專利名稱：制備2,6－吡啶二羧酸酯的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過在堿和催化劑的存在下進行鹵代吡啶和一氧化碳及醇的反應來制備2，6-吡啶二羧酸酯的方法。
2，6-吡啶二羧酸酯是重要的中間體，如用于制備具有抗炎作用的化合物(JP-A93/143 799)。
根據本發(fā)明可以制備的2，6-吡啶二羧酸酯具有通式
其中，R1是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或芳烷基，R2和R3各自為氫或氯，R4為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氟。
已知的2，6-吡啶二羧酸酯的制備方法是基于2，6-二甲基吡啶的直接化學氧化反應(I.Iovel，M.Shymanska，Synth.Commun.1992，22，2691；G.Wang，D.E.Bergstrom，Synlett 1992，422；BE-A 872 394，SU-A 568 642)。雖然在一些例子中得到了高產率，但是這些方法有其缺點，因為它們使用了昂貴的試劑和/或有毒的試劑。已知的一種制備2，6-吡啶二羧酸酯的方法是使用鎳催化劑對2，6-二氯吡啶進行羰基化作用(WO 93/18005)。
該方法的一個缺點是反應在高壓下進行，只能得到中等產率的吡啶羧酸酯，且形成較高比例的單羰基化的副產物。
因此，本發(fā)明的目的是得到一種經濟的方法，通過該方法從鹵代吡啶可以制備高產率的通式I的2，6-吡啶二羧酸酯。
根據本發(fā)明，發(fā)明目的通過下述的制備2，6-吡啶二羧酸酯的方法來實現，所述2，6-吡啶二羧酸酯的通式為
其中，R1是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或芳烷基，R2和R3各自為氫或氯，R4為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氟。在該方法中，在堿和鈀配合物的存在下，使用通式IV的雙二苯膦(bis-diphenylphosphine)，將通式II的鹵代吡啶與一氧化碳和通式III的醇反應，其中，鹵代吡啶的通式II為
其中，R2、R3和R4具有上述意義，X是氯或溴；醇的通式III為R1-OH III其中，R1具有上述意義；雙二苯膦的通式IV為
其中，Q為C3-C6烷二基(alkanediyl group)或含有環(huán)戊二烯基的1，1′-二茂鐵二基，環(huán)戊二烯基可任選地被C1-C4烷基或芳基所取代，R5至R8各自是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、一氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、氟、芳基、芳氧基、氰基或二烷基氨基。
R1是含1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、含3至6個碳原子的環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
特別可提及的有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基及其異構體、己基及其異構體、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，以及環(huán)己基。此處的芳基特別應被理解成單環(huán)或多環(huán)體系，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基或蒽基。它們可以有一個或多個相同或不同的取代基，例如低級烷基(如甲基)、鹵代烷基(如三氟代甲基)、低級烷氧基(如甲氧基)，或者低級烷硫基(alkylthio(alkanesulphanyl))或鏈烷磺?；?如甲硫基或乙磺?；?。此處和下文的取代的苯基特別應被理解成是指如氟代苯基、甲氧苯基、甲苯基或三氟甲基苯基等，取代基較好的是在對位。
因此，芳烷基應被理解成由低級烷基(特別是C1-C6烷基)，通過用以上定義的芳基中的一個來取代一個氫原子而形成的基團，即例如芐基或苯乙基。
R1特別好的是指甲基、乙基、丁基或環(huán)己基。
R2和R3各自指氫或氯。
R2和R3特別好的是氫。R4是氫、含1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或含1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，或者是氟。特別可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基及其異構體、己基及其異構體、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及其異構體、己氧基及其異構體。特別好的R4是指氫。X指氯或溴；特別好的X是氯。
通式II的鹵代吡啶是可以從市場上購得的。
較好地，甲酯、乙酯、丁酯或環(huán)己酯(R1＝甲基、乙基、丁基、環(huán)己基)通過本發(fā)明方法使用甲醇、乙醇、丁醇或環(huán)己醇作為醇(III)來制備。
