咪唑烷酮和噻唑烷酮類化合物、其制備方法及其在制藥中的用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了如式I或式II所示的咪唑烷酮與噻唑烷酮類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法以及在制藥中的用途，尤其是在抗腫瘤中的應(yīng)用。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明式I和式II化合物具有顯著的抗腫瘤作用，因而本發(fā)明化合物可以用于制備預(yù)防或治療腫瘤相關(guān)疾病的藥物。
【專利說明】
咪唑烷酮和噻唑烷酮類化合物、其制備方法及其在制藥中 的用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及咪唑烷酮類和噻唑烷酮類化合物、其制備方法及 其在制藥中的用途，尤其涉及咪唑烷酮類和噻唑烷酮類化合物在制備預(yù)防或治療抗腫瘤疾 病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] P53被稱為細(xì)胞的"基因衛(wèi)士"，在細(xì)胞應(yīng)對(duì)外界信號(hào)刺激中扮演著重要的角色。當(dāng) 細(xì)胞受到致癌因子激活、DNA損傷、缺氧、熱休克、紫外照射等信號(hào)刺激時(shí)，p53通過調(diào)控細(xì) 胞DNA修復(fù)、細(xì)胞周期阻滯、凋亡、衰老、自噬和代謝等維持細(xì)胞正常功能。在約50%的腫瘤 中，P53由于缺失或突變失活，在另外50%的保留野生型p53的腫瘤中，p53因受到多種負(fù)調(diào) 控機(jī)制而不能發(fā)揮正常功能。鼠雙微體蛋白MDM2(MDM2或HDM2)和其同源蛋白MDM4(MDM4 或HDM4或MDMX)是p53的主要負(fù)調(diào)控蛋白。在約10%的腫瘤中，1^12擴(kuò)增或過表達(dá)，在某 些類型的腫瘤中所占比例更高，比如肝癌（44%)，骨肉瘤（20%)，軟組織肉瘤（31%)。在 10-20%腫瘤包括乳腺癌，胃癌，結(jié)腸癌和肺癌及65%的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和皮膚黑色素瘤 中，MDM4擴(kuò)增或過表達(dá)。MDM2主要通過三種途徑破壞p53的轉(zhuǎn)錄活性和穩(wěn)定性：（1)通過 N端與p53的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄功能；（2)通過RING區(qū)發(fā)揮E3連接酶作用，促進(jìn) P53的泛素化降解；(3)促進(jìn)p53轉(zhuǎn)移出細(xì)胞核進(jìn)行泛素化降解。MDM4主要通過與p53轉(zhuǎn) 錄激活區(qū)結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄，還可以通過與MDM2形成異源二聚體促進(jìn)p53的泛素化降解。
[0003] 因此抑制p53-MDM2以及p53-MDM4蛋白蛋白相互作用能夠恢復(fù)p53的正常功能， 抑制腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)。目前已有7個(gè)p53-MDM2蛋白蛋白相互作用的小分子抑制劑進(jìn)入臨 床研究，即羅氏公司的RG7112、RG7388,賽諾菲公司的MI-773,安進(jìn)公司的AMG-232,諾華公 司的CGM097及默克公司的MK-8242和日本第一三共制藥的DS-3032b ;另外還有許多化合 物處于臨床前研究階段。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的P53-MDM2小分子抑制劑對(duì)MDM4的親和力大 大下降甚至無(wú)親和力，原因在于P53-MDM4相互作用界面的三維結(jié)構(gòu)與p53-MDM2不完全相 同所致。目前為止，在蛋白水平上抑制活性能達(dá)到納摩爾級(jí)，細(xì)胞水平上有效的P53-MDM2/ MDM4雙重抑制劑數(shù)目非常少。
[0004] 化合物 SJ-172550(J. Biol. Chem. 2010,285(14))是第一個(gè) MDM4 小分子抑制劑， 該化合物共價(jià)結(jié)合MDM4蛋白，這種共價(jià)結(jié)合會(huì)受到溶液中的電勢(shì)，pH等因素影響，成藥 性很差；Lee等人通過組合化學(xué)的手段得到的吡咯并嘧啶骨架類化合物（J. Amer. Chem. Soc. 2011，（133)，676-679)對(duì)于MDM2和MDM4的抑制活性均為620nm，并且具有入胞性質(zhì)， 但此類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效性數(shù)據(jù)未見報(bào)道。三苯基吡咯類化合物NU8225對(duì)MDM2/ MDM4的抑制活性分別為153nm和680nm，但該化合物的細(xì)胞活性未見報(bào)道（11 6(1.〇16111. Commun.，2013,（4)，1297-1304)。
[0005] R02443(PNAS 2012,（109) ,11788-11793)是羅氏公司采用高通量篩選得到的目前 活性最好的咪唑酮類雙重抑制劑，該化合物對(duì)MDM2/MDM4的抑制活性分別為33nm和41nm， 但該化合物水溶性較差。在R02443結(jié)構(gòu)中引入親水基團(tuán)的衍生物R05963雖然解決了化合 物的水溶性問題，而且不影響R02443在蛋白水平上的抑制活性，然而該化合物在MDM2過表 達(dá)的腫瘤細(xì)胞水平上的抑制效果卻不夠理想（劣于Nutlin-3a)。
[0006] 已報(bào)道的這些化合物均存在活性不夠強(qiáng)或者特異性不夠高等問題，因此，至今尚 未有小分子雙重抑制劑進(jìn)入臨床研究階段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明公開了如通式I或II所示的化合物或其藥效學(xué)上可接受的鹽或溶劑化 物：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] X 為 NH 或 S;
[0011] 自氫、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、1-5個(gè)碳的直鏈或支鏈烷氧基、 3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、鹵素、硝基、腈基、羥基、氨基；
[0012] 私選自氫、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、芐基、Y取代芐基、1~3個(gè)碳的烷基芳 香基或1~3個(gè)碳的羥基取代烷基；
[0013] &』7選自氫、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、2~3個(gè)碳的烷 基羥基、2~3個(gè)碳的烷基氨基、2~3個(gè)碳的烷基環(huán)氨基、芐基、Y取代芐基、芳香基、Y取代 芳香基、2~3個(gè)碳的烷基氨基酸或烷基氨基酸酯；
[0014] Rs選自1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、芐基、Y取代芐基、芳 香基、Y取代芳香基；
[0015] n為2或3的整數(shù)；
[0016] 如上所述的烷基羥基和烷基環(huán)氨基結(jié)構(gòu)分別如下所示：
[0017]
[0018] 其中叫、n2、叫為1-3的整數(shù)，Z取自0、NH或各種烷基取代的氨基；
[0019] 如上所述的烷基氨1基酸、烷基氣基酸醋結(jié)構(gòu)如下：
[0020]
[0021] 其中，R9、R1(]、Rn選自氫、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基或芳香基；
[0022] 如上所述的鹵素主要包括氟、氯、溴或碘；
[0023] 如上所述的Y為氟、氯、溴、碘、1~4個(gè)碳的烷基；Y為任意位置的單取代或多取 代，可相同也可不同；
[0024] 如上所述的芳香基主要是苯基或各類型的苯環(huán)的衍生物或各種芳雜環(huán)化合物。
[0025] 本發(fā)明式I或式II化合物中：
[0026] 札優(yōu)選氫、甲基、氟、氯或溴；
[0027] R2優(yōu)選氫、甲基、氟、氯或溴；
[0028] R3優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、芐基、Y取代 芐基、3-羥丙基或萘甲基；
[0029] R4優(yōu)選氫、甲基、氟、氯或溴；
[0030] R5優(yōu)選氫、甲基、氟、氯或溴；
[0031] &優(yōu)選氫、1~3個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、2~3個(gè)碳的烷基 環(huán)氨基、苯基、Y取代芳香基、芐基或Y取代芐基；
[0032] 馬優(yōu)選氫、1~3個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、2~3個(gè)碳的烷基 環(huán)氨基、苯基、Y取代苯基、芐基或Y取代芐基；
[0033] Rs優(yōu)選1~3個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、芐基、Y取代芐基、芳 香基或Y取代芳香基；
[0034] 馬優(yōu)選氫、甲基；
[0035] &。優(yōu)選氫、甲基、苯基、異丁基或芐基；
[0036] Rn優(yōu)選氧、甲基、苯基、異丁基或芐基；
[0037] n、叫、n2、n3優(yōu)選為 1 或 2。
[0038] 本發(fā)明式I或式II化合物中：
[0039] 札更優(yōu)選氫、甲基或氯；
[0040] 私更優(yōu)選氫、甲基或氯；
[0041] 私更優(yōu)選氫、芐基、苯乙基或萘甲基；
[0042] &更優(yōu)選氫、甲基、氟或氯；
[0043] 1?5更優(yōu)選氫、甲基、氟或氯；
[0044] &更優(yōu)選氫、異丁基、苯基、芐基、Y取代芐基、2~3個(gè)碳的烷基羥基或2~3個(gè)碳 的烷基環(huán)氨 1基；
[0045] 馬更優(yōu)選氫、異丁基、苯基、芐基、Y取代芐基、2~3個(gè)碳的烷基羥基或2~3個(gè)碳 的烷基環(huán)氨基；
[0046] Rs更優(yōu)選異丁基、芐基或Y取代芐基；
[0047] 馬更優(yōu)選氫、甲基或苯基；
[0048] &。更優(yōu)選氫或甲基；
[0049] Rn更優(yōu)選異丁基或芐基；
[0050] n、叫、n2、n3更優(yōu)選為 2。
[0051] 本發(fā)明優(yōu)選的化合物如下：
[0052] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酸_3_ (異丁基氨基）丙酯鹽酸鹽（1_1);
[0053] ⑵-2- (4-氯-3-氟苯基）-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基））乙酸-3-(異丁基氨基）丙酯鹽酸鹽（1-2);
[0054] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酸_3_ (芐基氨基）丙酯（1-3);
[0055] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-(3-羥基丙基）-N-異丁基乙酰胺（1-4);
[0056] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N-(4-氯芐基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-(3-羥基丙基）-乙酰胺（1-5);
[0057] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N-(4-溴芐基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羥基丙基）-乙酰胺（1-6);
[0058] (Z)-N-芐基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-(3-羥基丙基）-乙酰胺（1-7);
[0059] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-(3-羥基乙基）-N-異丁基乙酰胺（1-8);
[0060] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N-(4-氯芐基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羥基乙基）-乙酰胺（1-9);
[0061] (Z)-N-芐基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_二氧咪唑 酮-1-基）一2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羥基乙基）-乙酰胺（1-10);
[0062] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-甲基乙酰胺（1-11);
[0063] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-乙基乙酰胺（1-12);
[0064] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-丙基乙酰胺（1-13);
[0065] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-苯基乙酰胺（1-14);
[0066] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-異丁基乙酰胺（1-15);
[0067] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-芐基乙酰胺（1-16);
[0068] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(2-羥乙基）乙酰胺（1-17);
[0069] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羥丙基）乙酰胺（1-18);
[0070] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-異丁基-N-(3-(吡咯-1-基）丙基）乙酰胺（1-19);
[0071] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-異丁基-N-(3-(哌啶-1-基）丙基）乙酰胺（1-20);
[0072] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-異丁基-N-(3-(嗎啉丙基）乙酰胺（1-21);
[0073] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N_(l，3-二羥基丙醇-2-基）2-(3-氟-4-甲基苯基）乙酰胺（1-22);
[0074] ⑵-2-(4-溴-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-23);
[0075] ⑵-2-(4-氯-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-24);
[0076] (Z)-2-(4_((6-氯-1，7_ 二甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-25);
[0077] ⑵-2-(4-((6-氯-1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-26);
[0078] ⑵-2-(4-((6-氯-1-丙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-27);
[0079] (2)-2-(4-((6-氯-1-丁基-7-甲基-1_11-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-28);
[0080] ⑵-2-(4-((6-氯-1-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-29);
