專利名稱：具有腎素抑制性質(zhì)的雜環(huán)化合物它的制備方法及其用途的制作方法
在EP-A370，454，EP-A373，497，EP-A394，853和EP-A417，698中，具有腎素(血管緊張肽原酶)抑制功能的、帶C末端的雜環(huán)取代的氨基二醇衍生物是已知的。EP-A369，743和J.Med.Chem.33(1990)，2326-2334，J.Med.Chem.33(1990)，2335-2342和J.Med.Chem.34(1991)，151-157描述了烷基醇和Statin的衍生物，它們含有通過一個(gè)烷基胺橋連接的兩個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)。
現(xiàn)在，意外地發(fā)現(xiàn)含有由一個(gè)烷基胺橋連結(jié)的兩個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)的該化合物是異常有效和高度特異的腎素抑制劑，它在體外具有顯著提高的活性，并在腸胃道中的吸收明顯提高。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物和其生理相容的鹽，
其中的基團(tuán)具有如下含意R1為(C1-C8)烷基或苯基;
R2為苯基或吡啶基，而該吡啶基可能載有一個(gè)(C1-C4)烷基取代基;
R3為氫或一個(gè)通式為Q-A的基團(tuán)，其中Q是吡啶基、咪唑基、噻唑基和吡唑基，而A是亞甲基或亞乙基;
R4為氫、(C1-C10)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C4)烷基、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基-(C1-C4)烷基;
R5為氫、(C1-C10)烷基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-(C1-C4)烷基，羥基或氨基;
R6為一個(gè)通式為(Ⅱ)的基團(tuán)其中R7是氫、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷胺基、羥基、疊氮基或鹵素，Z是一個(gè)5至7元的雜環(huán)，它可以是苯并稠合的，芳族的，部分氫化或全部氫化的，它可含有作為雜原子的選自N，O，S，NO，SO，SO2的一個(gè)或二個(gè)相同或不同的基團(tuán)，并且它可以被選自(C1-C4)烷基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、單或雙(C1-C4)烷胺基和CF3中的一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，并且S是0，1，2，3或4。
在這其中，較優(yōu)選的雜環(huán)化合物是在式(Ⅰ)中的基團(tuán)具有以下含意的那些化合物及其生理相容的鹽R4為異丁基，芐基或環(huán)己基甲基;
R5為氫，(C1-C5)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基或羥基;
R6是式(Ⅱ)的基團(tuán)，其中R7為氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)烷胺基，羥基，疊氮基或鹵素。
S是0，1或2，而Z是選自于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基或這些基團(tuán)的苯并稠合、環(huán)戊二烯并稠合、環(huán)己二烯并稠合(cyclohexa-fused)或芳庚并稠合的衍生物以及如在權(quán)利要求1中定義的其他基團(tuán)。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是在該式中的基團(tuán)具有下列含意的化合物R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基;
R2為苯基或3-吡啶基，其中吡啶基任選可具有一個(gè)甲基或乙基取代基;
R4為異丁基，芐基或環(huán)己基甲基;
R5為氫或羥基;
R6為一個(gè)式(Ⅱ)的基團(tuán)，基中R7是氫或氟，Z是一個(gè)2-，3-或4-吡啶基，一個(gè)2-，4-，或5-咪唑基或一個(gè)2-噁唑啉基團(tuán)，其中所說的雜環(huán)可以各自被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自于甲基、乙基、丙基、烯丙基、氟、氯、溴、CF3和甲氧基的基團(tuán)取代，并且S是0，1或2。