該反應在堿的存在下進行。十分合適的堿是，例如堿金屬和堿土金屬的乙酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽。特別提及乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鎂、乙酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫鎂、磷酸氫鈣。特別合適的是乙酸鈉。
催化活性的鈀雙二苯膦配合物最好是現場形成，通過Pd(II)鹽(如氯化物或乙酸鹽)或者合適的Pd(II)配合物(如氯化雙(三苯膦)鈀(II))與二膦的反應。所用的Pd(II)鹽或Pd(II)配合物較好的是乙酸鈀(II)或氯化雙(三苯膦)鈀(II)。鈀的用量較好的是0.05-0.4％(摩爾)的Pd(II)，以鹵代化合物(II)計。二膦的用量較好的是過量(以Pd計)，較好的用量是0.2-5％(摩爾)，同樣以鹵代化合物(II)計。
較好的是使用那些其中Q是含3至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷二基的雙二苯膦(III)。特別可提及1，3-丙二基、1，2-丙二基、1，4-丁二基、1，3-丁二基、1，2-丁二基、戊二基及其異構體、己二基及其異構體。所用的較好的那些雙二苯膦(III)中的Q是含3-6個碳原子的直鏈烷二基。特別可提及的有1，3-丙二基、 1，4-丁二基、1，5-戊二基和1，6-己二基。特別好的是1，4-雙(二苯膦基)丁烷。
同樣所用的較好的那些雙二苯膦(III)中的Q是含有環(huán)戊二烯基的1，1′-二茂鐵二基，環(huán)戊二烯基可任選地被C1-C4烷基或芳基所取代。所用的C1-C4烷基取代基較好的為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基；特別好的是甲基和乙基。此處所用的芳基取代基較好的是苯基或者可任選取代的苯基。特別好的是使用1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵。
R5至R8各自是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、一氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、氟、芳基、芳氧基、氰基或二烷基氨基。
所用的C1-C4烷基取代基較好的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；特別好的是甲基和乙基。所用的C1-C4烷氧基取代基較好的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；特別好的是甲氧基和乙氧基。此處所用的芳基取代基較好的是苯基或被任選取代的苯基。所用的芳氧基取代基較好的是苯氧基和被任選取代的苯氧基。取代的苯氧基應被理解成特別指如下基團，如氟代苯氧基、甲氧苯氧基、甲苯氧基或三氟甲基苯氧基，取代基較好的是在對位。所用的二烷基氨基取代基較好的是含C1-C2烷基基團的胺。特別提及二甲氨基和二乙氨基。
醇(III)還可以作為溶劑。如果需要，可以使用附加溶劑。附加溶劑可以是非極性的有機溶劑，例如甲苯或二甲苯，也可以是極性的有機溶劑，例如乙腈、四氫呋喃或N，N-二甲基乙酰胺。
反應較好的是在100至250℃的反應溫度下進行，最好在140至195℃的反應溫度下進行，一氧化碳的壓力較好的在1×105至2×107帕斯卡(1至200巴(bar))，較好的是5×105至5×106帕斯卡(5-50巴)。經過一段反應時間之后(通常為1至20個小時)，得到高產率的通式I的化合物。
以下實施例描述了本發(fā)明方法的過程。
實施例1 2，6-吡啶二羧酸二甲酯在壓熱器中最初加入1.48克(10毫摩爾)2，6-二氯吡啶、166毫克1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(2，6-二氯吡啶的3％(摩爾))、4.6毫克乙酸鈀(II)(2，6-二氯吡啶的0.2％(摩爾))、1.72克(21毫摩爾)乙酸鈉和25毫升甲醇。將一氧化碳數次通過壓熱器，為的是用一氧化碳來代替空氣。然后，將1.5×106帕斯卡(15巴)的一氧化碳注入壓熱器中。將反應混合物加熱至135℃(浴溫)并攪拌1個小時。冷卻至室溫后，粗產物在真空(3×103帕斯卡(30毫巴))下濃縮，在硅膠60上用色譜法分析(洗脫液為1∶1的己烷/乙酸乙酯)。
熔點 120.8-122.5℃產率 1.52克(78％)的白色粉末質譜(MS)；m/e195(M+)，165，137，1051H-NMR(CDCl3)δ＝8.31(d，2H)；8.02(t，1H)；4.02(s，6H)。
實施例2 2，6-吡啶二羧酸二乙酯制備過程如實施例1所述，但是用相同體積的乙醇代替甲醇，用57毫摩爾乙酸鈉代替21毫摩爾的乙酸鈉。在浴溫為135℃下反應1個小時以后，得到1.96克(88％)的白色粉末。
熔點41.5-42.8℃質譜(MS)；m/e224，223(M+)；208；179；151；123；1051H-NMR(CDCl3)δ＝8.28(d，2H)；8.00(t，1H)；4.50(q，4H)；1.45(t，6H)。