[0081] ⑵-2-(4-((1-芐基-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-30);
[0082] ⑵-2- (4- ((6-氯-1- (4-氯苯乙基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-31);
[0083] (2)-2-(4-((6-氯-1-(4-氯芐基）-7-甲基_111-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-32);
[0084] (2)-2-(4-((6-氯-1-(3-氯芐基）-7-甲基_111-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-33);
[0085] (Z)-2-(4_((6-氯-1-(4_甲氧基芐基）_7_甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-34);
[0086] (2)-2-(4-((6-氯-1-(4-氟-3-氯芐基）-7-甲基-111-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-35);
[0087] (2)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-2-基甲基）-111-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-36);
[0088] ⑵-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(3-羥丙基）-lH-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-37);
[0089] (2S) -2- ((2S) -2- (2-(⑵-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）乙酰胺基）-4_甲基戊胺）-4_甲基戊酸甲酯 (1-38)；
[0090] (2S) -2- ((2S) -2- (2-(⑵-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1-H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酰胺基）-3-苯基丙胺）-4-甲基戊酸甲酯 (1-39)；
[0091] (23)-2-((23)-2-(2-((2)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-1-基-甲基）-111-吲 哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酰胺基）-4-甲基戊 胺）_4_甲基戊酸甲酯（1-40);
[0092] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,4_噻唑烷 酮-2-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-41)。
[0093] 本發(fā)明的另一目的是提供了式I化合物的制備方法，式II化合物的制備方法與式 I類似，如下反應(yīng)式所示：
[0096] &、R2、R3、R4、R 5、R6、R7如上述化合物I中所定義，L為各種離去基團(tuán)。
[0097] 具體包括以下步驟：
[0098] (1)將化合物la與水合氯醛和鹽酸羥胺在酸性條件下發(fā)生親核加成反應(yīng)得到化 合物lb ;制備化合物lb的特征在于，采用的酸性條件為lmol/L的酸性水溶液，采用的酸 選自鹽酸、硫酸，優(yōu)選鹽酸；采用的溶劑為水；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-5小時(shí)；采用反應(yīng)溫度為 80-130°C，優(yōu)選 100-120°C。
[0099] (2)將化合物lb在濃酸中加熱環(huán)合得到化合物Ic ;制備化合物Ic的特征在于，采 用的濃酸條件為90-98%的濃酸，酸選自濃硫酸；采用的溶劑為濃硫酸；采用的反應(yīng)時(shí)間為 10-30分鐘；采用的反應(yīng)溫度為60-90°C，優(yōu)選80-90°C。
[0100] (3)將化合物Ic用還原劑還原得到化合物Id ;制備化合物Id的特征在于，采用的 還原劑選自四氫鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，優(yōu)選四氫鋁鋰；采用的溶劑選自四氫呋喃、 乙醚，優(yōu)選乙醚；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；采用的反應(yīng)溫度為20-40°C，優(yōu)選25°C ;
[0101] (4)將化合物Id在DMF溶劑中與三氯氧磷進(jìn)行甲?；磻?yīng)得到化合物Ie ;制備化 合物Ie的特征在于，采用的反應(yīng)時(shí)間為1-2小時(shí)；采用的反應(yīng)溫度為0-20°C，優(yōu)選0°C。
[0102] (5)將化合物Ie在堿性條件下與R3L發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物If ;制備化合 物If?的特征在于，采用的堿選自氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鉀、甲醇鈉，優(yōu)選氫化鈉；采用的溶 劑選自N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)；采用的反應(yīng)溫度為0°C -KKTC， 優(yōu)選 0°C -50°C。
[0103] (6)將化合物Ila與三溴甲烷在堿性條件下發(fā)生親核加成反應(yīng)得到的反應(yīng)粗品 在甲醇中以酸催化發(fā)生酯化反應(yīng)得到化合物lib ;制備化合物Id的特征在于，親核加成采 用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫，優(yōu)選氫氧化鉀；采用的溶劑選自異丙醚/水、四 氫呋喃/水、甲基叔丁基醚/水、乙醚/水混合溶劑，優(yōu)選異丙醚/水；采用的反應(yīng)時(shí)間為 24-48小時(shí)；采用的溫度為-10-0°C，優(yōu)選0°C;酯化反應(yīng)采用的酸選自濃硫酸、濃鹽酸，優(yōu)選 濃硫酸；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；采用的反應(yīng)溫度為50-100°C，優(yōu)選70-90°C。
[0104] (7)將化合物lib與lie在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物lid ;制備化 合物lid的特征在于，采用的堿選自氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉、氫化鈉，優(yōu)選碳酸鉀；采用 的溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應(yīng)時(shí)間 1- 24小時(shí)；采用的反應(yīng)溫度為0-40°C，優(yōu)選25°C。
[0105] (8)將化合物lid在酸性條件下發(fā)生酯的水解反應(yīng)得到化合物lie ;制備化合物 Id的特征在于采用的酸選自濃鹽酸/冰醋酸、氫溴酸/冰醋酸的混合酸，優(yōu)選濃鹽酸/冰醋 酸；采用的反應(yīng)時(shí)間1-24小時(shí)；采用的溫度為100-130°C，優(yōu)選120°C。
[0106] (9)將化合物lie在堿性條件下與化合物If?發(fā)生縮合反應(yīng)得到化合物III ;制備 化合物III的特征在于，采用的堿選自哌啶、三乙胺、吡啶、醋酸鈉，優(yōu)選哌啶；采用的溶劑 選自哌啶、甲醇、乙醇、丙醇，優(yōu)選乙醇；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；采用的反應(yīng)溫度為 90-120°C，優(yōu)選 110°C。
[0107] (10)將化合物III在縮合劑條件下與Ilf?發(fā)生縮合反應(yīng)得到化合物I ;制備化合 物I的特征在于，采用的縮合劑選自N，N-二異丙基碳二亞胺、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、 2- (7-偶氮苯并三氮唑）-^以，^-四甲基脲六氟磷酸酯，優(yōu)選1^二異丙基碳二亞 胺；采用的溶劑選自二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰 胺；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；采用的反應(yīng)溫度為0-40°C，優(yōu)選10_25°C。
[0108] (11)將化合物lie在縮合劑條件下與Ilf?發(fā)生縮合反應(yīng)得到化合物Ilh ;制備化 合物Ilh的特征在于，采用的縮合劑選自N，N-二異丙基碳二亞胺、N，N-二環(huán)己基碳二亞 胺、2-(7_偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯，優(yōu)選N，N-二異丙基碳 二亞胺；采用的溶劑選自二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃，優(yōu)選N，N-二甲基 甲酰胺；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；采用的反應(yīng)溫度選自0-40°C，優(yōu)選10_25°C。
[0109] (12)將化合物Ilh在堿性條件下與化合物If發(fā)生縮合反應(yīng)得到化合物I ;制備 化合物I的特征在于，采用的堿選自哌啶、三乙胺、吡啶、醋酸鈉，優(yōu)選哌啶；采用的溶劑 選自哌啶、甲醇、乙醇、丙醇，優(yōu)選乙醇；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；采用的反應(yīng)溫度為 90-120°C，優(yōu)選 110°C。
[0110] 本發(fā)明的化合物還包括式I或II化合物的藥效學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
[0111] 本發(fā)明的又一目的是提供了式I化合物或式n化合物在制藥中的用途。
[0112] 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明式I化合物和式II化合物具有顯著的抗人乳腺癌細(xì) 胞（MCF-7)和結(jié)腸癌細(xì)胞（HCT-116)增殖作用。
[0113] 下面是本發(fā)明的代表化合物的部分藥理實(shí)驗(yàn)及結(jié)果：
[0114] 1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康模翰捎肅CK-8染色法測(cè)定各化合物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7)和結(jié)腸癌 細(xì)胞（HCT-116)體外增殖活性的影響，并計(jì)算各自的半數(shù)抑制濃度IC 5。。
[0115] 2.實(shí)驗(yàn)材料：本發(fā)明化合物用DMS0溶解配制成母液，使用前采用完全培養(yǎng)基稀釋 成適當(dāng)濃度；試劑：CCK-8試劑盒購(gòu)自南京恩晶生物科技有限公司；培養(yǎng)基：RMPI-1640培 養(yǎng)基購(gòu)自Gibco公司；胎牛血清：購(gòu)自Gibco公司；96孔細(xì)胞培養(yǎng)板購(gòu)自Costar公司。
[0116] 3.實(shí)驗(yàn)方法：取活細(xì)胞比例達(dá)90%以上的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)采用 EnoGeneCell? Counting Kit-8 (CCK-8)細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒。細(xì)胞消化、計(jì)數(shù)、制成濃度 為1 X 105個(gè)/mL的細(xì)胞懸液，96孔板中每孔加入100 ii L細(xì)胞懸液（每孔1 X 10 4個(gè)細(xì)胞）； 96孔板置于37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)；用完全培養(yǎng)基稀釋藥物至所需濃度，每孔 加入100 y L相應(yīng)的含藥物的培養(yǎng)基，同時(shí)設(shè)立陰性對(duì)照組，溶媒對(duì)照組，每組5個(gè)復(fù)孔；96 孔板置于37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72小時(shí)；每孔加入10 ii LCCK-8溶液，將培養(yǎng)板在培養(yǎng) 箱內(nèi)孵育4小時(shí)，用酶標(biāo)儀測(cè)定在450nm處的0D值，計(jì)算抑制率并計(jì)算出IC5。值。
[0117] 4.實(shí)驗(yàn)結(jié)果：本發(fā)明部分化合物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7)和結(jié)腸癌細(xì)胞 (HCT-116)體外增殖的抑制活性（IC 5。）見下表。

[0120] 上述測(cè)試結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7)和結(jié)腸癌細(xì)胞 (HCT-116)的生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用，且多數(shù)化合物的抗腫瘤活性顯著優(yōu)于R05963。提 示本發(fā)明化合物可以用于制備抗腫瘤藥物。
[0121] 本發(fā)明還提供了一種預(yù)防和治療腫瘤的藥物組合物，其中含有治療有效量的式I 或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為活性成份和藥學(xué)上可接受的載體。 所述藥物組合物可以是普通片劑或膠囊、緩釋片劑或膠囊、控釋片劑或膠囊、顆粒劑、散劑、 糖漿劑、口服液、注射劑等制劑學(xué)上常規(guī)的制劑形式。
[0122] 本發(fā)明藥物組合物中式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 的劑量隨癥狀和年齡等不同而不同。對(duì)成人而言，在口服給藥時(shí)，一次給藥量的下限是 〇. lmg(優(yōu)選lmg)，上限是lOOOmg(優(yōu)選500mg);在靜脈給藥時(shí)，一次給藥量的下限是 0.0 lmg (優(yōu)選0. lmg)，上限是500mg (優(yōu)選250mg)，也可根據(jù)疾病程度的不同和劑型的不同 而偏離此劑量范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0123] 下面通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實(shí)施例是為了 更好地闡述本發(fā)明，并不是用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
[0124] 實(shí)施例1
[0125] 2_(3,4_二氟苯基）-2_(2,5_二氧咪唑酮-1-基）乙酸甲酯（IId-1)
[0126]
[0127] 將海因（77mg，0. 769mmol)溶于3mL無(wú)水DMF中，加入無(wú)水碳酸鉀（106mg， 0. 769mmol)和的IIb-l(200mg，0. 769mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌至反應(yīng)完全，抽濾除去不 溶物，濃縮母液，柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2 : 1)得淡黃色固體IId-l(55mg，26% ); 4 NMR (300MHz，CDC13) S 7. 15-7. 27 (m，3H)，6.21 (s，lH)，5.74 (s，lH)，4.01 (s，2H)，3.81 (s， 3H)，2. 26 (s，2H) ;ESI-MS :285. 0 (M+H+) ?