式(Ⅰ)化合物的手性中心可能具有R或S構(gòu)型。
術(shù)語“芳基”意指例如具有一個(gè)或幾個(gè)芳環(huán)的單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)，例如苯基、萘基、四氫萘基;二氫化茚基及其他。芳基可以是未被取代或被1，2或3個(gè)取代基取代的，取代基可以各自獨(dú)立地是(C1-C7)烷基、鹵代烷基、烷氧基、硫烷基、氨基、烷胺基、羥基、鹵素、巰基、硝基、甲?；?、羧基和氨基甲?；｛u素是氟、氯、溴或碘。
(C1-C10)烷基意指一個(gè)具有1-10個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)或一個(gè)相應(yīng)的不飽和基團(tuán)。該基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。相應(yīng)的陳述也適用于由它們得到的基團(tuán)例如烷氧基、烷硫基、鏈烷醇和芳烷基。
(C3-C8)-環(huán)烷基優(yōu)選地指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。如果該環(huán)狀基團(tuán)帶有一個(gè)以上的取代基，就可以有彼此相對(duì)的順式和反式構(gòu)型。
基團(tuán)Z是例如一個(gè)雜芳基基團(tuán)如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基或這些基團(tuán)的苯并稠合的、芳庚并稠合的、環(huán)己二烯并稠合的或環(huán)戊二烯并稠合的衍生物。這些雜環(huán)可以在一個(gè)氮原子上被氧、(C1-C6)烷基最好是甲基或乙基、苯基或苯基-(C1-C4)烷基例如芐基取代，成為多至三取代的;和/或是在一個(gè)或幾個(gè)碳原子上被(C1-C4)烷基例如甲基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基例如芐基，鹵素例如氯，羥基，(C1-C4)烷氧基例如甲氧基，苯基-(C1-C4)烷氧基例如芐氧基或氧代基取代，成為多至三取代的，也可以是部分飽和的。Z最好是下列基團(tuán)之一2-或3-吡咯基、苯基-吡咯基例如4-或5-苯基-2-吡咯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-咪唑基、甲基咪唑基，例如1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基、1，3-噻唑-2-基、2-，3-，或4-吡啶基、2-，3-或4-吡啶基-1-氧化物、2-吡嗪基、2-，4-，或5-嘧啶基、2-，3-，或5-吲哚基、取代的2-吲哚基，例如1-甲基-，5-甲基-，5-甲氧基-，5-芐氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-2-吲哚基、1-芐基-2-或-3-吲哚基、4，5，6，7-四氫-2-吲哚基、芳庚并〔b〕-5-吡咯基、2-，3-或4-喹啉基、4-羥基-2-喹啉基、1-，3-或4-異喹啉基、1-氧代-1，2-二氫-3-異喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噁唑基(2-Benzoxalolyl)、2-苯并噻唑基、苯并〔e〕-2-吲哚基或β-咔啉-3-基。
部分氫化或完全氫化的雜環(huán)是例如二氫吡啶基、吡咯烷基例如2-，3-或4-N-甲基吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基或四氫噻吩基。
式(Ⅰ)化合物的鹽特別意指藥學(xué)上可用的和無毒性的鹽。
這種類型的鹽的形成是例如通過含有酸基團(tuán)例如羧基的式(Ⅰ)的化合物與堿金屬或堿土金屬例如Na，K，Mg和Ca、以及與生理上相容的有機(jī)胺例如三乙胺在一起反應(yīng)而得到的。
