和空白對(duì)照組(n＝6)，在實(shí)驗(yàn)中，所給物質(zhì)皆有一個(gè)劑量，局部缺血后30分鐘時(shí)給試驗(yàn)物質(zhì)，24小時(shí)后，這些物質(zhì)被斷頭處死，大腦迅速取出并冷凍，連續(xù)低溫控制的切片損傷的全部用結(jié)晶紫染色，這些切片的90利用象分析系統(tǒng)測(cè)定以確定局部缺血引起損傷的體積，體積以微升計(jì)算，并與空白對(duì)照比較以百分比的變化表示，在局部缺血后的2小時(shí)內(nèi)，仔細(xì)觀察動(dòng)物，給出行為評(píng)分從0(無(wú)癥狀)到4(嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)癥狀包括攝食困難)。
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表6小鼠NMDA誘發(fā)驚厥的抑制和毒性
權(quán)利要求
1.式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc化合物的制備方法
其中R1為2-，3-或4-吡啶基或式ⅠⅠ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基，R5為自由電子對(duì)或氫R6和R7為氫；C1-C6-烷基；C3-C6-環(huán)烷基；C6-C12-芳基-C1-C4-烷基；胍?；籆1-C6-烷羰基；C1-C4-烯基羰基；C1-C4-烯基羰基；C1-C6-烷氧羰基；C6-C12-芳基-C1-C4-烷基羰基，C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧羰基；C6-C10-芳基羰基，或是天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基團(tuán)，其可被C1-C6-烷基，羥基，鹵素，氨基或硝基取代；或R6和R7均與氮原子相連，形成五一七元雜環(huán)，其中碳原子可被硫，氧或氮原子取代，或R5，R6和R7為C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，或R5為C1-C4-烷基，R6和R7均由氮原子相連，形成五一七元雜環(huán)，或R5，R6和R7均與氮原子相連形成六一十二元雜環(huán)；R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0或1-4的整數(shù)X為羥基；C1-C4-烷氧基；羧基；鹵代甲?；籆1-C12-烷氧羰基；芐氧羰基或C3-C6-環(huán)烷氧-羰基，其可被C1-C6-烷基單取代或多取代，或是由肽鍵連于天然α-氨基酸、γ-氨基丁酸或二肽的羰基；或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C6-烷基單取代或雙取代，或被苯基-C1-C6-烷基單取代，或是兩個(gè)氨基均與氮原子相連，形成五一七元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代；或X為式IV的基團(tuán)
其中Y和Z為羥基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵；條件為如果R2為式IV的基團(tuán)，則R1不是2-，3-或4-吡啶基，如果X為羥基或甲氧基，則n≠0，及其立體異構(gòu)形或其藥用鹽的制備，其包括將式V的氧化腈
a)當(dāng)式Ia中的A為C，C-單鍵時(shí)，與式VI的稀反應(yīng)，進(jìn)行環(huán)加成
或b)當(dāng)式Ia中的A為C，C-雙鍵時(shí)，與式Ⅶ的炔丙基衍生物反應(yīng)，進(jìn)行環(huán)加成，
其中，R2，R3和R4同前述定義，W為NR5R6R7的基團(tuán)，(R5，R6和R7同前述定義)或?yàn)榭杀皇絅RRR的胺取代的取代基，如烷基磺?；蚍蓟酋；螓u素，這里優(yōu)選氯或溴，或c)將根據(jù)a)或b)所制備的式Ⅷ的化合物轉(zhuǎn)化為式Ia的化合物，
其中R2，R3，R4和A如前述定義，W用式NR5R6R7的胺進(jìn)行取代，或d)為制備式Ib或Ic的物質(zhì)，將式Ⅸ，Ⅹ，Ⅻ或XIII的烯酸或炔酸衍生物，
(其中R10為氫，烷基，醇官能團(tuán)保護(hù)基或羧酸酯保護(hù)基，n如前定義，R3為烷基或芳烷基)與式(Ⅺ)的氧化腈進(jìn)行1，3-二極環(huán)加成反應(yīng)，(其中R2如前定義，條件為R2不是α-氨基酸或二肽)，隨一按文獻(xiàn)方法除去保護(hù)基R10，并將醇基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為活化衍生物以便與胺進(jìn)行交換，如鹵化物，或甲苯磺酸酯，隨后該衍生物與R5-R7同前定義的式NR5R6R7的胺反應(yīng)，或，e)將a)-d)中制備的式Ia或Ib的羧酸酯水解為羧酸，或?qū)⒖赡艽嬖诘钠S酯氫解斷裂，或，f)用適當(dāng)取代的伯或仲胺，將方法a)-d)中制備的羧酸烷基酯轉(zhuǎn)人為酰胺，或，g)按文獻(xiàn)方法，將a)或b)中制備的式Ia的次膦酸單烷基酯或膦酸二烷基酯水解為膦酯單酯，膦酸或次膦酸，或，h)首先將e)中得到的羧酸轉(zhuǎn)化為活化的酸衍生物，隨后用醇將該衍生物酯化，用伯