專利名稱：4-或5-取代吡啶-2-羧酸、它們的制備方法及藥用的制作方法
抑制脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的化合物，由于影響膠原專屬羥化反應(yīng)，對(duì)膠原生物合成產(chǎn)生非常選擇性的抑制作用。在膠原生物合成的過程中，蛋白鍵合的脯氨酸或賴氨酸分別被脯氨酸羥化酶或賴氨酸羥化酶羥基化。如果該反應(yīng)被抑制劑抑制，那么形成的膠原分子就無能發(fā)揮功效，同時(shí)膠原分子的羥基化就不充分，而且只有極少量的膠原分子被細(xì)胞釋放到細(xì)胞外空間。另外，羥基化不充分的膠原不能插入到膠原基體之中，因而極易通過蛋白水解而破裂。這些影響的結(jié)果是沉積在細(xì)胞外空間的膠原的量在整體上下降。
已經(jīng)知道，脯氨酸羥化酶被已知的抑制劑，例如α，α′-聯(lián)吡啶抑制，就可以造成由巨噬細(xì)胞進(jìn)行的CIg生物合成的抑制(W.Muller et al.，F(xiàn)EBS Lett.90(1978)，218;Immunobiology 155(1978)，47)。這導(dǎo)致補(bǔ)充活化的經(jīng)典途徑成為無效。所以，脯氨酸羥化酶抑制劑亦可作為例如免疫復(fù)合疾病中的免疫抑制劑起作用。
已經(jīng)知道，吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸能夠有效地抑制脯氨酸羥化酶(K.Mazamaa et al.，Eur.J.Biochem.138(1984)239-245)。然而，在細(xì)胞培養(yǎng)中，這些化合物僅僅在很高的濃度下，才是有效的抑制劑(Tschank，G.el at.，Biochem.J.248(1987)625-633)。DE-A 34 32 094描述吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酯，其中酯的烷基含1至6個(gè)碳原子，為脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的抑制藥物。
然而這些低級(jí)烷基二酯具有不利之處，這就是它們?cè)隗w內(nèi)過分迅速地分解為羧酸，并不能以充分高的濃度到達(dá)細(xì)胞中的作用部位，因而作為有可能施用的藥物，相對(duì)來說就不大合適。
DE-A 37 03 959、DE-A 37 03 962和DE-A 37 03 963描述了酯/酰胺的普通混合劑形，這就是吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸的高級(jí)烷基二酯和二酰胺，在動(dòng)物模型上，它們是膠原生物合成的有效抑制劑。于是，DE-A 37 03 959特別描述了N，N′-雙(2-甲氧乙基吡啶-2，4-二羧酸酰胺和N，N′-雙(3-異丙氧丙基)吡啶-2，4-二羧酸酰胺的合成。
德國專利(申請(qǐng)書P 38 26 471.4和P 38 28 140.6描述了制備N，N′-雙(2-甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧酸酰胺的改進(jìn)方法。
德國專利申請(qǐng)書P 39 24 093.2中設(shè)計(jì)了新型N，N′-雙(烷氧烷基)吡啶-2，4-二羧酸酰胺類化合物。
德國專利申請(qǐng)書P 40 01 002.3描述了吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸的二(硝酰烷基)酰胺，在制備脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的抑制藥中的應(yīng)用。
吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸酰胺(Hirakata etal.，J.Pharm.Soc.Japan 77(1957)219和Haring et al.，Helv.37(1954)147，153及吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸酰肼(Itai et al.，Bl.Nation.Hyg.Labor.Tokyo，74(1956)115，117和Shinohara et al.，Chem.High Polymers Japan，15(1958)839)二者都被發(fā)現(xiàn)為抗結(jié)核劑。