含有堿性基團(tuán)例如氨基或胍基的式(Ⅰ)化合物與無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸或磷酸和與有機(jī)羧酸或磺酸例如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸或?qū)妆交撬嵋黄鹦纬甥}。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中帶有一個(gè)末端羧基或它的反應(yīng)性衍生物的片段被偶合到相應(yīng)的帶有一個(gè)游離胺基的片段上，其間把為了保護(hù)其它功能基團(tuán)而暫時(shí)導(dǎo)入的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)除去，當(dāng)需要時(shí)，所得化合物轉(zhuǎn)化成生理相容的鹽。
帶有一個(gè)末端羧基的式(Ⅰ)化合物的片段具有如下的通式(Ⅲ)
帶有一個(gè)末端氨基的式(Ⅰ)化合物的片段具有如下的通式(Ⅳ)
適用于生產(chǎn)一種酰胺鍵的方法已在例如Houbem-Weyl(Methoden der organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕，Volume 15/2)，Bodanszky等人(Peptids Synthesis，第二版，(Wiley & Sons;New York 1976)或Gross，Meienhofer(The Peptides-Analys-is，Synthesis，Biology(Academic Press，New York 1979)中被描述。
推薦使用下列的方法活性酯法，即用N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基苯并三唑作為酯成分與碳化二亞胺例如二環(huán)己基碳化二亞胺或與丙烷膦酸酐或甲基乙基次膦酸酐偶合。以及用新戊酰氯的混合酐法(M.Zaoral，Coll.Czech.Chem.Commum.，1962，27，1273)。反應(yīng)是在惰性溶劑或混合溶劑中進(jìn)行的，溫度最好在-20℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間。
式(Ⅲ)的羧酸按照R.H.Bradbury等人(EP-A369，743)，D.A.Boberts等人(J.Med.Chem.33(1990)，2326-2334)，R.H.Bradbury等人(J.Med.Chem.33(1990)，2335-2342)，和R.H.Bradbury等人(J.Med.Chem.34(1991)151-157)的方法制備。
作為起始化合物的式(Ⅳ)-其中R4，R5和R6如上所描述一的光學(xué)活性胺的制備是起始于保持了不對(duì)稱中心的光學(xué)活性α-氨基酸。為此目的，以已知的方法制備一種N-保護(hù)的氨基酸醛并在3-羥基丁醛類似物的加成中連結(jié)到一個(gè)相應(yīng)的雜芳基烷基結(jié)構(gòu)本體上。在消除了N-保護(hù)基團(tuán)后，得到式(Ⅳ)的氨基醇。當(dāng)R＝OH時(shí)，類似地使用N-保護(hù)的氨基酸醛作為起始物質(zhì)并例如通過不飽和化合物的3-羥基丁醛類似物的加成，導(dǎo)入合適的保護(hù)基團(tuán)然后環(huán)氧化，轉(zhuǎn)化成所需要的中間體。獲得與帶有OH的中心有關(guān)的非對(duì)映體混合物，以已知的方法例如通過分步結(jié)晶或色譜分離進(jìn)行分離。該非對(duì)映體的純度例如通過HPLC檢查。而對(duì)映體的純度可以用已知的方法轉(zhuǎn)化成Mosher衍生物(H.S.Mosher等人，J.Org.Chem.34(1969)2543)。來檢查。
用B.Castro等人(Synthesis 1983，676)的方法制備N-保護(hù)的氨基酸醛。
3-羥基丁醛類似物加成到N-保護(hù)氨基酸醛上(以N-叔丁氧羰基和芐氧羰基保護(hù)基團(tuán)為好)是在一種對(duì)堿惰性的溶劑例如醚、THF、甲苯、DMF、DMSO或二甲氧基乙烷中進(jìn)行的。
用于雜芳基烷基化合物脫質(zhì)子化的堿是堿金屬醇化物例如叔丁醇鉀、甲醇鈉，堿金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀，有機(jī)金屬堿例如正丁基鋰，S-丁基鋰，甲基鋰或苯基鋰，氨基鈉和含氮有機(jī)堿的堿金屬鹽例如二異丙基胺鋰。