[0128] 實(shí)施例2
[0129] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）乙酸（III-1)
[0130]
[0131] 將55mg IId-1 (0. 20mmol)溶于5mL冰醋酸和1. 5mL的濃鹽酸的混合溶劑中，反 應(yīng)體系回流加熱至反應(yīng)完全，旋干溶劑得粗品直接用于下一步反應(yīng)；lg IIe-1 (2. 24mmol) 溶于20mL無(wú)水乙醇中，加入2mL哌啶，反應(yīng)體系加熱回流2h后加入If-1回流24h，黃 色固體析出，抽濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌，烘干得黃色固體粉末III-l(740mg，74% ); 4 MMR(300MHz，d6-DMS0) S 13. 43(br s，1H)，12. 03(s，1H)，10. 67(s，1H)，8. 23(s，1H)， 7. 63-7. 56 (m，2H)，7. 40-7. 31 (m，2H)，7. 15-7. 42 (m，2H)，6. 89 (s，1H)，5. 95 (s，1H)，2. 52 (s， 3H) ;13C NMR(75MHz，d6-DMS0) S 168. 8,163. 7,154. 4,150. 9(dd，J = 16. 6,11. 7Hz)，147. 7， 147. 5,136. 4,134. 2 (dd，J = 3. 3,1. 9Hz)，128. 4,127. 5,126. 6 (dd，J = 6. 6, 3. 4Hz)，126. 0， 122. 5,121. 8,119. 7,118. 9(d, J = 18Hz), 117. 4(d, J = 16. 5Hz), 117. 3,109. 3,104. 2, 55. 4,14. 4 ；HRMS(ESI)Calcd for C21H13N304F2C1 [M-H] m/z 444. 0563, found 444. 0575.
[0132] 實(shí)施例3
[0133] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酸_3_ (異丁基氨基）丙酯鹽酸鹽（1_1)
[0134]
[0135] 2g III-1 (4. 49mmo1 , leq)溶于 10mL 無(wú)水 DMF 中，加入 680mg DIC(5. 39mmol， 1.2eq)和728mg H0Bt(5. 39mmol，1.2eq)，反應(yīng)體系室溫下攪拌30min后加入異丁基氨基 丙醇707mg(5. 39mmol，1. 2eq)，室溫下反應(yīng)24h后，濃縮體系，濃縮液中加入乙酸乙酯溶解， IN NaOH水溶液洗滌有機(jī)層，IN HC1洗滌有機(jī)層，旋干有機(jī)層，柱層析（二氯甲烷/甲醇= 30 : 1)得黃色固體 I-l(900mg，36%) NMR(300MHz，d6-DMS0) S 12. 19(s，lH)，10.79(s， 1H) ,8. 82 (br s,2H) ,8. 30 (s, 1H), 7. 71-7. 39 (m, 3H), 7. 33 (s, 1H), 7. 15 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 94 (s, 1H), 6. 14 (s, 1H), 4. 28-4. 17 (m, 2H), 2. 87-2. 83 (m, 2H), 2. 62-2. 60 (m, 2H), 2. 53 (s, 3H)，2.0-1.85(m，3H)，0.85-0.82(m，6H) ;13C NMR(75MHz, d6-DMS0) S167.6，163.5，153.9, 151. 5-150. 7 (m)，148. 2-147. 6 (m)，136. 4, 132. 8 (dd，J = 5. 8,3. 6Hz)，128. 8, 127. 4， 126. 4(dd, J = 6. 6,3. 6Hz), 126. 0,121. 9,121. 8,119. 7,118. 6(d, J = 18. 1Hz), 117. 7(d, J =17. 1Hz) ,117. 2,109. 0,105. 1,635,54. 5,54. 3,44. 7,25. 6,25. 0,20. 3,14. 4 ；HRMS(ESI) Calcd for C28H28N404F2C1 [M-H] m/z 557. 1767, found 557. 1780.
[0136] 實(shí)施例4
[0137] (Z)-2-(4-氯-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基））乙酸-3-(異丁基氨基）丙酯鹽酸鹽（1-2)
[0138]
[0139] 反應(yīng)步驟參照實(shí)施例3，得黃色固體，收率35 %。蟲NMR (300MHz，d6-DMS0) 8 12. 15 (s, 1H), 10. 78 (s, 1H), 8. 72 (brs, 2H), 8. 28 (s, 1H), 7. 69-7. 56 (m, 2H), 7. 52 (d, J = 10. 5Hz, 1H) ,7. 32 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ,6. 93 (s, 1H) ,6. 16 (s, 1H), 4. 21 (t, J = 5. 2Hz, 2H), 2. 84 (s, 2H), 2. 67-2. 55 (m, 2H), 2. 51 (s, 3H), 2. 05-1. 76 (m, 3H), 0. 83(dd, J = 6. 5,3. lHz,6H) ；HRMS(ESI)Calcd for C28H30N404FC12[M+H] m/z 575.1628, found 575. 1642.
[0140] 實(shí)施例5
[0141] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酸_3_ (芐基氨基）丙酯（1-3)
[0142]
[0143] 反應(yīng)步驟參照實(shí)施例3，得黃色固體，收率40 %。巾NMR (300MHz，d6-DMS0) 8 9. 79 (s, 1H) ,7. 90 (s, 1H), 7. 49-7. 42 (m, 2H), 7. 26-7. 15(m,6H) ,7. 11 (s, 1H), 7. 03 (dd, J = 18. 1,8.6Hz,1H),5.91(s,1H),4.43-4. 10(m,2H),2.64(t, J = 6. 7Hz, 1H), 2. 49 (s, 3H), 1. 86-1. 77(m,2H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 167. 8,163. 5,154. 0,151. 5-150. 7 (m), 148. 2-147. 6 (m), 136. 4,132. 8 (dd, J = 5. 8, 3. 6Hz), 128. 6,128. 4,128. 3,127. 5,127. 0, 126. 5(dd, J = 5. 4,4. 2Hz), 126. 0,122. 1,121. 8,119. 7,118. 73(d, J = 17. 3Hz), 117. 7(d, J= 17. 2Hz), 117. 3,109. 2,104. 9,64. 6,54. 6,53. 3,45. 4,28. 7,14. 4 ；HRMS(ESI)Calcd for C31H28N404F 2C1 [M+H] m/z 593. 1767, found 593. 1756.
[0144] 實(shí)施例6
[0145] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羥基丙基）-N-異丁基乙酰胺（1-4)
[0146]
[0147] 50mg III (0. 11 2mmo1 , leq)溶于 5mL 無(wú)水 DMF 中，加入 680mg DIC(0. 168mmol, 1. 5eq)和728mg H0Bt(0. 168mmol, 1. 5eq))，反應(yīng)體系室溫下攪拌30min后加入娃醚保護(hù) 的異丁胺39mg(0. 168mmol，1. 5eq)，60°C下反應(yīng)lh后，濃縮體系，濃縮液中加入乙酸乙酯溶 解，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和IN HC1洗滌有機(jī)層，旋干有機(jī)層，所得粗品溶解在lmL的 lmol/L的四丁基氟化銨THF溶液中，反應(yīng)室溫下攪拌lh，旋干反應(yīng)液，加入2mL乙酸乙酯萃 取，旋干有機(jī)相，柱層析（二氯甲烷/甲醇=20 : 1)得黃色固體I-4(7mg，兩步收率30%); NMR(300MHz，d6_DMS0+D20)mixture ofrotamers S 8. 01 (s，1H)，7. 51 (d，J = 5. 2Hz，1H)， 7. 35 (d，J = 6. 2Hz，2H)，7. 21-7. 11 (m，2H)，6. 04 (s，0? 54H)，5. 97 (s，0? 46H)，3. 46-2. 80 (m， 6H)，2. 44(s，3H)，1. 92-1. 85(m，1H)，1. 71-1. 60(m，2H)，0? 78-0. 72(m，6H) ;13C NMR(75MHz， d6-DMS0) 8 166. 3,166. 0,163. 3 (major), 163. 2 (minor), 153. 9 (major), 153. 83 (minor), 151. 0-150. 3 (m) , 147. 7-147. 0 (m) , 135. 9, 131. 4, 127. 7, 126. 9, 126. 7-126. 0 (m), 125. 5, 121. 9, 121. 9, 121. 2, 119. 1, 119. 0-118. 7 (m) ,117. 1-116. 9 (m) , 116. 7, 108. 8, 102. 9 (major), 102. 8 (minor) , 58. 4 (minor), 57. 7 (major), 54. 9 (major), 54. 7 (minor), 54. 1 (minor) , 52. 6 (major) , 44. 6 (major) , 43. 3 (minor) , 30. 9 (major) , 29. 9 (minor), 26. 8 (minor), 26. 1 (major), 20. 1 (major), 20. 0 (major), 19. 8 (minor), 19. 4 (minor), 13. 4 ； HRMS(ESI)Calcd for C28H28N404C1 F2[M-H] m/z 557. 1767, found 557. 1781.
[0148] 實(shí)施例7
[0149] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N- (4-氯芐基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羥基丙基）-乙酰胺（1-5)
[0150]
[0151] 反應(yīng)步驟參照實(shí)施例6,得黃色固體，收率43%。4 NMR(300MHz，d6-DMS0+D20) mixture of rotamers 8 8. 09 (s, 0. 55H), 8. 04 (s, 0. 45H), 7. 56-7. 52 (m, 1H), 7. 36-7. 09 (m, 7H) ,6. 79(s,0. 55H) ,6. 68(s,0. 45H) ,6. 16(s,0. 55H) ,6. 12(s,0. 45H) ,4. 62-4. 30 (m,2H), 3. 37-3. 27 (m, 2H), 3. 14-3. 02 (m, 2H), 2. 48 (s, 3H), 1. 68-1. 44 (m, 2H) ；HRMS (ESI) Calcd for C31H25N404F 2C12[M-H] m/z 625. 1221, found 625. 1236.
[0152] 實(shí)施例8
[0153] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-N- (4-溴芐基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羥基丙基）-乙酰胺（1-6)
[0154]
[0155] 反應(yīng)步驟參照實(shí)施例6,得黃色固體，收率41%。4 NMR(300MHz，d6-DMS0+D20) mixture of rotamers 8 8. 15 (s, 0. 55H), 8. 05 (s, 0. 45H), 7. 64-7. 29 (m, 4H), 7. 29-7. 00 (m, 3H) ,6. 79(s,0. 55H) ,6. 69(s,0. 45H) ,6. 19(s,0. 55H) ,6. 14(s,0. 45H) ,4. 60-4. 29 (m,2H), 3. 37-3. 27 (m, 2H), 3. 14-3. 02 (m, 2H), 2. 48 (s, 3H), 1. 68-1. 44 (m, 2H) ；HRMS (ESI) Calcd for C31H25N404F 2ClBr [M-H] m/z 669. 0716, found 669.0735.