JP53/28175(78/28175)報(bào)道N，N′-雙(2-硝酰乙基)吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸酰胺是具有擴(kuò)張血管作用的化合物。
德國專利申請(qǐng)書P……(HOE 90/F 192)描述了2，4-和-2，5-取代吡啶的N-氧化物，在制備脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶抑制藥中的應(yīng)用。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，下面指明的通式Ⅰ的4-或5-取代吡啶-2-羧酸及其生理上可以接受的鹽類，在動(dòng)物模型上有效地抑制賴氨酸羥化酶和脯氨酸羥化酶。
這樣一來，本發(fā)明對(duì)通式Ⅰ的化合物提出
權(quán)利要求

(Ⅰ)
其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、含1至12個(gè)碳原子的烷基、含2至12個(gè)碳原子的烯基，含2至12個(gè)碳原子的炔基、非苯并或苯并的含5至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，這里作為R1和R2提到的這些基為非取代或被1個(gè)或多個(gè)相同或不同的R3基取代;其中R3為鹵素，羥基、氰基、硝基、硝?；被?、羧基、含1至4個(gè)碳原子的烷氧基、含1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、含1至4個(gè)碳原子的烷基氨基或二烷基氨基、吲哚基或苯基;其中吲哚基和苯基為非取代或被鹵素、硝基、含1至4個(gè)碳原子的烷基或含1至4個(gè)碳原子的烷氧基取代一次、兩次、或三次、在多取代的情形中，取代基可以相同或不同;或者，若R1為氫，則R2為-NCR4)(R5)基，其中R4和R5相同或不同，并且為氫、含1至4個(gè)碳原子的烷基、含1至3個(gè)碳原子的烷羰基或苯基;或者，若R2為α氨基酸，α氨基酸烷基酯、α氨基酰胺、α氨基烷基或二烷基酰胺的殘基，它們通過N端鍵合而且其中所說的烷基含1至4個(gè)碳原子，并隨意地被苯基單取代，當(dāng)烷基含3至4個(gè)碳原子時(shí)，烷基也可以是鏈的;或者，若R1為氫，則R2為二肽或三肽殘基，它們通過N端鍵合，這里的“殘基”意指特定的氨基酸和它們的衍生物，或二肽或三肽，每種情形中都缺少N端;以及R1具有R2的含義，其中R1和R2相同或不同或者R1和R2一塊鍵合到氮原子上，或?yàn)橥ㄊ舰虻幕?
(Ⅱ)
其中n的取值范圍為1至3，A為O、S、CH2或-N(R6)-;在-N(R6)-中，R6為氫、苯基、含1至6個(gè)碳原子的烷基、含2至6個(gè)碳原子的烯基或含2至6個(gè)碳原子的炔基;這些所說的基為非取代或被苯基取代;該苯基反過來又是非取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的取代基取代一次或一次以上，這些取代基從鹵素、硝基、氰基、羧基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基中選擇，或從-N(R7)2中選擇，其中R7為氫或含1至3個(gè)碳原子的烷基，或從-COOR7、-CON(R8)2或-CONHR6中選擇，其中R8具有R7的含義，或其中的(R8)2為含4至6個(gè)碳原子的烯鏈，在烯鏈中不直接連到氮原子上的零個(gè)或1個(gè)CH2基被O、S或N-R7取代，或其中R6為含1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基或含3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和生理上可以接受的鹽類，其中吡啶-4和5-羧酸酰胺-2-羧酸除外。