胺或仲胺將酯轉(zhuǎn)化為酰胺，或用羧基保護(hù)的氨基酸或低級(jí)肽將酯轉(zhuǎn)化為氮上酰化的肽，隨后除去肽基上的羧基保護(hù)基或經(jīng)酯交換將其轉(zhuǎn)化為其它基團(tuán)，或i)按文獻(xiàn)方法將方法a)-h)中制備的式Ia的化合物中的氮原子上用做保護(hù)基R7除去，或j)將方法i)中制備的、羧基為酯或酰胺形式的化合物與活化的羧酸衍生物或如適合，與氮上保護(hù)的氨基酸或低級(jí)肽，并使用肽化學(xué)中常用的試劑進(jìn)行反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為氮上乙酰化的衍生物，或k)將方法j)中制備的化合物除去可能存在的羧酸酯而轉(zhuǎn)化為游離羧酸，或l)將方法j)或k中化合物除去可能由氨基酸基團(tuán)引入的N-保護(hù)基，而轉(zhuǎn)化為游離氨基化合物或甜菜堿化合物，或，m)將方法c)-i)制備的式Ia或Ib化合物與烷基化試劑(優(yōu)選烷基鹵)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為季銨化合物，或n)按已知方法，將方法a)-m)中制備的化學(xué)結(jié)構(gòu)為非對(duì)映立體異構(gòu)或?qū)τ丑w形式的式Ia和Ib的化合物拆分為單一的立體異構(gòu)體，o)方法a)-n)中的式Ia和Ib化合物可以是游離型，或在酸性或堿性基團(tuán)存在時(shí)，可轉(zhuǎn)化為藥用結(jié)晶鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，制備出式Ⅰa和Ⅰb的化合物，其中R1為2-，3-或4-吡啶基或式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基;R5為自由電子對(duì)或氫;R6和R7為氫，C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;R6和R7均與氮原子相連形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被硫，氧或氮原子取代;R6為氫，R7為胍?；?C1-C6-烷羰基;C1-C4-烯基羰基，C1-C6-烷氧羰基，苯基-C1-C4-烷羰基，芐氧羰基，苯甲?；?，或天然存在α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基團(tuán)，其可被C1-C4-烷基，羥基，鹵素，氨基或硝基取代;R5，R6和R7為C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基;R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0或1到3的整數(shù)，X為羥基;C1-C4-烷氧基;羧基;C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基或C3-C6-環(huán)烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基單一或多取代;或是通過(guò)肽鍵與天然α-氨基酸，γ-氨基丁酸或二肽相連的羰基，或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基單一或雙取代，或被苯基C1-C4-烷基單取代，或是兩個(gè)氨基均與氮原子相連形成五-七無(wú)雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代，或X為式Ⅳ的基團(tuán)
其中Y和Z為羥基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;且A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵;條件為如果R2為式Ⅳ的基團(tuán)，R1不是2-，3-或4-吡啶基。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中制備的式Ⅰa的化合物中R1為2-吡啶基或式Ⅱ的基團(tuán)，
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基;R5為自由電子對(duì)或氫;R6和R7為氫;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;R6和R7均與氮原子相連，形成五-七元飽和雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧、或氮原子取代;R6為氫，R7為胍?；?，C1-C6-烷羰基，或天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基團(tuán);R5，R6和R7為C1-C4-烷基;R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0或1到4的整數(shù);X為羥基;C1-C4-烷氧基;羧基;鹵代甲?；?C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基;或是C3-C6-環(huán)烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基單一或多取代;或是通過(guò)肽鍵與天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸相連的羰基;或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基單一或雙取代、或兩個(gè)氨基均與氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代;或X為式Ⅳ的基團(tuán)