[0156] 實(shí)施例9
[0157] (Z)-N-芐基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羥基丙基）-乙酰胺（1-7)
[0158]
[0159] 反應(yīng)步驟參照實(shí)施例6，得黃色固體，收率45 %。巾NMR (300MHz，d6-DMS0) mixture of rotamers 8 11. 99(s,1H),10. 55(s,0. 55H),10. 39 (s,0. 45H),8.20 (s,0.55H), 8. 12(s,0. 45H) ,7. 61-7. 17 (m, 10H) , ,6. 79(s,0. 55H) ,6. 75(s,0. 45H) , 6. 24 (s, 1H), 4. 69-4. 30(m，3H)，3. 54-3. 15(m，4H)，2. 48(s，3H)，1. 77-1. 51 (m，2H) ;13C 匪R(75MHz， d6-DMS0) 8 166. 9(major),166. 8(minor),163. 7(major),163. 6(minor),154.4 (major), 154. 2 (minor) , 151. 4-150. 8 (m) , 148. 3-147. 4 (m) , 135. 9, 131. 4, 127. 7, 126. 9, 126. 7-126. 0 (m), 138. 0,136. 8 (minor), 136. 3 (major), 132. 2-131. 9 (m), 128. 9,128. 8, 128. 1,127. 6 (major), 127. 5 (minor), 127. 4,127. 0,125. 9,122. 3 (d, J = 3. 75Hz) 121. 7, 119. 6,119. 5-119. 2(m) ,117. 6,117. 4-117. 2 (m), 109. 3,103. 5(major) , 103. 4(minor), 58.8 (minor),58. 1 (major),55. 1(major) ,54. 9(minor),50. 7(minor),48. 8 (major), 44. 5 (major) , 44. 0 (minor) ,31.2 (major) , 30. 2 (minor) , 14. 3 ；HRMS (ESI) Calcd for C31H26N404F 2C1 [M-H] m/z 591. 1611, found 591. 1623.
[0160] 實(shí)施例10
[0161] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羥基乙基）-N-異丁基乙酰胺（1-8)
[0162]
[0163] 反應(yīng)步驟參照實(shí)施例6,得黃色固體，收率38%。4 NMR(300MHz，d6-DMS0+D20) mixture of ro tamers 8 11.98(s,lH),10.51(s,0. 60H), 10. 47 (s, 0. 40H) ,8. 19 (s, 1H), 7. 62(s,0. 40H) ,7. 59(s,0. 60H) , 7. 55-7. 34(m,2H) ,7. 16(s,0. 60H) ,7. 13(s,0. 40H), 6. 76(s, 1H) ,6. 27(s, 1H) ,6. 09(s, 1H) ,4. 93(t, J = 4. 8Hz,0. 60H),4. 71 (t, J = 4. 9Hz, 0. 40H) , 3. 74-3. 51 (m, 2. 40H) , 3. 29-2. 78 (m, 3. 60H) , 2. 52 (s, 3H) , 2. 03-1. 92 (m, 1H), 0? 85 (m，6H).13C 匪 R(75MHz，d6-DMS0) S 167.0 (major), 166.0 (minor), 163. 7 (major), 163. 6 (minor), 154. 3,151. 4-150. 8 (m), 148. 0-147. 7 (m), 132. 5-132. 3 (m), 128. 2 (major), 128. 1 (minor), 127. 4,127. 0-126. 8 (m) , 126. 0, 122. 4, 121. 7,119. 6,119. 4-119. 1 (m), 117. 6,117. 4,117. 2,109. 3,103. 3 (major), 103. 2 (minor), 59. 0 (major), 58. 4 (minor), 55. 2 (major), 55. 1 (minor) ,53. 5, 50. 0 (major), 48. 4 (minor), 27. 2 (major), 26. 6 (minor), 20. 6(major),20. 5(major),20. 3(minor) , 19. 8(minor) , 14. 3 ；HRMS (ESI)Calcd for C27H26N404F 2C1 [M-H] m/z 543. 1611, found 543. 1622.
[0164] 實(shí)施例11
[0165] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-N- (4-氯芐基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羥基乙基）-乙酰胺（1-9)
[0166]
[0167] 反應(yīng)步驟參照實(shí)施例6,得黃色固體，收率32%。NMR(300MHz，d6-DMS0)mixture of rotamers1!! NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 96(s，1H)，10. 52(s，0. 60H)，10. 36(s，0. 40H)， 8. 20(s，0. 60H)，8. 11 (s，0. 40H)，7. 72-7. 01 (m，9H)，6. 81 (s，0. 60H)，6. 73(s，0. 40H)， 6. 35 (s，0? 60H)，6. 20 (s，0? 40H)，5. 13-4. 23 (m，3H)，3. 82-3. 36 (m，2. 40H)，3. 16-3. 00 (m， 1.60H)，2.52(s，3H).13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) Sl67.0(major)，166.4(minor)，163.6， 154. 2 (major), 154. 1 (minor) , 151. 4-150. 8 (m) , 148. 1-147. 5 (m) , 137. 2,136. 4,136. 0, 132. 5, 132. 3, 132. 2, 130. 2, 128. 84, 128. 83, 128. 70, 128. 2, 127. 40 (d, J = 3. 0Hz), 126. 9-126. 8 (m) , 126. 0,122. 4 (major),122. 30 (minor),121. 72,119. 6(major), 119. 5(minor), 119. 3-119. 0(m) ,117. 6-117. 3 (m) ,117. 2,109. 3, 103. 6,59. 0(major), 58. 5 (minor) , 54. 8 (minor) , 54. 7 (major) , 50. 9,49. 4 (minor) , 48. 8 (minor) , 14. 31 ； HRMS (ESI) Calcd for C30H23N404F2C1 2[M-H] m/z 611. 1064, found 611. 1079.
[0168] 實(shí)施例12
[0169] (Z)-N-芐基-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_二氧咪唑 酮-1-基）一2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羥基乙基）-乙酰胺（1-10)
[0170]
[0171] 反應(yīng)步驟參照實(shí)施例6,得黃色固體，收率34%。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0)mixture of rotamers 8 11. 96 (s, 1H), 10. 52(s,0. 60H), 10. 36(s,0. 40H) ,8. 20(s,0. 60H) ,8. 11 (s, 0. 40H) ,7. 72-7. 01 (m,8H) ,6. 81 (s,0. 60H) ,6. 73(s,0. 40H) ,6. 35(s,0. 60H) ,6. 20 (s, 0. 40H) , 5. 13-4. 23 (m, 3H), 3. 82-3. 36 (m, 2. 40H), 3. 16-3. 00 (m, 1. 60H), 2. 52 (s, 3H). 13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) S 167. 30(major)，167. 02(minor)，163. 2(major)，163. 1 (minor)， 153. 8 (major), 153. 7 (minor) , 150. 7-150. 3 (m) , 147. 6-147. 0 (m) , 137. 5,136. 4,136. 3, 135. 9,132. 0-131. 9 (m), 128. 4 (major), 128. 3 (minor), 127. 7,127. 2,127. 0,126. 9,126. 6, 126. 5-126. 3 (m) , 125. 4, 121. 9, 121. 2,119. 1,118. 9-118. 6 (m) ,117. 0,116. 8,116. 6, 108. 8,103. 0, 58. 4 (major), 58. 0 (minor), 54. 5 (minor), 54. 4 (major), 50. 9,48. 7 (minor), 48. 0 (minor)，13. 8 ;HRMS (ESI) Calcd for C3〇H24N404F2C1 [M-H] m/z577. 1454. found 577. 1466.
[0172] 實(shí)施例13
[0173] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-甲基乙酰胺（1-11)
[0174]
[0175] 反應(yīng)步驟參照實(shí)施例3，得黃色固體，收率52 %。巾NMR (300MHz，d6-DMS0) 8 11. 97 (s, 1H) , 10. 54 (s, 1H) ,8. 20 (s, 1H) ,7. 93 (s, 1H) ,7. 63 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 60-7. 33 (m,2H) ,7. 29(s, 1H), 7. 15(d, J = 8. 5Hz, 1H) ,6. 78(d, J = 23. 7Hz, 1H), 5. 72(s，1H)，2. 63(s，3H) ;13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) S 166. 8, 163. 7, 154. 3, 151. 1 (dd， J = 25. 5, 11. 3Hz)，147. 9(dd，J = 23. 6, 10. 9Hz)，136. 4, 134. 4-132. 8(m)，128. 1， 127. 4, 127. 4-126. 4 (m) , 126. 0, 122. 8, 121. 8, 119. 6, 119. 2 (d, J = 17. 25Hz), 117. 6(d, J = 16. 5Hz), 117. 3, 109. 4,103. 6,56. 1,26. 7, 14. 3 ；HRMS(ESI)Calcd for C22H16N4〇3F 2Cl [M-H] m/z 457. 0879, found 457.0892.
[0176] 實(shí)施例14
[0177] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-乙基乙酰胺（1-12)
[0178]
[0179] 反應(yīng)步驟參照實(shí)施例3，得黃色固體，收率55 %。蟲NMR (300MHz，d6-DMS0) S 11.97 (s，lH)，10.51 (s，lH)，8.20 (s，lH)，7.64 (d，J = 8. 3Hz，lH)，7. 58-7. 44 (m，2H)， 7. 44-7. 34 (m, 1H) , 7. 28 (s, 1H) ,7. 15 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,6. 83 (s, 1H) , 5. 71 (s, 1H), 3. 23-3. 06(m，2H)，2. 52(s，3H) 1. 03(t，J = 7. lHz，3H) ;13C NMR(75MHz，d6-DMS0) S 166. 8， 163. 7, 154. 3,151. 1 (dd，J = 25. 5,11.3Hz)，147. 9(dd，J = 23. 6,10.9Hz)，136. 4， 134. 4-132. 8(m)，128. 1，127. 4,127. 4-126. 4(m)，126. 0,122. 8,121. 8,119. 6,119. 2(d，J = 17. 25Hz), 117. 6 (d, J = 16. 5Hz), 117. 3,109. 4,103. 6,56. 1,34. 5,14. 9,14. 3 ；HRMS(ESI) Calcd for C23H18N403F2C1 [M-H] m/z 471. 1035, found 471. 1048.
[0180] 實(shí)施例15
[0181] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N-丙基乙酰胺（1-13)
[0182]
[0183] 步驟參照實(shí)施例3,得黃色固體，收率48%。巾NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 96(s， 1H), 10. 50 (s, 1H) ,8. 04 (t, J = 5. 2Hz, 1H) ,7. 62 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. 48 (dd, J = 16. 7,6. 4Hz, 1H) ,7. 42-7. 29 (m, 1H) ,7. 25 (m, 1H), 7. 13 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,6. 81 (s, 1H), 5. 71 (s, 1H) ,3. 05(dd, J = 12. 5,6. 1Hz, 2H), 2. 50 (s, 3H), 1. 42 (dq, J = 14. 0,6. 9Hz, 2H),0. 82(t, J = 7. 3Hz,4H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 8,163. 7,154. 3,151. 1 (dd, J = 25. 5,11. 3Hz) , 147. 9(dd, J = 23. 6, 10. 9Hz), 136. 4, 134. 4-132. 8 (m) , 128. 1, 127. 4,127. 4-126. 4(m), 126. 0,122. 8,121. 8,119. 6,119. 2(d, J = 17. 25Hz), 117. 6(d, J = 16. 5Hz), 117. 3,109. 4,103. 6,56. 1,41. 5,22. 6,14. 3,11. 8 ；HRMS(ESI)Calcd for C24H2〇N403F 2Cl [M-H] m/z 485. 1192, found 485. 1206.