式(Ⅰ)化合物制備前和制備后的必須操作步驟例如保護(hù)基團(tuán)的導(dǎo)入和消除是文獻(xiàn)中已知的和例如在T.W.Greene“Protective Groups Synthesis”中已被描述。帶有成鹽基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物的鹽以本身已知的方法制備，例如將帶有成鹽基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物與化學(xué)計(jì)算量的合適的酸反應(yīng)。
立體異構(gòu)體的混合物，尤其是使用外消旋羧酸衍生物時(shí)所產(chǎn)生的非對(duì)映體的混合物可以通過本身已知的方法用分步結(jié)晶或色譜進(jìn)行分離。
本發(fā)明式(Ⅰ)的化合物具有酶抑制性質(zhì)，特別是它們具有抑制天然酶腎素的活性。腎素是天門冬氨酸-蛋白酶中的一種蛋白水解酶，它是因各種刺激(體積耗盡、鈉缺乏、β受體刺激)由腎臟的近腎小球細(xì)胞分泌到血清中的。在血清中，它從由肝臟分泌的血管緊張肽原中裂解出十肽血管緊張素Ⅰ，再由“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶”(ACE)轉(zhuǎn)化成血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ在血壓調(diào)節(jié)中起著重要作用，因?yàn)樗ㄟ^血管收縮直接增高血壓。此外，它刺激腎上腺分泌醛甾酮并以該途徑通過鈉排泄的抑制增加細(xì)胞外體液體積，轉(zhuǎn)而使血壓升高。腎素的酶活性的抑制引起血管緊張素Ⅰ的形成減少，從而導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ的形成減少。這種活性肽激素濃度的減少是腎素抑制血壓降低的直接原因。
腎素抑制活性可通過體外試驗(yàn)來檢查。在這種情況下，需要在各種系統(tǒng)中(人血漿、純的人腎素)測(cè)定血管緊張素Ⅰ形成的降低。
1.試驗(yàn)原理例如，將含有腎素和血管緊張肽原的人血漿與要試驗(yàn)的化合物在37℃保溫，在這期間，由于腎素的活性血管緊張肽Ⅰ從血管緊張肽原中釋放出來，然后可以用通用的放射免疫法進(jìn)行測(cè)定。該血管緊張肽的釋放由于腎素的抑制而受阻。
2.血漿的獲得從志愿對(duì)象獲得血液(每人大約0.5升，Bluk取樣品(由ASID Bonz und Sohn，Unterschleiβheim提供))并收集在部分真空的瓶子中，并在冰中冷卻。加入EDTA(最終濃度10mM)防止凝結(jié)。離心后(HS4轉(zhuǎn)子(Sorvall)，3，500rpm，0-4℃，15分鐘;如需要可重復(fù))，小心地吸出血漿并分為合適的份數(shù)在-30℃冰凍。僅將具有足夠高的腎素活性的血漿用于試驗(yàn)。而低腎素活性的血漿通過冷處理(-4℃，三天)被活化(腎素源→腎素)。
3.試驗(yàn)過程用Renin-Maia藥盒(Serono Diagnostics S.A.，Coinsins，Schweiz)測(cè)定血管緊張肽Ⅰ。血漿的保溫按照廠商所給的說明進(jìn)行溫育混合物1000μl血漿(0-4℃解凍)100μl磷酸鹽緩沖液(PH7.4)(加入10-4M Ramiprilat)10μl PMSF溶液10μl 0.1%Genapol PFIC12μl DMSO或試驗(yàn)制品試驗(yàn)制品一般以10-2M溶解在100%二甲基亞砜(DMSO)中，并用DMSO相應(yīng)地稀釋，DMSO在該溫育混合物中的最大含量為1%。
在冰中混合該混合物，置于水浴(37℃)中保溫1小時(shí)。從另外一個(gè)沒有抑制劑的混合物中測(cè)定沒有繼續(xù)溫育的總共6個(gè)樣品。用于確定所使用的血漿的起始血管緊張素Ⅰ的濃度。
該試驗(yàn)制品的濃度選擇在大約復(fù)蓋了10-90%酶抑制的范圍(至少五個(gè)濃度)。在溫育時(shí)間結(jié)束時(shí)，將每種混合物的三個(gè)樣品放入干冰上的預(yù)冷Eppendorf管中凍干，并在大約-25℃貯藏，用于血管緊張肽Ⅰ的測(cè)定(三個(gè)單個(gè)樣品的平均值)。
血管緊張肽Ⅰ的放射免疫測(cè)定(RIA)RIA藥盒(Renin-Maia藥盒，Serono Diagnostics S.A.，Coinsins Schweiz)的使用說明如下標(biāo)準(zhǔn)曲線覆蓋了每毫升0.2至25.0mg血管緊張肽Ⅰ的范圍。血漿的血管緊張肽Ⅰ的起始含量要從所有的測(cè)定中減除。血漿腎素活性(PRA)是以ng ang I/ml×小時(shí)來表示的。試驗(yàn)物質(zhì)中的PRA值涉及的是沒有抑制劑(＝100%)的混合物，而相對(duì)于試驗(yàn)制品濃度(M)(對(duì)數(shù)標(biāo)度)的%余留活性以IC50讀出。