通式Ⅰ的特別優(yōu)選的化合物是下述化合物，在這些化合物中，R1和R2各自獨(dú)立地為氫、含1至6個(gè)碳原子的烷基、含2至6個(gè)碳原子的烯基、含2至6個(gè)碳原子的炔基、含5至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、芳基或雜芳基;這里作為R1和R2提到的基團(tuán)為非取代的或被一個(gè)或兩個(gè)相同的或不同的R3基取代;其中R3為鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、含1至4個(gè)碳原子的烷氧基、含1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、含1至4個(gè)碳原子的烷基氨基或二烷基氨基、或苯基;其中苯基為非取代或被鹵素，含1至2個(gè)碳原子的烷基或含1至2個(gè)碳原子的烷氧基取代一次;或者，若R1為氫，則R2為-N(R4)(R5)基，其中R4和R5相同或不同，并為氫或含1至3個(gè)碳原子的烷基;或者，若R1為氫，則R2為α氨基酸或α氨基酸烷基酯的殘基，這些殘基通過N端鍵合，而其中的烷基含1至3個(gè)碳原子，并隨意地被苯基單取代，而且其中含3個(gè)碳原子的烷基也可以是支鏈的;以及R1具有R2的含義，R1和R2可以相同也可以不同;或者R1和R2一塊連接到氮原子上，形成通式Ⅱ的基團(tuán)，
(Ⅱ)在通式Ⅱ中，n在1至3中取值，A為O、CH2或-N(R6)-;其中R6為氫、苯基、含1至6個(gè)碳原子的烷基，這里所說的這些基為非取代的基或被含1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基或含3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代，和生理上可接受的鹽類，其中吡啶-4-和-5-羧酸酰胺-2-羧酸除外。
通式Ⅰ的特別優(yōu)選的化合物是下述化合物，在這些化合物中，R1和R2各自獨(dú)立地為氫，含1至6個(gè)碳原子的烷基、特別是含1至3個(gè)碳原子的烷基、含6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或吡啶基，這里作為R1和R2所提到的基團(tuán)為非取代或被1個(gè)或2個(gè)相同的R3基取代;其中R3為羥基、氨基、羧基、含1至4個(gè)碳原子的烷氧基，特別是甲氧基、含1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或苯基，該苯基為非取代或被甲基或甲氧基取代一次;和R1具有R2的含義，R1和R2可以相同，也可以不同;或者R1和R2一塊連接到氮原子上，形成通式Ⅱ的基團(tuán)，
(Ⅱ)在通式Ⅱ中，n為2，A為O或CH2;
在特別優(yōu)選的通式Ⅰ的化合物中，還有它的生理上可以接受的鹽類，其中吡啶-4-和-5-羧酸酰胺-2-羧酸除外。
所說的化合物，吡啶-4-和-5-羧酸酰胺-2-羧酸已由Thums，L.J.在Pharm.Belg.24(1-2)，3-21(1969)中和Delarge，J.在Pharm.Acta.Helv.44(10)，637-43(1969)中報(bào)道過。
鹵素意指氟、氯、溴、碘;芳基意指苯基和萘基;雜芳基意指含1、2或3個(gè)氮和/或氧和/或硫原子的五元和六元芳環(huán)，它們也可以隨意地是苯并雜芳基;雜芳基特別指吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基，1，3，5-三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻嗯基、噁唑基、和噻唑基、并可隨意地是它們的苯并化合物。
“一次以上的取代”在上文和下文中意指大多數(shù)存在于烷基中的氫原子至少有2個(gè)被所說的取代基取代。在這一點(diǎn)上，最好每個(gè)甲基或亞甲基上有一個(gè)取代基。
在多取代的情形中，取代基也可以是各自獨(dú)立的。
本發(fā)明也涉及通式Ⅰ的化合物的應(yīng)用，涉及生理上可接受的鹽類加上吡啶-4-和5-羧酸酰胺-2-羧酸用于制備抑制脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的藥物。
最后，本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物加上吡啶-4-和-5-羧酸酰胺-2-羧酸作為藥用。
本發(fā)明特別涉及通式Ⅰ的化合物加上吡啶-4-和-5-羧酸酰胺-2-羧酸，用作纖維抑制和免疫抑制劑，用作脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶抑制劑，用來影響膠原和類膠原物的代謝和CIg的生物合成。
所有所說的含2個(gè)以上碳原子的烷基既可以是直鏈的，也可以是支鏈的。
本發(fā)明也涉及制備通式Ⅰ的化合物加上吡啶-4-或-5-羧酸酰胺-2-羧酸的程序。