[0184] 實(shí)施例16
[0185] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N-苯基乙酰胺（1-14)
[0186]
[0187] 步驟參照實(shí)施例3,得黃色固體，收率42%。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 99(s， 1H)，10. 57(s，1H)，10. 13(s，1H)，8. 22(s，1H)，7. 64(d，J = 8. 5Hz，1H)，7. 58(s，1H)， 7.56(s，lH)，7.51(d，J = 11.7Hz，lH)，7.48-7.39(m，lH)，7.30(dd，J = 15.4,7.5Hz， 3H) ,7. 14 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 07 (t, J = 7. 3Hz, 1H) ,6. 85 (s, 1H), 2. 52(s,3H) ；ESI-MS ： 519. 0(M-H+).
[0188] 實(shí)施例17
[0189] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N-異丁基乙酰胺（1-15)
[0190]
[0191] 步驟參照實(shí)施例 3,得黃色固體 57%。蟲 NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11.97(s， 1H), 10. 50 (s, 1H) ,8. 18 (s, 1H) ,8. 06 (s, 1H), 7. 62 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. 55-7. 43 (m, 1H), 7. 43-7. 32 (m, 1H), 7. 27 (s, 1H), 7. 13 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 81 (s, 1H), 2. 92 (m, 2H), 2. 49 (s, 3H),0. 83(d, J = 6. 5Hz,6H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 8,163. 7,154. 3,151. 1 (dd, J = 25. 5, 11.3Hz)，147,9(dd，J = 23. 6, 10.9Hz) ,136.4, 134. 4-132. 8(m)，128.1， 127. 4,127. 4-126. 4(m)，126. 0,122. 8,121. 8,119. 6,119. 2(d，J = 17. 25Hz)，117. 6(d， J = 16.5Hz) ,117.3,109. 4,103. 6,56. 1,47.2,28. 4,20. 6,14.3 ;HRMS (ESI) Calcd for C25H22N403F 2C1 [M-H] m/z 499. 1357, found 499. 1362.
[0192] 實(shí)施例18
[0193] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N-芐基乙酰胺（1-16)
[0194]
[0195] 步驟參照實(shí)施例3,得黃色固體，收率25%。巾NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 96(s， 1H)，10. 54(s，1H)，8. 61 (s，1H)，8. 18(s，1H)，7. 71-7. 46(m，2H)，7. 45-7. 23(m，6H)，7. 29(s， 4H) ,7. 27 (s, 1H) ,7. 13 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ,6. 83 (s, 1H), 5. 83 (s, 1H) ,4. 32 (d, J = 3. 4Hz), 2. 49(s,3H) ；13C NMR(75MHz,d6-DMS0) 8 168.0,165. 1,155.8,151. 1 (dd, J = 25. 5,11. 3Hz), 147. 9 (dd, J = 23. 6,10. 9Hz), 141. 0,137. 8,134. 4-132. 8 (m), 130. 0,129. 5,129. 0,128. 8, 128. 6,127. 4,124. 2,123. 2,121. 0,120. 8(d, J = 17. 25Hz), 119. 0(d, J = 17. 25Hz), 118. 7, 110. 8,105. 1,57. 5,44. 6,15. 8 ；HRMS(ESI)Calcd for C28H20N403F2C1 [M-H] m/z 533.1192, found 533. 1207.
[0196] 實(shí)施例19
[0197] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(2-羥乙基）乙酰胺（1-17)
[0198]
[0199] 步驟參照實(shí)施例3,得黃色固體，收率28%。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) S 7. 93(s， 1H)，7. 64-7. 44(m，2H)，7. 36(t，J = 8. 2Hz，1H)，7. 32-7. 22(m，1H)，7. 15(d，J = 8. 4Hz，1H)， 7. 02 (s, 1H) ,5. 90 (s, 1H), 3. 65 (t, J = 5. 7Hz,2H) ,3. 40 (t, J = 5. 7Hz,2H) ,2. 54(s,3H)； 13C NMR(75MHz，d6-DMS0) S 166.8，163.7，154.3，151. l(dd，J = 25.5，11.3Hz)，147.9(dd， J = 23. 6,10. 9Hz)，136. 4,134. 4-132. 8 (m)，128. 1，127. 4,127. 4-126. 4 (m)，126. 0,122. 8， 121. 8,119. 6,119. 2(d，J = 17.25Hz)，117. 6(d，J = 16.5Hz) ,117.3,109. 4,103. 6， 59. 9,56. 1,42. 5,14. 3 ；HRMS (ESI) Calcd for C23H18N404F2C1 [M-H] m/z 487. 0985, found 487. 0997.
[0200] 實(shí)施例20
[0201] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羥丙基）乙酰胺（1-18)
[0202]
[0203] 步驟參照實(shí)施例3,得黃色固體，收率32%。巾NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 99(s， lH)，10.54(s，lH)，8.21(d，J = 2.3Hz，lH)，8.05(t，J = 5.2Hz，lH)，7.65(d，J = 8.5Hz， 1H) ,7. 57-7. 47 (m, 1H), 7. 42 (dd, J = 19. 1,8. 6Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 9. 5Hz, 1H), 7. 15 (d, J =8. 5Hz, 1H) ,6. 84 (s, 1H), 5. 73 (s, 1H) ,4. 38(t, J = 5. 1Hz, 1H), 3. 42(dd, J= 11. 5,5. 9Hz, 2H),3. 17(dd, J = 12. 5,6. 2Hz,2H), 1. 58(p, J = 6. 6Hz,2H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 8,163. 7,154. 3,151. 1 (dd, J = 25. 5,11. 3Hz), 147. 9(dd, J = 23. 6,10. 9Hz), 136. 4, 134. 4-132. 8 (m), 128. 1,127. 4,127. 4-126. 4(m), 126. 0,122. 8,121. 8,119. 6,119. 2 (d, J =17. 25Hz), 117. 6(d, J = 16. 5Hz), 117. 3,109. 4,103. 6,58. 9,56. 1,37. 0, 32. 6,14. 3 ； HRMS(ESI)Calcd for C24H20N404F2C1 [M-H] m/z 501. 1141, found501. 1153.
[0204] 實(shí)施例21
[0205] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-異丁基-N-(3-(吡咯-1-基）丙基）乙酰胺（1-19)
[0206]
[0207] 步驟參照實(shí)施例3,得黃色固體，收率37%。4 NMR(300MHz，Me0D) S 7. 92(s，1H)， 7. 51(d, J = 8. 2Hz, 1H) ,7. 43(d, J = 13. 0Hz, 1H), 7. 31 (s, 1H), 7. 14 (d, J = 7. 7Hz,lH), 6. 96 (s, 1H), 6. 19 (d, J = 32. 3Hz, 1H), 3. 75-3. 41 (m, 6H), 3. 19-2. 93 (m, 2H), 2. 63-2. 16 (m, 9H), 2. 08 (m, 1H), 1. 84 (m, 1H), 0. 93 (m, 6H) ；ESI-MS ：612. 2 (M+H+).
[0208] 實(shí)施例22
[0209] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-異丁基-N-(3-(哌啶-1-基）丙基）乙酰胺（1-20)
[0210]
[0211] 步驟參照實(shí)施例3,得黃色固體，收率35%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 92 (s， lH)，7.51(d，J = 8.4Hz，lH)，7.44(dd，J = 9.2，1.2Hz，lH)，7.35-7.20(m，2H)，7.14(d， J = 8.5Hz，lH)，6.97(d，J = 3.5Hz，lH)，6.17(d，J = 18.3Hz，lH)，3.59-3.39(m，2H)， 3. 26-3. 13 (m，2H)，3. 08-2. 95 (m，3H)，2. 85 (m，3H)，2. 73 (m，2H)，2. 53 (s，3H)，2. 49-2. 25 (m， 2H)，2. 20-1. 86 (m，3H)，1. 79-1. 64 (m，3H)，1. 64-1. 49 (m，3H)，1. 42 (m，1H)，0? 91 (t，J = 7. 0Hz,6H) ；ESI-MS ：626. 3(M+H+).
[0212] 實(shí)施例23
[0213] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-異丁基-N-(3-(嗎啉丙基）乙酰胺（1-21)
[0214]
[0215] 步驟參照實(shí)施例3,得黃色固體，收率39%。4 NMR(300MHz，Me0D) S 7. 92(s，1H)， 7. 51(d, J = 8. 2Hz, 1H) ,7. 43(d, J = 13. 0Hz, 1H), 7. 31 (s, 1H), 7. 14 (d, J = 7. 7Hz,lH), 6. 96 (s, 1H), 6. 19 (d, J = 32. 3Hz, 1H), 3. 75-3. 41 (m, 6H), 3. 19-2. 93 (m, 2H), 2. 63-2. 16 (m, 9H), 2. 08 (m, 1H), 1. 84 (m, 1H), 0. 93 (m, 6H) ；ESI-MS ：628. 3 (M-H+).
[0216] 實(shí)施例24
[0217] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N_(l，3-二羥基丙醇-2-基）2-(3-氟-4-甲基苯基）乙酰胺（1-22)
[0218]
[0219] 步驟參照實(shí)施例 3,得黃色固體。巾 NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 97 (s，1H)， 10. 49 (s，1H)，8. 20 (s，1H)，7. 81 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 73-7. 59 (m，2H)，7. 43 (d，J = 10. 2Hz， 1H) ,7. 20 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ,6. 82 (s, 1H), 5. 80 (s, 1H) ,4. 59 (t, J = 5. 0Hz, 1H) ,4. 45(t, J = 5. 5Hz, 1H), 3. 90-3. 74 (m, 1H), 3. 54-3. 34 (m, 4H), 2. 52 (s, 3H) ,2. 48(s,3H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 165.8,163.2,160. 1 (d, J = 242. 1Hz), 153. 9, 135. 9,135. 5 (d, J = 7. 8Hz), 131. 1 (d, J = 5. 2Hz), 127. 6,126. 9,125. 4,124. 9 (d, J = 2. 7Hz), 123. 80(d, J = 16. 8Hz), 122. 3,121. 2,119. 1,116. 7,115. 7(d, J = 23. 5Hz), 108. 8, 102. 9,59. 9,59. 8,56. 1,53. 6,13. 8,13. 7 ；HRMS(ESI)Calcd for C24H20N404F2C1 [M-H] m/z 513. 1341, found 513. 1354.