其中Y和Z為羥基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵;條件為如果R2為式Ⅳ的基團(tuán)則R1不是2-吡啶基，如果X為OH，n＝0，則A不是C，C-雙鍵。
4.權(quán)利要求1到3中的方法，其中制備式Ⅰa的化合物中，R1為2-吡啶基或式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基;R5為自由電子對(duì)或氫R6和R7為氫，C1-C4-烷基;或芐基;R6和R7均與氮原子相連，形成五-六元飽和雜環(huán)，其中碳原子可被硫，氧或氮原子取代;R6為氫，R7為胍?；珻1-C6-烷羰基，或是天然α-氨酸的基團(tuán);R5，R6和R7為C1-C4-烷基R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0，1或2;X為羥基;羧基;C1-C4-烷氧基;芐氧羰基，或是環(huán)己氧羰基，其可被C1-C6-烷基單或多取代，或是通過(guò)肽鍵與天然α-氨基酸相連的羰基;或是氨基羰基，其中兩個(gè)氨基均與氮原子相連，形成五-六元雜環(huán)，雜環(huán)中碳原子可被氧或氮原子取代;或是式Ⅳ的基團(tuán)
其中Y為羥基或C1-C4-烷氧基，和Z為C1-C4-烷基;A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵;條件為如果R2為式Ⅳ的基團(tuán)則R1不是2-吡啶基，如果X為OH，n為0則A不是C，C-雙鍵。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中制備的式Ⅰb化合物中，R1為式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫;R5為自由電子對(duì)或氫;R6和R7為氫;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;R6和R7均與氮原子相連，形成五-六元飽和雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;R6為氫，R7為C1-C4-酰基;C1-C6-烷羰基，苯甲?；蛱烊沪?氨基酸或γ-氨基酸的基團(tuán);R5，R6和R7為C1-C4-烷基或C3-C5-環(huán)烷基;R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0，1或2;X為羰基;鹵代甲?；?C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基或C3-C6-環(huán)烷羰基，其可被C1-C6-烷基單一或多取代，或是通過(guò)肽鍵與天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸相連的羰基，或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基單一或雙取代，或是兩個(gè)氨基均與氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代，及A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵。
6.權(quán)利要求1，2或5中的方法，其中制備的式Ⅰb的化合物中，R1為式Ⅱ的基團(tuán)
其中，R3和R4為氫;R5為自由電子對(duì);R6和R7為氫或C1-C4-烷基;R6和R7均與氮原子相連，形成五-六元飽和雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;R6為氫，R7為C1-C4-烷羰基;R5，R6和R7為C1-C4-烷基;R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為2X為羧基，C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基;環(huán)己羰基，其可被C1-C6-烷基單一或多取代;或是通過(guò)肽鍵與天然α-氨基酸相連的羰基;或是氨基羰基，其中兩個(gè)氨基均與氮原子相連，形成五-六元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代，A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵。
7.權(quán)利要求1-4的方法，其中制備的式Ⅰa化合物中A為C，C-雙鍵。
8.權(quán)利要求1-7的方法，系列制備的式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc化合物包括5-氨甲基異噁唑-3-丙酸芐酯鹽酸鹽，5-氨甲基異噁唑-3-丙酸乙酯鹽酸鹽，(+)5-氨甲基異噁唑-3-丙酸