實施例3 2，6-吡啶二羧酸二乙酯制備過程如實施例1中所述，但是使用25毫升的四氫呋喃和30毫升的乙醇來代替25毫升的甲醇。在浴溫為150℃下反應3小時，得到0.56克(25.1％)的白色粉末。
實施例4 2，6-吡啶二羧酸二乙酯制備過程如實施例1中所述，但是使用相同體積的乙醇代替甲醇，使用14.0毫克氯化雙(三苯膦)鈀(II)代替4.6毫克乙酸鈀(II)。在浴溫為175℃下反應2小時后，得到1.54克(69％)的白色粉末。
實施例5 2，6-吡啶二羧酸二乙酯制備過程如實施例2中所述，但是使用128毫克1，4-雙(二苯膦基)丁烷來代替166毫克的1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵。在浴溫為150℃下反應3小時后，得到1.64克(73.5％)的白色粉末。
實施例6 2，6-吡啶二羧酸二丁酯制備過程如實施例1中所述，但是用相同體積的丁醇代替甲醇。在浴溫為135℃下反應1小時以后，得到2.45克(85％)的白色粉末。
熔點65.5-65.9℃質譜(MS)；m/e280(M+)；236；224；206；179；150；123；105；781H-NMR(CDCl3)δ＝8.28(d，2H)；7.98(t，1H)；5.32(sept，2H)；4.42(t，4H)；1.82(quint，4H)；1.50(sext，4H)；0.99(t，6H)。
實施例7 2，6-吡啶二羧酸二環(huán)己酯制備過程如實施例1中所述，但是用相同體積的環(huán)己醇代替甲醇。在浴溫為135℃下反應1小時以后，得到1.7克(51％)的白色粉末。
熔點111.6-112.3℃質譜(MS)；m/e331(M+)；287；250；219；205；168；150；1231H-NMR(CDCl3)δ＝8.22(d，2H)；7.97(t，1H)；5.10(sept，2H)；2.1-2.3(m，22H)。
實施例8 3-氯-2，6-吡啶二羧酸二乙酯制備過程如實施例2中所述，但是使用1.82克(10毫摩爾)的2，3，6-三氯吡啶代替1.48克(10毫摩爾)的2，6-二氯吡啶。在浴溫為135℃下反應1小時以后，得到1.98克(76％)的無色油狀物。
質譜(MS)；m/e257(M+)；213；185；139；113。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.15(d，1H)；7.93(d，1H)；4.50(q，2H)；4.48(d，2H)；1.44(t，3H)；1.43(t，3H)。
權利要求
1.制備2，6-吡啶二羧酸酯的方法，所述2，6-吡啶二羧酸酯的通式為
其中，R1是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或芳烷基，R2和R3各自為氫或氯，R4為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氟，其特征在于在堿和鈀配合物的存在下，使用通式IV的雙二苯膦，將通式II的鹵代吡啶與一氧化碳和通式III的醇反應，其中，鹵代吡啶的通式II為
其中，R2、R3和R4具有上述意義，X是氯或溴；醇的通式III為R1-OH III其中，R1具有上述意義；雙二苯膦的通式IV為
其中，Q為C3-C6烷二基或含有環(huán)戊二烯基的1，1′-二茂鐵二基，環(huán)戊二烯基可任選地被C1-C4烷基或芳基所取代，R5至R8各自是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、一氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、氟、芳基、芳氧基、氰基或二烷基氨基。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于R1是甲基、乙基、丁基或環(huán)己基。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于堿是堿金屬或堿土金屬的乙酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽。
4.如權利要求1至4中至少一項所述的方法，其特征在于鈀以氯化雙(三苯膦)鈀(II)或乙酸鈀(II)的形式使用。
5.如權利要求1至5中任一項所述的方法，其特征在于雙二苯膦是1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵或1，4-雙(二苯膦基)丁烷。
6.如權利要求1至6中任一項所述的方法，其特征在于一氧化碳的壓力為1×105至2×107帕斯卡(1至200巴)。
7.如權利要求1至7中任一項所述的方法，其特征在于反應溫度為100至250℃。
全文摘要
本發(fā)明記述了一種制備通式Ⅰ的2,6－吡啶二羧酸酯的方法。通式Ⅰ為其中,R
文檔編號B01J31/24GK1193015SQ9810559
公開日1998年9月16日 申請日期1998年3月12日 優(yōu)先權日1997年3月12日
發(fā)明者J－P·羅迪特, Y·貝薩特 申請人:隆薩股份公司