[0220] 實(shí)施例25
[0221] (Z)-2-(4-溴-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-23)
[0222]
[0223] 步驟參照實(shí)施例3,得黃色固體，收率44%。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 97(s， lH)，10.49(s，lH)，8.20(s，lH)，7.81(d，J = 8.0Hz，lH)，7.73-7.59(m，2H)，7.43(d，J = 10. 2Hz, 1H) ,7. 20 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ,6. 82 (s, 1H), 5. 80 (s, 1H), 4. 59(t, J = 5. 0Hz, 1H) ,4. 45(t, J = 5. 5Hz, 1H), 3. 90-3. 74 (m, 1H), 3. 54-3. 34 (m, 4H), 2.52(s，3H) ;13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) 8 165.4,163. 2,157.7 (d，J = 242.2Hz) ,153.8， 138. 1 (d，J = 7. 3Hz)，135. 9,132. 9,127. 6,126. 9 (d，J = 4. 6Hz，），125. 4,122. 2,121. 2， 119. 1，117. 6(d，J = 23. 4Hz)，116. 7,114. 0,108. 8,107. 3(d，J = 20. 7Hz)，103. 1，60. 0， 59. 9,55. 7,53. 7,13. 8 ；HRMS(ESI)Calcd for C24H20N405FClBr[M-H] m/z 577.0290, found 577. 0306.
[0224] 實(shí)施例26
[0225] (Z)-2-(4-氯-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-24)
[0226]
[0227] 步驟參照實(shí)施例3,得黃色固體，收率35%。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 97(s， lH)，10.49(s，lH)，8.20(s，lH)，7.81(d，J = 8.0Hz，lH)，7.73-7.59(m，2H)，7.43(d，J = 10. 2Hz, 1H) ,7. 20 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ,6. 82 (s, 1H), 5. 80 (s, 1H), 4. 59(t, J = 5. 0Hz, 1H) ,4. 45(t, J = 5. 5Hz, 1H), 3. 90-3. 74 (m, 1H), 3. 54-3. 34 (m, 4H), 2.52(s，3H);13CMMR(75MHz，d6-DMS0)Sl65.9，163.7，157.1(d，J = 245.8Hz)，154.3， 137. 9 (d，J = 7. 0Hz)，136. 4,130. 6,128. 1，127. 4,126. 9 (d，J = 3. 2Hz，），125. 9,122. 7， 121.7，119.6，119.4(d，J = 17.5Hz)，118. 3(d，J = 21. 9H)，117. 2,109. 3,103. 6,60.5， 60. 5,56. 1,54. 2,14. 3 ；
[0228] 實(shí)施例27
[0229] (Z)-2-(4_((6-氯-1，7_ 二甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-25)
[0230]
[0231] 將化合物IId-1 (2g，7. 04mmol)溶解于lOmL冰醋酸和3mL濃鹽酸中，反應(yīng)回 流2h，反應(yīng)完全后加入乙酸乙酯，水洗乙酸乙酯層三次，飽和食鹽水洗滌一次，無(wú)水硫酸 鈉干燥有機(jī)層，旋干有機(jī)層得酸粗品，不純化直接作為原料進(jìn)行下一步反應(yīng)；化合物酸 (250mg，0. 925mmol)溶于 3mL 無(wú)水 DMF 中，加入 DIC(128mg，1. Olmmol)和 H0Bt(136. 7mg， 1. Olmmol)，室溫下攪拌半個(gè)小時(shí)后加入絲氨醇（84. 3mmg，0. 925mmol)，反應(yīng)結(jié)束后，旋干反 應(yīng)液，柱層析（二氯甲燒/甲醇=10 : 1)得到154mg白色固體IId-2(154mg，48.5%); 4 Mffi(300MHz，d6-DMS0)S8.22(s，lH)，7.65(d，J = 8.1Hz，lH)，7.50-7.35(m，2H)， 7.21(s，lH)，5.61(s，lH)，4.61(t，J = 5.34Hz，lH)，4.44(t，J = 5.46Hz，lH)，3.92(s， 2H)，3. 85-3. 71 (m，1H)，3. 54-3. 35 (m，4H) ;13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) S 171. 5, 165. 7， 156.7，150.5(dd，J = 18. 2,11.5Hz)，147.3 (dd，J = 16. 8,11.7Hz)，133. 8-133. 0(m)， 126. 6-125. 8 (m), 118. 5(d, J = 18. 0Hz), 116. 9(d, J = 17. 0Hz), 59. 9 (d, J = 5. 1Hz), 55. 5, 53. 7,46. 3 ；ESI-MS ：366. 1 (M+H+)
[0232] IId-2 (100mg，0. 29mmol)溶于3mL無(wú)水乙醇中，加入0? 3mL(過量）哌陡，回流 攪拌30min，慢慢加入N-甲基吲哚醛（59mg，0. 26mmol)，反應(yīng)液由無(wú)色變?yōu)辄S色，繼續(xù)回 流攪拌。反應(yīng)過夜，旋干溶劑，柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2 : 1，二氯甲烷/甲醇= 50:1-30:1)得黃色固體 1-25(7511^，54.2%);111匪1?(3001抱，（16-0150)8 10.44(8， 1H)，8. 10 (s，1H)，7. 89-7. 70 (m，1H)，7. 69-7. 57 (m，1H)，7. 57-7. 32 (m，2H)，7. 32-7. 21 (m， 1H) ,7. 21-7. 07 (m, 1H) ,6. 78 (s, 1H), 5. 79 (s, 1H) ,4. 61 (s, 1H) ,4. 47 (s, 1H) ,4. 10(s,3H), 3. 94-3. 73(m，1H)，3. 50-3. 36(m，4H)，2. 78(s，3H) ;13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) 8 165.65， 163. 13,153. 82, 8 150. 53 (dd, J = 19. 7,12. 1Hz), 147. 29 (dd, J = 18. 7,10. 2Hz), 135. 38, 133. 69,133. 58-133. 32 (m), 128. 16,127. 18,126. 50-125. 99 (m), 122. 39,121. 81,119. 77, 118. 56(d, J = 18. 1Hz), 117. 08,116. 87,106. 89,102. 35,59. 99 (d, J = 4. 6Hz), 55. 72, 53. 74,37. 67, 14. 66 ；HRMS(ESI)Calcd for C25H22N405F2C1 [M-H] m/z 531. 1247. found 531. 1252.
[0233] 實(shí)施例28
[0234] (Z)-2-(4-((6-氯-1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-26)
[0235]
[0236] 步驟參照實(shí)施例27,得黃色固體，收率51. 7 %。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 47 (s, 1H) ,8. 13(s, 1H) ,7. 78 (d, J = 7. 92Hz, 1H) ,7. 62(d, J = 8. 58Hz, 1H), 7. 48-7. 37(m,2H) ,7. 21 (s, 1H) ,7. 16 (d, J = 8. 49Hz, 1H) ,6. 75 (s, 1H) , 5. 76 (s, 1H), 4. 60 (t, J = 5. 43Hz, 1H), 4. 50-4. 35 (m, 3H), 3. 85-3. 72 (m, 1H), 3. 50-3. 32 (m, 4H), 2. 71 (s, 3H)，1. 40(t，J = 7. 08Hz，3H) ;13C NMR(75MHz，d6-DMS0) S 166. 1，163. 2,154. 4,150. 5(dd， J = 19. 7,12. 1Hz)，147. 3 (dd，J = 18. 7,10. 2Hz)，134. 9,134. 1-133. 8 (m)，132. 6,128. 9， 127. 8,126. 7(dd, J = 6. 8,3. 2Hz), 123. 0,122. 3,119. 6,119. 1, 118. 8,117. 6 (d, J = 3. 4Hz), 117. 4,114. 5,108. 0,102. 8,60. 5(d, J = 5. 6Hz), 56. 8,54. 2,44. 6,17. 5,15. 3 ； HRMS (ESI) Calcd for C26H24N405F2C1[M-H] m/z 545. 1403, found 545. 1417.
[0237] 實(shí)施例29
[0238] (Z)-2-(4-((6-氯-1-丙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-27)
[0239]
[0240] 步驟參照實(shí)施例27,得黃色固體，收率27. 8%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 85(s， lH)，7.51(d，J = 7.9Hz，2H)，7.43-7.24(m，2H)，7.18(d，J = 8.2Hz，lH)，6.96(s，lH)， 5. 93(s，1H)，4. 50-4. 25 (m，2H)，4. 19-3. 93(m，1H)，3. 78-3. 53 (m，4H)，3. 32(s，2H)， 2. 75(s,3H) ,2. 13-1. 68 (m, J = 7. 0Hz,2H) ,0. 97 (t, J = 6. 7Hz,3H) ；HRMS (ESI) Calcd for C27H26N405F 2C1 [M-H] m/z559. 1560. found 559. 1575.
[0241] 實(shí)施例30
[0242] (Z)-2-(4-((6-氯-1-丁基-7-甲基-1-H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-28)
[0243]
[0244] 步驟參照實(shí)施例27,得黃色固體，收率32. 2 %。巾NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 48(s, 1H) ,8. 14(s, 1H) ,7. 79 (d, J = 8. 10Hz, 1H) ,7. 63(d, J = 8. 43Hz, 1H), 7. 52-7. 32 (m,2H) ,7. 23 (s, 1H) ,7. 16 (d, J = 8. 49Hz, 1H) ,6. 76 (s, 1H) , 5. 76 (s, 1H), 4. 60(t, J = 5. 54Hz, 1H) ,4. 45(t, J = 5. 69Hz, 1H) ,4. 35(t, J = 7. 23Hz,2H) ,3. 85-3. 73 (m, 1H), 3. 50-3. 30 (m, 4H) , 2. 70 (s, 3H), 1. 82-1. 68 (m, 2H), 1. 35-1. 18 (m, 2H), 0. 90 (t, J = 7. 35Hz,3H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 165. 7,163. 2,153. 9,150. 5 (dd, J = 19. 7,12. 1Hz), 147. 3 (dd, J = 18. 7,10. 2Hz), 134. 5,133. 6-133. 5 (m), 132. 9,128. 6,127. 4,126. 3 (dd, J =6. 2,3. 6Hz), 122. 5,121. 8,119. 1,118. 7,118. 4,117. 2(d, J = 5. 5Hz), 117. 0,107. 4, 102. 2,60. 0(d, J = 5. 8Hz) ,55. 7,53. 8,49. 1,33. 6,19. 3,14. 9,13. 5 ；HRMS (ESI) Calcd for C28H28N405F 2C1 [M-H] m/z 573. 1716, found 573. 1731.
[0245] 實(shí)施例31
[0246] (Z)-2-(4-((6-氯-1-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-29)
[0247]
[0248] 步驟參照實(shí)施例17,得黃色固體，收率40. 0 %。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 46(s, 1H) ,8. 16(s, 1H) ,7. 80 (d, J = 8. 07Hz, 1H) ,7. 65(d, J = 8. 61Hz, 1H), 7. 52-7. 30(m,2H) ,7. 23 (s, 1H), 7. 17(d, J = 8. 64Hz, 1H) ,6. 76 (s, 1H) ,4. 57(t, J = 4. 98Hz, 1H), 4. 44 (t, J = 4. 77Hz, 1H), 4. 14 (d, J = 6. 81Hz, 1H), 3. 85-3. 70 (m, 1H) 3. 50-3. 30 (m, 4H) , 2. 67 (s, 3H) , 2. 48 (s, 3H) ,2. l〇-l. 95 (m, 1H) , 0. 84 (d, J = 5. 97Hz, 6H) ；13C 匪R(75MHz, d6-DMS0) S 165. 7,163. 2,153. 9,150. 6-150. 3 (m)，147. 6-147. 1 (m)，134. 7， 133. 7-133. 5 (m) , 128. 7, 127. 6, 126. 4-126. 0 (m), 122. 4, 121. 9, 119. 2, 118. 7, 118. 4, 117. 2(d, J = 7. 8Hz), 116. 9,107. 1,102. 1,60. 0(d, J = 6. 3Hz), 56. 5,55. 7,53. 8,30. 3, 19. 5,15. 0 ；HRMS (ESI) Calcd for C28H28N405F2C1 [M-H] m/z 573. 1716, found573. 1727.