根據(jù)本發(fā)明所述的方法，取吡啶-2，4-二羧酸為例，在下文中加以闡明。根據(jù)本發(fā)明，按制備2，5-取代的化合物的方法類似方式進(jìn)行。
在步驟1中，可以買得的吡啶-2，4-二羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗亩｛u，最好是它的二酰氯，并隨意地與取代的芐醇反應(yīng)，制得吡啶-24-二羧酸的二芐酯。
在步驟2中，例如象Delarge，J.在Phar.Aeta.Helv.44(10)，637(1969)中描述的，在銅催化劑的存在下，在二酯的2位選擇性水解。
在步驟3中，2位的游離酸功能基轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)應(yīng)的酰氯，并與醇例如甲醇或乙醇反應(yīng)，生成對(duì)應(yīng)的2-羧酸酯。
在步驟4中，保留在4位的芐基保護(hù)基通過氫化(例如用H2/Pd，Houben-WeylVol.IY/IC(1980)，PP 381-82)脫去，并將4位的游離酸轉(zhuǎn)變成它的酰氯。
然后所說得酰氯用通式Ⅲ的胺(其中R1和R2具有在通式Ⅰ的化合物中的含義)轉(zhuǎn)變成混合的吡啶-4-羧酸酰胺-2-羧酸酯。
最后(步驟6)所得的2-羧酸酯用醇性堿(例如氫氧化鈉的乙醇溶液)先轉(zhuǎn)變?yōu)?-羧酸鹽，該鹽再用礦酸(例如鹽酸)轉(zhuǎn)變成根據(jù)本發(fā)明所述的通式Ⅰ′的化合物。
所說的在4位取代的化合物的反應(yīng)圖解中已經(jīng)描述的反應(yīng)方法，也可用于對(duì)應(yīng)的5位取代的化合物。
通式Ⅰ的化合物加上吡啶-4-和-5-羧酸酰胺-2-羧酸具有有價(jià)值的藥理活性，并特別顯示作為纖維抑制劑和免疫制劑的活性和對(duì)脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的抑制活性。
纖維酶活性能通過血漿中的Ⅲ型膠原的N端前肽或Ⅳ型膠原的N或C端交聯(lián)區(qū)域(7S膠原或Ⅳ型膠原NC1)的放射免疫測定來確定。
為了此目的，經(jīng)脯氨酸、前膠原Ⅲ肽、7S膠原和Ⅳ型膠原NC1的濃度，在a)非治療鼠(對(duì)照)b)給過四氯化碳的鼠(CCl4對(duì)照)c)先給四氯化碳，再給按照本發(fā)明所述的化合物的鼠，肝中測定。
(本試驗(yàn)方法由Rouiller，C.，experimental toxic injury of the liver;in the Liver，C.Rouiller，Vol.2，pp 335-476，New York，Academic Press，1964描述過)。
通式Ⅰ的化合物加上吡啶-4-和-5-羧酸酰胺-2-羧酸，能以含有它們和適宜的可以接受的藥物賦形劑的藥品的形式，作為藥用。例如，這些化合物能夠以含有與適合于腸內(nèi)、皮內(nèi)或注射給藥的藥物的、有機(jī)的或無機(jī)的賦形劑混合的形式，作為藥用。這些賦形劑包括例如，水，阿拉伯膠、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂，滑石粉，植物油、聚二醇油、凡士林等等。
它們能為此目的口服給藥，劑量為0.01-25.0mg/kg/天，最好是0.01-5.0mg/kg/天，或注射給藥，劑量為0.001-5mg/kg/天，最好是0.001-2.5mg/kg/天，特別是0.005-1.0mg/kg/天。嚴(yán)重病例，亦可能增大劑量。不過，在許多病例中，較低的劑量已經(jīng)充足。這些數(shù)據(jù)涉及到大約75公斤體重的成人。
本發(fā)明還包括使用本發(fā)明所述的化合物，制備用于治療和預(yù)防前面提到的代謝失調(diào)。
另外，本發(fā)明還涉及含一種或多種按本發(fā)明所述的通式Ⅰ化合物和/或者它們的生理上可以接受的鹽類，加上吡啶-4-和-5-羧酸酰胺-2-羧酸的藥物。
這些藥物通過本質(zhì)上已知的或?qū)I(yè)技術(shù)人員熟悉的方法來制備。作為藥物，本發(fā)明所述的藥理活性化合物(二活性物質(zhì))或者以原始形態(tài)使用，或者最好是與適宜的藥物輔加劑或賦形劑結(jié)合，以片劑，糖衣片、膠囊、栓劑、乳化劑，懸浮劑或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量高達(dá)大約95%，而在10%至75%之間有利。