本發(fā)明描述的式(Ⅰ)化合物在體外試驗(yàn)中，在濃度為大約10-5至10-10mol/升時(shí)表現(xiàn)出抑制活性。
腎素抑制劑使得脫鹽動(dòng)物的血壓降低。因?yàn)槿说哪I素不同于其他物種的腎素。因而使用靈長目(狨，獼猴)進(jìn)行腎素抑制劑的體外試驗(yàn)。靈長目的腎素與人腎素在序列上是基本同源的。由靜脈注射利尿磺胺來刺激內(nèi)源腎素的分泌，然后施用受試化合物，并測(cè)定它們?cè)谘獕汉托穆噬系幕钚?。本發(fā)明的化合物在該試驗(yàn)中靜脈注射劑量范圍為大約0.1-5mg/kg時(shí)和通過胃鏡在十二指腸給藥時(shí)劑量范圍為1-50mg/kg時(shí)顯現(xiàn)活性，本發(fā)明中所描述的式(Ⅰ)化合物可用于抗高血壓和治療心衰竭。
通過自身催化方式從GAG-POL多肽中切出HIV蛋白酶，然后切割前體肽p55成為核心抗原p17，p24和p14。因此是一種基本的酶，它的抑制中斷了病毒生活周期和阻斷其生長。
生物學(xué)試驗(yàn)表明，本發(fā)明的化合物具有一種酶抑制活性并且也抑制象HIV蛋白酶這樣的病毒酶。HIV蛋白酶抑制活性特別重要，并認(rèn)為本發(fā)明的化合物特別適合于治療和預(yù)防由于HIV感染引起的疾病。在體外試驗(yàn)中本發(fā)明的化合物使用濃度為大約10-4至10-8mol/l時(shí)顯示抑制活性。
含有一個(gè)有效量的式(Ⅰ)活性化合物的藥物，最好與一種無機(jī)的或有機(jī)的藥用賦形劑結(jié)合在一起。可通過鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下或口服給藥?；钚曰衔锏膭┝咳Q于溫血?jiǎng)游锏姆N類、體重、年齡和投藥方式。
以本身已知的溶解、混合、制粒或包衣方法生產(chǎn)本發(fā)明的該藥物。
為生產(chǎn)口服給藥的劑型，將該活性化合物與通常用于該目的的添加劑例如賦形劑，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑并通過慣用的方法轉(zhuǎn)換成穩(wěn)定的劑型例如片劑、包衣片劑、硬明膠膠囊、水、醇或油溶液?？杀皇褂玫亩栊再x形劑的例子是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、富馬酸硬脂酰鎂或淀粉，特別是玉米淀粉。片劑的制備采用干顆粒和濕顆粒均可。合適的油性賦形劑或溶劑的例子有植物或動(dòng)物油例如葵花籽油和魚肝油。
為了靜脈或皮下給藥，將活性化合物或其生理相容的鹽轉(zhuǎn)換(如果需要，與通常用于此目的的物質(zhì)例如增溶劑、乳化劑或其他輔助劑一起)制成為溶液、懸浮液或乳劑。穩(wěn)定的溶劑的例子是水、生理鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙二醇或甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液或者這些被提及的各種溶劑的混合物。
所使用的縮寫表BOC 叔丁氧基羰基Buli 正丁基鋰DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺DCI 解吸化學(xué)電離DNP 2，4-二硝基苯基DME N，N-二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺EE 乙酸乙酯FAB 快原子轟擊h 小時(shí)HOBt 1-羥基苯并三唑M 分子峰MS 質(zhì)譜
min 分鐘NEM N-乙基嗎啉RT 室溫THF 四氫呋喃Trt 三苯甲基下面的實(shí)例說明本發(fā)明化合物的制備。
實(shí)例1N-〔2-(8-異丁基-6-苯基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡嗪-3-基)乙酰基〕-(2S，3R，4S)-1-環(huán)己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-2-己胺1a)(2S，3R，4S)-2-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-己烷將在20mlTMF中的186mg甲基吡啶在-78℃與2.8ml正丁基鋰混合，在該混合物溫?zé)嶂潦覝睾髷嚢?0分鐘，然后冷卻至-40℃，加入2mmol的(2RS，3R，4S)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，2-環(huán)氧戊烷(在EP-A189203實(shí)例6中描述)(溶解在10mlTHF中)。