[0249] 實(shí)施例32
[0250] (Z)-2-(4-((1-芐基-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-30)
[0251]
[0252] 步驟參照實(shí)施例27,得35mg黃色固體，收率27.4%。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 49(s, 1H) ,8. 28(s, 1H) ,7. 78 (d, J = 8. 13Hz, 1H) ,7. 69(d, J = 8. 49Hz, 1H), 7. 52-7. 35 (m,2H) ,7. 35-7. 14(m,5H) ,6. 93 (d, J = 7. 08Hz,2H) ,6. 81 (s, 1H) ,5. 76 (s, 1H) ,5. 66(s,2H) ,4. 59 (s, 1H) ,4. 45 (s, 1H) ,3. 85-3. 72 (m, 1H) ,3. 51-3. 35(m,4H), 2.47(s，3H);13CMlR(75MHz，d6-DMS0)Sl66.1，163.6，154.3，150.8(dd，J = 20.2， 10. 1Hz)，148. 0-147. 7 (m)，139. 3,135. 3, 134. 3,134. 0-133. 9 (m)，129. 3,129. 1，128. 0， 127. 9,126. 8-126. 6(m), 125. 7,123. 5,122. 6,119. 7,119. 1,118. 9,117. 8,117. 6,117. 3, 114. 1,108. 4,102. 5,60. 5 (d, J = 5. 6Hz), 56. 2,54. 2, 52. 9,14. 9 ；HRMS (ESI) Calcd for C31H26N405F 2C1 [M-H] m/z 607. 1560, found 607. 1578.
[0253] 實(shí)施例33
[0254] (Z) -2- (4- ((6-氯-1- (4-氯苯乙基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-31)
[0255]
[0256] 驟參照實(shí)施例 27,得黃色固體，收率 28. 0%。蟲 NMR(300MHz，d6_DMS0) S 10. 43(s， lH)，8.09(s，lH)，7.80(d，J = 7.74Hz，1H)，7.63 (d，J = 8.46Hz，1H)，7. 50-7. 15 (m，7H)， 6. 74(s，1H)，5. 74(s，1H)，4. 60-4. 50(m，3H)，4. 46(s，1H)，3. 80(s，1H)，3. 42-3. 31 (m，4H)， 3. 20-3. ll(m,2H),2. 70(s,3H) ；ESI-HRMS(m/z) [M-H] calcd for C32H27N405F2C1 2,655. 1327 ； found, 655. 1340.
[0257] 實(shí)施例34
[0258] (Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氯芐基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-32)
[0259]
[0260] 步驟參照實(shí)施例27,得黃色固體，收率60. 9%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 87(s， lH)，7.51(d，J = 10.2Hz，2H)，7.35-7.20(m，4H)，7.16(d，J = 8.31Hz，2H)，6.95(s，lH)， 6. 89 (d，J = 8. 31Hz，2H)，5. 91 (s，1H)，5. 63 (s，2H)，4. 09-3. 95 (m，1H)，3. 70-3. 50 (m，4H)， 2. 45(s，1H) ;13C NMR(75MHz，MeOD) S 167. 4,163. 9,153. 7,137. 8,135. 4-135. 1 (m)，133. 0， 132. 6,129. 7,128. 6, 127. 9,126. 6,126. 6, 126. 1 (dd, J = 6. 6,3. 7Hz) , 122. 5, 122. 5, 119. 4,118. 7,118. 4,117. 1,116. 8,116. 6,108. 7,103. 7,60. 3(d, J = 4. 2Hz), 56. 5,53. 8, 52. 0,13. 5 ；HRMS(ESI)Calcd for C31H26N405Cl2F 2Na[M+Na]+m/z 665. 1146, found 665.1133.
[0261] 實(shí)施例35
[0262] (Z)-2-(4-((6-氯-1-(3-氯芐基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-33)
[0263]
[0264] 步驟參照實(shí)施例27,得黃色固體，收率41. 1 %。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 53 (s, 1H) ,8. 27 (s, 1H) ,7. 80 (d, J = 7. 8Hz, 1H) ,7. 72 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 58-7. 44 (m, 1H), 7. 44-7. 30 (m, 3H), 7. 29-7. 15 (m, 2H), 7. 06 (s, 1H), 6. 89 (d, J = 5. 7Hz, 1H) ,6. 83 (s, 1H) ,5. 79 (s, 1H) ,5. 70 (s, 2H) , 4. 61 (s, 1H) ,4. 47 (s, 1H) ,3. 87-3. 75 (m, 1H) , 3. 56-3. 35 (m, 4H) , 2. 49 (s, 3H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 1, 163. 5, 154. 6, 151. 3-150. 8(m) , 148. 1-147. 5 (m) , 141. 9, 135. 2, 134. 2, 134. 0, 131. 2, 129. 2, 128. 0-127. 8(m)，126. 8-126. 5(m)，125. 7, 124. 5, 122. 7, 119. 6, 119. 1，118. 9, 117. 9， 117. 6,117. 3,108. 7,102. 2,60. 5 (d, J = 5. 4Hz), 56. 2,54. 2,52. 3,15. 0 ；HRMS (ESI) Calcd for C31H25N405F2C1 2[M-H] m/z 641. 1170, found 641. 1186.
[0265] 實(shí)施例36
[0266] (Z)-2-(4_((6-氯-1_(4-甲氧基芐基）-7_甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-34)
[0267]
[0268] 步驟參照實(shí)施例17,得黃色固體。屮NMR(300MHz，DMSO) S 10. 54(s，1H)， 8. 30 (s，1H)，7. 82-7. 67 (m，2H)，7. 48-7. 87 (m，5H)，6. 87-6. 81 (m，5H)，5. 77 (s，1H)，5. 58 (s， 2H)，4. 61 (s，1H)，4. 47 (s，1H)，3. 81-3. 68 (m，4H)，2. 49 (s，3H) ;HRMS (ESI) Calcd for C32H28N406F 2C1 [M-H] m/z637. 1665. found 637. 1685.
[0269] 實(shí)施例37
[0270] (Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氟-3-氯芐基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-35)
[0271]
[0272] 步驟參照實(shí)施例27,得黃色固體，收率27. 4%。巾NMR(300MHz，d6-DMS0+D20) 8 8. 01 (s, 1H) ,7. 59 (d, J = 8. 40Hz, 1H), 7. 48-7. 22 (m, 3H), 7. 18 (s, 1H), 7. 15 (d, J = 8. 58Hz, 1H) ,7. 02-6. 90 (m, 1H) ,6. 78 (s, 1H) ,6. 20-610 (m, 1H) ,5. 73 (s, 1H), 5. 51 (s,2H), 3. 82-3. 71 (m，1H)，3. 50-3. 28(m，4H) ,2. 26(s，3H) ;13C 匪R(75MHz, d6-DMS0) S 166. 6， 163. 6, 160. 5-160. 0 (m)，154. 2, 151. 6-150. 9 (m)，148. 4-147. 9 (m)，135. 1，133. 5， 133. 3-132. 9 (m)，132. 7-132. 6 (m)，131. 5-131. 2 (m)，129. 5,128. 2 (d，J = 9. 0Hz)，127. 8， 126. 8-126. 7(m)，123. 1 (d，J = 12. 6Hz)，119. 6,119. 0,118. 8,117. 8,117. 5,117. 2,115. 4， 115. 1，114. 6,108. 6,103. 0,60. 3 (d，J = 3. 8Hz)，56. 3, 53. 9, 50. 4,14. 2 ;HRMS (ESI) Calcd for C31H24N405F3C1 2[M-H] m/z 659. 1076, found 659. 1054.
[0273] 實(shí)施例38
[0274] (2)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-2-基甲基）-111-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-36)
[0275]
[0276] 步驟參照實(shí)施例27,得黃色固體，收率32. 7 %。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) S 10. 54 (s，1H)，8. 78 (s，1H)，7. 92-7. 70 (m，4H)，7. 55-7. 30 (m，4H)，7. 25-7. 13 (m，3H)， 6.86(s，lH)，5.88(s，2H)，5.83(s，lH)，4.61(t，J = 5.42Hz，lH)，4.47(t，J = 5.62Hz， 1H) ,3. 86-3. 72 (m, 1H) ,3. 52-3. 35 (m,4H) ,2. 49(s,3H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 1,163. 5,154. 3,151. 3-150. 8 (m), 148. 1-147. 5 (m), 137. 0, 136. 6,135. 4,134. 4, 134. 0-133. 8(m)，133. 3, 132. 7, 129. 1，128. 0, 127. 0, 126. 8-126. 6(m)，126. 5, 124. 2， 123. 5,122. 7,119. 7, 119. 1,118. 9,117. 9, 117. 6,108. 5,102. 5,60. 5 (d, J = 5. 2Hz), 56. 2,54. 2,53. 1,15. 0 ；HRMS(ESI)Calcd for C35H28N405F2C1 [M-H] m/z 657.1716, found 657. 1726.
[0277] 實(shí)施例39
[0278] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(3-羥丙基）-lH_ 吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-37)
[0279]
[0280] 步驟參照實(shí)施例27,得黃色固體，收率32. 0%。巾NMR(300MHz，CDCl3+MeOD) 8 7. 75 (s, 1H), 7. 54-7. 40 (m, 2H), 7. 30 (s, 1H), 7. 26-7. 12 (m, 2H), 6. 94 (s, 1H) , 5. 86 (s, 1H) ,4. 52 (t, J = 5. 4Hz,2H) ,4. 10-3. 94 (m, 1H) , 3. 66(s,4H) ,3. 52 (t, J = 5. 3Hz, 2H) ,2. 75(s,3H) ,2. 14-1. 87 (m, 2H) ；13C NMR(75MHz, CDCl3+MeOD) 8 167. 5, 164. 4, 154. 4, 152. 0-151.9 (m) , 149. 2-147. 9 (m) , 135. 1, 132. 2, 131. 9-131. 8 (m) , 130. 0, 127. 9,126. 0(dd, J = 6. 2,3. 0Hz), 122. 4,121. 8,119. 3, 118. 8,118. 5,117. 4, 117. 1, 116. 6,108. 2,104. 9,60. 5(d, J = 2. 7Hz), 57. 8,56. 8,53. 6,46. 2,34. 3,14. 5 ；ESI-MS ： 599. 1 (M+Na+).
[0281] 實(shí)施例40
[0282] (2S) -2- ((2S) -2- (2- ((Z) -2- (4- ((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）乙酰胺基）-4_甲基戊胺）-4_甲基戊酸甲酯 (1-38)
[0283]
[0284] 步驟參照實(shí)施例27,得黃色固體，收率65. 2%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 90(s， 1H),7. 64-7. 41(m,2H),7. 40-7. 19(m,2H),7. 12 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 00 (s, 1H), 5. 94 (s, 1H) ,4. 61-4. 42(m,2H) ,3. 78(m,4H) ,2. 51 (s,3H) , 1. 71 (m, 7H) ,0. 98-0. 84 (m, 12H)； HRMS(ESI)Calcd for C34H37N506F2C1 [M-H] m/z 684. 2400, found 684.2407.