所需的藥物配方的合適的輔劑和賦形劑，除溶劑以外包括例如凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)，片劑賦形劑和其它活性物質(zhì)賦形劑，還有抗氧化劑、分散劑、乳化劑、泡沫抑制劑、香料、防腐劑、助溶劑或著色劑。
活性化合物能口服、注射或直腸給藥?；钚曰衔锱c適合于此目標(biāo)的附加劑，例如賦形劑，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常用的方法轉(zhuǎn)變?yōu)檫m當(dāng)?shù)膭┬?，例如片劑、糖衣片、硬質(zhì)膠囊、水性、醇性或油性懸浮液，或水性或油性溶液。
能被使用的惰性賦形劑的例子有，阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。能使用濕的或干的顆粒進(jìn)行制備。合適的油性賦形劑或溶劑的例子有，植物油或動(dòng)物油例如葵花油或魚肝油。
對(duì)于皮下或靜脈給藥，若需要的話，使用適合于此目標(biāo)的化合物例如助溶劑、乳化劑或其它輔助劑，將活性化合物轉(zhuǎn)變成溶液、懸浮劑或乳化劑。適宜的溶劑的例子是，生理鹽水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或各種提到的溶劑的混合物。
下文通過實(shí)例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
實(shí)例1吡啶-2，4-二羧酸二芐酯(步驟1)30g吡啶-2，4-二羧酸用30ml亞硫酰氯轉(zhuǎn)變成酰氯，并與43.8g芐醇反應(yīng)。產(chǎn)物用二異丙基醚重結(jié)晶。
產(chǎn)率42.1g 熔點(diǎn)63-65℃實(shí)例2吡啶-2，4-二羧酸4芐酯(步驟2)40g來自實(shí)例1的吡啶-2，4-二羧酸二芐酯加到700ml甲醇和27.8g硝酸銅的混懸液中?；旌衔镌诨亓鳒囟认路序v1小時(shí)，冷卻之后，過濾取出銅絡(luò)合物。該絡(luò)合物懸浮到二氧六環(huán)中，并通入硫化氫。濾去硫化銅沉淀，有機(jī)層濃縮。產(chǎn)物用石油醚攪拌。
產(chǎn)率25.3g 熔點(diǎn)113-115℃實(shí)例3吡啶-2，4-二羧酸-4-芐酯-2-甲酯(步驟3)34g來自實(shí)例2的化合物加到1升四氫呋喃之中?；旌衔锢渲?℃，在此溫度下往里緩慢滴加250ml重氮甲烷溶液。混合物使升溫至室溫，并攪拌12小時(shí)。濃縮溶液，粗產(chǎn)品經(jīng)層析(硅膠)，乙酸乙酯作流動(dòng)相)純制。
產(chǎn)率26g 熔點(diǎn)58℃實(shí)例4吡啶-2，4-二羧酸-2-甲酯(步驟4)26g來自實(shí)例3的化合物于室溫下溶入1升二氧六環(huán)中。往該溶液中加入500mg鈀/碳(10%)催化劑，在大氣壓下，氫化4小時(shí)。停止吸氫氣后，減壓濾去催化劑并除去溶劑。
產(chǎn)率15.3g 熔點(diǎn)241-243℃實(shí)例5a吡啶-2，4-二羧酸-2-甲酯-4-(2-甲氧乙基)酰胺(步驟5)11g來自實(shí)例4的化合物用4.8ml氧化亞砜，按實(shí)例1的類似途徑轉(zhuǎn)變成酰氯，后者與517ml 2-甲氧乙基胺反應(yīng)，生成所需的酰胺。粗產(chǎn)品用二異丙基醚磨，減壓濾出產(chǎn)物。
產(chǎn)率915g 熔點(diǎn)74-76℃實(shí)例5b吡啶-2，4-二羧酸-2-甲酯-4-(3-甲氧丙基)酰胺(步驟5)3g來自實(shí)例4的化合物按實(shí)例5a類似的途徑，用1.2ml氯化亞砜轉(zhuǎn)變成酰氯，后者與117ml 3-甲氧基丙胺反應(yīng)，生成所需的酰胺。粗產(chǎn)品經(jīng)層析(乙酸乙酯/甲醇15/l展開)純化。
產(chǎn)率2.6g 油狀物實(shí)例6a吡啶-2，4-二羧酸-4-(2-甲氧乙基)酰胺(步驟6)2.3g氫氧化鈉(小球)在室溫下溶入70ml乙醇中。在此溫度下，往里滴加9g來自實(shí)例5a的化合物與30ml乙醇制成的溶液。4小時(shí)后，該混合物蒸發(fā)至干，殘留物用少量水萃出，所得的溶液用濃鹽酸緩慢酸化。溶液蒸發(fā)，產(chǎn)物用熱乙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)率8g 熔點(diǎn)130-135℃實(shí)例6b吡啶-2，4-二羧酸-4-(3-甲氧丙基)酰胺(步驟6)用3g來自于實(shí)例5b的酯，按與實(shí)例6a類似的途徑制備該化合物。