酯甲苯-4-磺酸鹽，(-)5-氨甲基異噁唑-3-丙酸
酯甲苯-4-磺酸鹽，順-(3，3，5)三甲基環(huán)己基5-氨甲基異噁唑-3-丙酸酯甲苯-4-磺酸鹽，2-(5-氨甲基異噁唑-3-基)乙基-2-(P-甲基)次膦酸二乙酯鹽酸鹽，5-氨甲基異噁唑-3-丙酸甲酯鹽酸鹽，5-氨甲基異噁唑-3-丙酸，5-(1-氨基-1-甲乙基)異噁唑-3-丙酸，5-芐基氨甲基異噁唑-3-丙酸，5-二甲基氨甲基異噁唑-3-丙酸(-)-孟基-3-羧基-2-異噁唑烷-5-基-羧酸-二環(huán)己基銨鹽，順-(3，3，5)-三甲基環(huán)己基-5-三甲基氨甲基-異噁唑-三丙酸酯碘化物，3-羥基亞胺甲基-異噁唑-5-丙酸甲酯，3，5-二羧基-2-異噁唑烷，5-羥甲基-異噁唑-3-丙酸鈉鹽，2-(5-氨甲基異噁唑-3-基)乙基-2-(P-甲基)-次膦酸酯鹽酸鹽，5-乙酰胺甲基異噁唑-3-丙酸，(-)5-三甲基氨甲基異噁唑-3-丙酸
酯碘化物，(+)5-三甲基氨甲基異噁唑-3-丙酸
酯碘化物，(+)5-(L-苯丙酰氨甲基)異噁唑-3-丙酸
酯鹽酸鹽，(-)5-(L-苯丙酰氨甲基)異噁唑-3-丙酸
酯鹽酸鹽，5-(L-苯丙酰氨甲基)異噁唑-3-丙酸甲酯鹽酸鹽，5-胍基甲基異噁唑-3-丙酸，N-(5-氨甲基異噁唑-3-基)丙酰甘氨酸，雙(3-(2-羧基乙基)異噁唑-5-基甲基)胺·二銨鹽，(+)5-氨甲基-2-異噁唑烷-3-丙酸
酯甲苯-4-磺酸鹽，(-)5-氨甲基-2-異噁唑烷-3-丙酸
酯甲苯-4-磺酸鹽，3-(2-羧基乙基)-5-(2-吡啶基)-2-異噁唑烷，5-三甲基氨甲基異噁唑-3-丙酸酯，5-哌啶基甲基異噁唑-3-丙酸鹽酸鹽，5-氨甲基異噁唑-3-丙酰胺鹽酸鹽，5-(L-苯丙酰氨甲基)異噁唑-3-基丙酰甘氨酸三氟醋酸鹽。
9.藥劑的制備方法，其中包括至少一個(gè)式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc的化合物
其中R1為2-，3-或4-吡啶基或式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基;R5為自由電子對(duì)或氫;R6和R7為氫;C1-C5-烷基;C3-C6-環(huán)烷基;C6-C12-芳基-C1-C4-烷基;胍?；?C1-C6-烷羰基;C1-C4-烯羰基;C1-C6-烷氧-羰基;C6-C12-芳基-C1-C4-烷基羰基，C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧羰基，C6-C10-芳基-羰基，或天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基團(tuán)，其可被C1-C6-烷基，羥基，鹵素，氨基或硝基取代;或R6和R7，均與氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;或R5、R6和R7為C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，或R5為C1-C4-烷基，而R6和R7，均與氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，或R5，R6和R7均與氮原子相連，形成六-十二元雜環(huán);R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0或1-4的整數(shù)X為羥基;C1-C4-烷氧基;羰基;甲酰基;氧亞胺基;鹵代甲?；?C1-C12-烷氧羰基;芐氧羰基或C3-C6-環(huán)烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基單一或多取代;或是通過(guò)肽鍵與天然α-氨基酸，γ-氨基丁酸或二肽相連的羰基，或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C6-烷基單一或雙取代，或被苯基-C1-C6-烷基單取代，或兩個(gè)氨基均與氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代;或X為式Ⅳ的基團(tuán)
其中Y和Z為羥基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;而A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵如可能，還包括立體異構(gòu)純的化合物和/或藥用鹽，使用藥用賦形劑，如需要還可用其它添加劑和/或助劑，以制成藥劑。