[0285] 實(shí)施例41
[0286] (2S) -2- ((2S) -2- (2- ((Z) -2- (4- ((6-氯-7-甲基-1-H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酰胺基）-3-苯基丙胺）-4-甲基戊酸甲酯 (1-39)
[0287]
[0288] 步驟參照實(shí)施例27,得黃色固體，收率26. 5%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 89(s， 1H)，7. 43 (d，J = 8. 5Hz，1H)，7. 39-7. 28 (m，1H)，7. 29-7. 07 (m，8H)，6. 95 (s，1H)，5. 82 (s， 1H) ,4. 81-4. 72(m, 1H) ,4. 54-4. 44(m, 1H) ,3. 68(s,3H) ,3. 23(dd, J = 13. 9,9. 6Hz, 1H), 2. 93(dd, J = 13. 8,9. 6Hz, 1H) ,2. 50(s,3H), 1. 78-1. 55 (m,3H) ,0. 93(dd, J = 8.1, 5. 6Hz，6H) ;13C NMR(75MHz, MeOD) S 172. 4,171. 3,166. 9,163. 5,153. 7,151. 6-150. 9(m)， 148. 3-147. 6(m) , 136. 1,135. 8, 131. 4-131. 2 (m) , 128. 4, 127. 6, 127. 4, 126. 5, 126. 0, 125. 7-125. 6 (m), 125. 1,121. 2,121. 0,118. 5,118. 1,117. 9,116. 6,116. 3,115. 6,108. 9, 105. 0,56. 1,54. 2,50. 8,50. 5,39. 5,36. 2,24. 0,21. 42,20. 0,12. 0 ；HRMS (ESI) Calcd for C37H35N506F2C1 [M-H] m/z 718. 2244, found 718. 2261.
[0289] 實(shí)施例42
[0290] (23)-2-((23)-2-(2-((2)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-1-基-甲基）-111-吲 哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酰胺基）-4-甲基戊 胺）_4_甲基戊酸甲酯（1-40)
[0291]
[0292] 步驟參照實(shí)施例27,得黃色固體，收率70. 0%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 96 (d， J = 6. 0Hz,lH),7. 85-7. 74(m,2H),7. 61(d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 53 (t, J = 7. 8Hz,2H), 7. 47-7. 32 (m, 3H) , 7. 32-7. 22 (m, 2H) , 7. 23-7. 12 (m, 2H) , 7. 01 (s, 1H) , 5. 96 (d, J = 5. 7Hz, 1H) ,5. 80(s,2H) ,4. 63-4. 52 (m, 1H), 4. 52-4. 42 (m, 1H) ,3. 68(s,3H) ,2. 47(s,3H), 1. 80-1. 54 (m，6H), 1.00-0. 87 (m, 12H) ;HRMS (ESI) Calcd for C45H45N506F2C1 [M-H] m/z 824. 3026, found 824.3008.
[0293] 實(shí)施例43
[0294] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,4_噻唑烷 酮-2-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-41)
[0295]
[0296] 步驟參照實(shí)施例 3,得黃色固體。巾 NMR(300MHz，DMS0) S 8. 16(s，1H)，7. 94(d，J =8. 6Hz，1H)，7. 77 (d，J = 7. 1Hz，2H)，7. 59-7. 46 (m，1H)，7. 46-7. 34 (m，1H)，7. 31-7. 16 (m， 2H) ,6. 03 (s, 1H) ,3. 82 (m, 1H), 3. 43(ddd, J = 27. 8,14. 0,7. 6Hz,4H) ,2. 89 (s, 1H), 2. 74 (s, 1H), 2. 54 (s, 3H) ；ESI-MS ：534. 0 (M-H+).
[0297] 實(shí)施例44
[0298] 片劑
[0299] 將實(shí)施例3中制得的化合物1-1 (50g)、羥丙甲基纖維素E(150g)、淀粉（200g)、聚 維酮K30適量和硬脂酸鎂（lg)混合，制粒，壓片。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 咪哇焼麗或喔哇焼麗類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所 述化合物如式I或II化合物表示： 其中：X為畑或S ; 而、32、1?4、35選自氨、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、1-5個(gè)碳的直鏈或支鏈烷氧基、3~ 6個(gè)碳的環(huán)烷基、因素、硝基、臘基、居基或氨基； Rs選自氨、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、予基、Y取代予基、1~3個(gè)碳的烷基芳香基 或1~3個(gè)碳的居基取代烷基； 咕、咕選自氨、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、2~3個(gè)碳的烷基居 基、2~3個(gè)碳的烷基氨基、2~3個(gè)碳的烷基環(huán)氨基、予基、Y取代予基、芳香基、Y取代芳香 基、2~3個(gè)碳的烷基氨基酸或烷基氨基酸醋； Rs選自1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、予基、Y取代予基、芳香基 或Y取代芳香基； n為2或3的整數(shù)； 如上所述的烷基居基和烷基環(huán)氨基結(jié)構(gòu)分別如下所示：其中叫、山、叫為1-3的整數(shù)，Z取自0、畑或各種烷基取代的氨基； 如上所述的烷基氨基酸、烷基氨基酸醋結(jié)構(gòu)如下：其中，Re、Ri。、Ru選自氨、1~6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基或芳香基； 如上所述的因素包括氣、氯、漠或賄； 如上所述的Y為氣、氯、漠、賄、1~4個(gè)碳的烷基；Y為任意位置的單取代或多取代，可 相同也可不同； 如上所述的芳香基是苯基或各類型的苯環(huán)的衍生物或各種芳雜環(huán)化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，在所述的式I或II化合物中： Ri選自氨、甲基、氣、氯或漠； Rz選自氨、甲基、氣、氯或漠； Rj選自氨、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、異了基、仲了基、叔了基、予基、Y取代予 基、3-居丙基或蔡甲基； Ra選自氨、甲基、氣、氯或漠； Rs選自氨、甲基、氣、氯或漠； Re選自氨、1~3個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、2~3個(gè)碳的烷基環(huán)氨 基、苯基、Y取代芳香基、予基或Y取代予基； 咕選自氨、1~3個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、2~3個(gè)碳的烷基環(huán)氨 基、苯基、Y取代苯基、予基或Y取代予基； Rs選自1~3個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個(gè)碳的環(huán)烷基、予基、Y取代予基、芳香基 或Y取代芳香基； R9選自氨或甲基； Ri。選自氨、甲基、苯基、異了基或予基； Rii選自氨、甲基、苯基、異了基或予基； n、Hi、山、叫為1或2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，在所述的式I或II化合物中： Ri選自氨、甲基或氯； Rz選自氨、甲基或氯； Rs選自氨、予基、苯己基或蔡甲基； Ra選自氨、甲基、氣或氯； Rs選自氨、甲基、氣或氯； Re選自氨、異了基、苯基、予基、Y取代予基、2~3個(gè)碳的烷基居基或2~3個(gè)碳的烷基 環(huán)氨基； 咕選自氨、異了基、苯基、予基、Y取代予基、2~3個(gè)碳的烷基居基或2~3個(gè)碳的烷基 環(huán)氨基； Rs選自異了基、予基或Y取代予基； R9選自氨、甲基或苯基； Rio選自氨或甲基； Rii選自異了基或予基； 打、打1、打2、打3^^ 2 O4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的式I或II化合物如下： 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己酸-3-(異了基氨基）丙醋鹽酸鹽（1-1); (幻-2-(4-氯-3-氣苯基）-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-巧隙-3-基）亞甲基）-2,5-二 氧咪哇麗-1-基））己酸-3-(異了基氨基）丙醋鹽酸鹽（1-2); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己酸-3-(予基氨基）丙醋（1-3); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基丙基）-N-異了基己醜胺（1-4); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-N-(4-氯予基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基丙基）-己醜胺（1-5); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-I-基）-N-(4-漠予基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基丙基）-己醜胺（1-6); 狂)-N-予基-2- (4- ((6-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2，5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基丙基）-己醜胺（1-7); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2- (3,4-二氣苯基）-N- (3-居基己基）-N-異了基己醜胺（1-8) 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-N-(4-氯予基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基己基）-己醜胺（1-9); 狂)-N-予基-2- (4- ((6-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2，5-二氧咪哇 麗-1-基）--2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基己基）-己醜胺（I-IO); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-甲基己醜胺（I-Il); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-己基己醜胺（1-12); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-丙基己醜胺（1-13); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-苯基己醜胺（1-14); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-異了基己醜胺（1-15); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-予基己醜胺（1-16); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(2-居己基）己醜胺（1-17); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居丙基）己醜胺（1-18); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-異了基-N-(3-([]比咯-1-基）丙基）己醜胺（1-19); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-異了基-N-(3-(脈巧-1-基）丙基）己醜胺（1-20); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-異了基-N-(3-(嗎晰丙基）己醜胺（1-21); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）2-(3-氣-4-甲基苯基）己醜胺（1-22); 狂)-2- (4-漠-3-氣苯基）-2- (4-(化-氯-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇麗-1-基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-23); 狂)-2- (4-氯-3-氣苯基）-2- (4-(化-氯-7-甲基-IH-剛巧-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇麗-1-基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-24); 狂)-2-(4-((6-氯-1,7-二甲基-IH-剛巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2- (3,4-二氣苯 基）-N-(I，3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-25); 狂)-2-(4-((6-氯-1-己基-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-26); 狂)-2- (4- ((6-氯-1-丙基-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-27); 狂)-2-(4-((6-氯-1-了基-7-甲基-I-H-剛巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-28); 狂)-2- (4- ((6-氯-1-異了基-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-29); 狂)-2- (4- ((1-予基-6-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-30); 狂)-2- (4- ((6-氯-1- (4-氯苯己基）-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二氧 咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-31); 狂)-2- (4- ((6-氯-1- (4-氯予基）-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-32); 狂)-2- (4- ((6-氯-1- (3-氯予基）-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-33); 狂)-2-(4-((6-氯-1-(4-甲氧基予基）-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二 氧咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-34); 狂)-2- (4- ((6-氯-1- (4-氣-3-氯予基）-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-35); 狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1-(蔡基-2-基甲基）-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-36); 狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1- (3-居丙基）-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-37); (2巧-2- ((2巧-2- (2-(狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-IH-剛巧-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己醜胺基）-4-甲基戊胺）-4-甲基戊酸甲醋（1-38); (2巧-2- ((2巧-2- (2-(狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-I-H-剛巧-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己醜胺基）-3-苯基丙胺）-4-甲基戊酸甲醋 (1-39)； (2巧-2- ((2巧-2- (2-(狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1-(蔡基-1-基-甲基）-IH-剛 巧-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己醜胺基）-4-甲基戊 胺）-4-甲基戊酸甲醋（1-40); 狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2,4-喔哇焼麗-2-基）-2- (3， 4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-41)。5.如權(quán)利要求1的式I或式II化合物的制備方法，如下反應(yīng)式：反應(yīng)式中的Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re、咕如上述化合物I中所定義，L為各種離去基團(tuán)。6. 權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述咪哇焼麗或喔哇焼麗類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或溶劑化物在制備預(yù)防或治療腫瘤疾病中的用途。7. -種預(yù)防或治療腫瘤相關(guān)疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有 治療有效劑量的權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述咪哇焼麗或喔哇焼麗類化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。8. 如權(quán)利要求6的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊、顆粒劑、散 劑、糖漿劑、口服液或注射劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK105985324SQ201510072137
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月6日
【發(fā)明人】孫宏斌, 杜宏金, 李春紅, 溫小安
【申請(qǐng)人】中國(guó)藥科大學(xué)