產(chǎn)率2.6g 熔點(diǎn)118-122℃
權(quán)利要求
1.制備通式Ⅰ的4-或5-取代的吡啶-2-羧酸或其生理可接受鹽的方法，
(Ⅰ)在通式Ⅰ中，R1和R2各自獨(dú)立地為氫，含1至12個(gè)碳原子的烷基，含2至12個(gè)碳原子的烯基、含2至12個(gè)碳原子的炔基，含5至7個(gè)碳原子的苯并或非苯并環(huán)烷基，芳基或雜芳基，這里提到的作為R1和R2的基，可以是非取代的，也可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R3基取代；其中R3為鹵素、羥基、氰基、硝基、硝酰基、氨基、羧基，含1至4個(gè)碳原子的烷氧基、含1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基，含1至4個(gè)碳原子的烷基氨基或二烷基氨基，吲哚基或苯基，其中吲哚基或苯基是非取代的，或者被鹵素、硝基、含1至4個(gè)碳原子的烷基或1至4個(gè)碳原子的烷氧基取代一次、二次或三次，在多取代的情況下，取代基可以相同或不同?；蛘撸绻鸕1為氫，則R2為-N(R4)(R5)基，其中R4和R5可以相同，也可以不同，并為氫，含1至4個(gè)碳原子的烷基、含1至3個(gè)碳原子的烷基、含1至3個(gè)碳原子的烷基羰基或苯基；或者，如果R1為氫，則R2為α氨基酸、α氨基醇烷基酯、α氨基酰胺、α氨基烷基酰胺或α氨基二烷基酰胺殘基，它們通過N端鍵合；這里所說的烷基含1至4個(gè)碳原子，并隨意地被苯基單取代，并且其中含3個(gè)和4個(gè)碳原子的烷基也可以是支鏈的；或者，如果R1為氫，則R2為二肽或三肽殘基，它們經(jīng)N端鍵合，這里的“殘基”意味著在特殊的氨基酸和它們的衍生物，或二肽或三肽，等每種場合下，都缺少N端；和R1具有R2的含義，其中R1和R2基可以相同，也可以不同；或者R1和R2一塊結(jié)合到氮原子上，形成通式Ⅱ的基團(tuán)，
(Ⅱ)在通式Ⅱ中，n在1至3中取值，A為O、S、CH；或-N(R6)-，其中R6為氫、苯基、含1至6個(gè)碳原子的烷基、含2至6個(gè)碳原子的烯基或含2至6個(gè)碳原子的炔基，這里所說的這些基是非取代的，或被苯基取代，而苯基反過來又可以是非取代的或被選自鹵素、硝基、氰基、羧基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基的一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的取代基取代一次或多次；或?yàn)檫x自-N(R7)2(其中R7為氫或含1至3個(gè)碳原子的烷基)和-COOR7、-CON(R8)2或-CONHR6(其中R8具有R7的含義，或其中(R8)2是含4至6個(gè)碳原子的烯鏈，在該烯鏈中非直接連到氮原子上的零或一個(gè)CH2基被O、S，或N-R7取代，等基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代一次或多次；或其中R6為含1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基或含3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；其中-吡啶-2，4-二羧酸被轉(zhuǎn)化為它們二酰鹵，-所得的二酰鹵被轉(zhuǎn)化為二芐酯，-二芐酯在2位選擇性水解-這樣生成的單芐酯在其游離羧基上轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)應(yīng)的酰氯，然后與除芐醇在外的醇反應(yīng)使轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的2-羧酸酯，-4位或5位的芐基保護(hù)基通過氫化脫去，生成的4位或5位的游離酸被轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酰氯，-來自上步的酰氯與通式Ⅲ的胺反應(yīng)，HNR1R2(Ⅲ)在通式Ⅲ中的R1和R2具有通式Ⅰ中指出的含義，通過反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榛旌系倪拎ざ人?4-或-5-酰胺-2-酯，-最后，用礦酸將所說的2-羧酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)?位的游離酸。