10.權(quán)利要求9的方法，其中式Ⅰa或Ⅰb的化合物中R1為2-，3-或4-吡啶基或式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基;R5為自由電子對(duì)或氫;R6和R7為氫;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;R6和R7均與氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;R6為氫，R7為胍?；?C1-C6-烷羰基;C1-C4-烯羰基;C1-C6-烷氧羰基，苯基-C1-C4-烷羰基，芐氧羰基，苯甲?；?，或天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基團(tuán)，其可被C1-C4-烷基、羥基，鹵素，氨基或硝基取代。R5，R6和R7為C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基;R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0或1到3的整數(shù);X為羥基;C1-C4-烷氧基;羧基;C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基或C3-C6-環(huán)烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基單一或多取代;或是通過(guò)肽鍵與天然α-氨基酸，γ-氨基丁酸或二肽相連的羰基;或氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基單一或雙-取代，或被苯基-C1-C4-烷基單取代，或兩個(gè)氨基均與氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代;或X為式Ⅳ的基團(tuán)
其中Y和Z為羥基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;A為C，C-單鍵、或C，C-雙鍵
11.權(quán)利要求9的方法，其中所用的式Ⅰa化合物中R1為2-吡啶基或式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基;R5為自由電子對(duì)或氫;R6和R7為氫;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;R6和R7，均與氮原子相連，形成五-七元飽和雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代，R6為氫，R7為胍?；?，C1-C6-烷羰基或是天然α-氨基酸或γ-氨基酸基團(tuán)，R5，R6和R7為C1-C4-烷基;R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0，1或2;X為羥基;C1-C4-烷氧基;羧基;鹵代甲?；?C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基或C3-C6-環(huán)烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基單一或多取代;或是通過(guò)肽鍵與天然α-氨基酸或γ氨基丁酸相聯(lián)的羰基;或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C6-烷基單一或雙取代，或兩個(gè)氨基均與氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代;或X為式Ⅳ的基團(tuán)
其中Y和Z為羥基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;A為C，C-單-或C，C-雙鍵。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所用式Ⅰa的化合物中R1為2-吡啶基或式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基;R5為自由電子對(duì)或氫;R6和R7為氫;C1-C4-烷基;或芐基;R6和R7均與氮原子相連，形成五-六元飽和雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代，R6為氫，R7為胍?；?C1-C6-烷羰基，或天然α-氨基酸的基團(tuán)，R5，R6和R7為C1-C4-烷基，R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0，1或2Y為羥基;羧基;C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基;或環(huán)己氧羰基，其可被C1-C6-烷基單或多取代;或是通過(guò)肽鍵與天然α-氨基酸相連的羰基，或是氨基羰基，其中兩個(gè)氨基均與氮原子相連，形成五-六元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代，或X為式Ⅳ的基團(tuán)
其中Y為羥基或C1-C4-烷氧基，Z為C1-C4-烷基A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所用的式Ⅰb的化合物中R1為式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫R5為自由電子對(duì)或氫;R6和R7為氫;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;R6和R7均與氮原子相連、形成五-六元飽和雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;R6為氫，R7為C1-C4-酰基;C1-C6-烷基羰基，苯甲酰基或天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基團(tuán);R5，R6和R7為C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基;R2為式Ⅲ基團(tuán)。