2.權(quán)利要求1中要求的方法，在該方法中，R1和R2各自獨(dú)自地為氫、含1至6個(gè)碳原子的烷基、含2至6個(gè)碳原子的烯基、含2至6個(gè)碳原子的炔基、含5至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，這里作為R1和R2提到的這些基為非取代或被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的R3基取代，其中R3為鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、含1至4個(gè)碳原子的烷氧基、含1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、含1至4個(gè)碳原子的烷基氨基或二烷基氨基、或苯基;這里的苯基為非取代或被鹵素、含1至2個(gè)碳原子的烷基或含1至2個(gè)碳原子的烷氧基取代一次，或者，如果R1為氫，則R2為-N(R4)(R5)基，其中R4和R5可以相同，也可以不同，并為氫或含1至3個(gè)碳原子的烷基，或者，如果R1為氫，則R2為通過N端鍵合的α氨基酸或α氨基酸烷基酯的殘基，其中的烷基含1至3個(gè)碳原子，并隨意地被苯基單取代，而且含3個(gè)碳原子的烷基也可以是支鏈，和R1具有R2的含義，其中R1和R2可以相同或不同，或者R1和R2一塊鍵合到氮原子上，生成通式Ⅱ的基，
(Ⅱ)在通式Ⅱ中，n的取值范圍為1至3，A為O、CH2或-N(R6)-，其中R6為氫、芐基、含1至6個(gè)碳原子的烷基，這里所說的這些基為非取代的，或被含1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基或含3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代;以及生理上可以接受的鹽類，其中吡啶-4-和-5-羧酸酰胺-2-羧酸除外。
3.權(quán)利要求1中要求的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫、含1至5個(gè)碳原子的烷基、特別是含1至3個(gè)碳原子的烷基、含6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、或吡啶基，這里作為R1和R2提到的這些基為非取代的，或被一個(gè)或兩個(gè)相同的R3基取代;其中R3基為羥基、氨基、羧基、含1至4個(gè)碳原子的烷氧基、特別是甲氧基、含1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或苯基、其中苯基為非取代或被甲基或甲氧基取代一次;和R1具有R2的含義，其中R1和R2基可以相同或不同;或者R1和R2一塊鍵合到氮原子上，形成通式Ⅱ的基團(tuán)，
(Ⅱ)在通式Ⅱ中，n為2，A為O或CH2;以及R1和R2為生理上可以接受的鹽類，其中吡啶-4-和-5-羧酸酰胺-2-羧酸除外。
4.權(quán)利要求1要求的化合物，該化合物用于抑制脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶。
5.權(quán)利要求1中要求的化合物，該化合物用作纖維抑制劑和免疫抑制劑。
6.含權(quán)利要求1中要求的化合物和/或其生理上可接受的鹽類的藥物，該藥物用于治療膠原和類膠原物生物合成障礙以及CIg的生物合成障礙。
7.制備能影響膠原和類膠原物的生理合成和CIg生物合成的藥物的方法，該方法包括把權(quán)利要求1中要求的通式Ⅰ的化合物和/或該化合物的生理上可以接受的鹽類結(jié)合到藥物之中。
全文摘要
本發(fā)明涉及4位或5位氨基取代的吡啶-2-羧酸及其藥用。特別描述了這類化合物的抑制脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶作用，以及在治療膠原物和類膠原物的生物合成障礙中的效用。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1060655SQ91109400
公開日1992年4月29日 申請(qǐng)日期1991年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月1日
發(fā)明者E·巴德, M·比克爾, V·岡滋勒-皮考爾, M·沃爾茲 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司