其中n為0，1或2;X為羧基;鹵代甲?；?C1-C4-烷氧羰基;芐氧羰基或C3-C6-環(huán)烷羰基，其可被C1-C6-烷基單一或多取代，或是通過(guò)肽鍵與天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸相連的羰基;或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基單一或雙取代或兩個(gè)氨基均與氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被氧或氮原子取代，A為C，C-單鍵或C，C-雙鍵。
14.權(quán)利要求9的方法，其中所用的式Ⅰb的化合物其中R1為式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫R5為自由電子對(duì)R6和R7為氫或C1-C4-烷基;R6和R7均與氮原子相連，形成五-六元飽和雜環(huán)，其中碳原子可被硫，氧或氮原子取代R6為氫，R7為C1-C6-烷羰基;R5，R6和R7為C1-C4-烷基;R2為式Ⅲ的基團(tuán)R1為2-，3-或4-吡啶基或式Ⅱ的基團(tuán)
其中R3和R4為氫或C1-C4-烷基;R5為自由電子對(duì)或氫;R6和R7為氫;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;R6和R7均與氮原子相連，形成五-七元雜環(huán)，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;R6為氫，R7為胍?；?C1-C6-烷羰基;C1-C4-烯羰基;C1-C6-烷氧羰基，苯基-C1-C4-烷羰基，芐氧羰基，苯甲?；?，或天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基團(tuán)，其可被C1-C4-烷基、羥基，鹵素，氨基或硝基取代。R5，R6和R7為C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基;R2為式Ⅲ的基團(tuán)其中n為0或1到3的整數(shù);X為羥基;C1-C4-烷氧基;羧基;C1-C4-烷氧羰5-二甲基氨甲基異噁唑-3-丙酸，2-(5-氨甲基異噁唑-3-基)乙基-2-(P-甲基)一次膦酸鹽酸鹽，5-乙酰氨甲基異噁唑-3-丙酸，(-)5-三甲基氨甲基異噁唑-3-丙酸
酯碘化物，(-)-孟基-3-羧基-2-異噁唑烷-5-基-羧酸-二環(huán)己銨鹽，順-(3，3，5)-三甲基環(huán)己基-5-三甲基氨甲基-異噁唑-3-丙酸酯碘化物，3-羥亞胺甲基-異噁唑-5-丙酸甲酯，3，5-二羧基-2-異噁唑烷，5-羥甲基-異噁唑-3-丙酸鈉鹽，(+)5-三甲基氨甲基異噁唑-3-丙酸
酯碘化物，(+)5-(L-苯丙氨酰氨甲基)異噁唑-3-丙酸
酯鹽酸鹽，(-)5-(L-苯丙氨酰氨甲基)異噁唑-3-丙酸
酯鹽酸鹽，5-(L-苯丙氨酰氨甲基)異噁唑-3-丙酸
酯鹽酸鹽，5-胍基甲基異噁唑-3-丙酸，N-(5-氨甲基異噁唑-3-基)丙酰甘氨酸，雙(3-(2-羧乙基)異噁唑-5-基甲基)胺·二銨鹽，(+)5-氨甲基-2-異噁唑烷-3-丙酸
酯·甲苯-4-磺酸鹽，(-)5-氨甲基-2-異噁唑烷-3-丙酸
酯·甲苯-4-磺酸鹽，3-(2-羧乙基)-5-(2-吡啶基)-2-異噁唑烷，5-三甲基氨甲基異噁唑-3-丙酸酯，5-哌啶基甲基異噁唑-3-丙酸鹽酸鹽，5-氨甲基異噁唑-3-丙酰胺鹽酸鹽，5-(L-苯丙氨酰氨)甲基異噁唑-3-基-丙酰甘氨酸三氟醋酸鹽。
17.權(quán)利要求9到16的方法，其中制備的藥劑用于預(yù)防和/或治療病理的神經(jīng)變性病。
18.使用式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc的化合物，其可能的立體異構(gòu)形式和/或，如需要及權(quán)利要求9到16中的藥用鹽制備的藥劑用于預(yù)防和/或治療人和動(dòng)物的病理的神經(jīng)變性病。
19.使用式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc的化合物，其可能的立體異構(gòu)形式和/或，如需要，及其藥用鹽制備權(quán)利要求9到16的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明記載了新的3，5-雙取代-2-異唑烷和異唑及特別適于預(yù)防和/或治療人和動(dòng)物的病理性神經(jīng)變性癥的新的藥劑。另外還說(shuō)明了這些3，5-雙取代-2-異唑烷和異唑的制備方法。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1055537SQ9110228
公開日1991年10月23日 申請(qǐng)日期1991年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1990年4月12日
發(fā)明者威福里德·薩瓦博, 赫思特·阿南奧斯陶普羅, 誒樂(lè)南·泊謝-韋伯京, 瓊·格若莫 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司