將混合物在室溫中攪拌10小時(shí)然后用水稀釋并用甲基叔丁基醚提取。將該粗制品濃縮后溶解在THF中并與10ml四丁銨氟在THF中的1M溶液一起在0℃攪拌1小時(shí)。用水稀釋，用EE提取，通過硅膠層析分離后濃縮得到300mg(2S，3R，4S)異構(gòu)體(MS(FAB)393(M+H))和240mg(2S，3S，4S)異構(gòu)體(MS(FAB)393(M+H)。
1b)N-(2-(8-異丁基-6-苯基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡嗪-3-基)乙酰基〕-(2S，3R，4S)-1-環(huán)己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-2-己胺將400mg(2S，3R，4S)-2-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-己烷(實(shí)例1a的化合物)溶解在5ml無水CH2Cl2中，加入5ml的三氟醋酸，在室溫中將所得到的溶液攪拌3小時(shí)，濃縮后所得到的殘留物吸收到NaHCO3溶液中，用EE提取該混合物三次，將合并的EE相在Na2SO4上干燥。將濃縮后的殘留物溶解到5ml的無水DMF中，加入316.6mg的2-(8-異丙基-6-苯基-1，2，4-三唑并〔4，3-a)吡嗪-3-基〕乙酸(在EP-A369，743實(shí)施1中描述)、208.4mg的N，N-二環(huán)己基-碳化二亞胺和206.8mg的1-羥基苯并三唑，用N-乙基嗎啉調(diào)節(jié)溶液的PH至9，室溫中攪拌50h。過濾后用EE稀釋，然后用飽和NaHCO3溶液，水和飽和鹽水各洗一次，用CH2Cl2/CH3OH混合物作為移動(dòng)相進(jìn)行層析，產(chǎn)生207.4mg本標(biāo)題的化合物。
MS(FAB)585(M+H)實(shí)例2N-〔2-(8-異丙基-6-苯基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡嗪-3-基)-3-(3-吡啶基)丙?；?(2S，3R，4S)-1-環(huán)己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-2-己胺將2-〔8-異丙基-6-苯基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡嗪-3-基〕-3-(3-吡啶基)丙酸(在EP-A-369，743實(shí)例3中描述)與實(shí)例1a所得到的化合物采用實(shí)例1b的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
MS(FAB)676(M+H)實(shí)例3N-〔2-(8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-吡嗪-3-基)乙?；?(2S，3R，4S)-1-環(huán)己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-2-己胺從化合物8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡嗪-3-基-乙酸(在EP-A369，743實(shí)施4中被描述)和實(shí)例1a的化合物采用在實(shí)例1b中描述的方法制備該標(biāo)題化合物。
MS(FAB)572(M+H)實(shí)例4N-〔2-(8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-吡嗪-3-基)-3-(3-吡啶基)-丙酰基〕-(2S，3R，4S)-1-環(huán)己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-2-己胺從2-〔8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-吡嗪-3-基〕-3-(3-吡啶基)-丙酸(在EP-A369，743實(shí)例6中已描述)和從實(shí)例1a得到的化合物通過實(shí)例1b的方法制備得該標(biāo)題化合物。
MS(FAB)663(M+H)實(shí)例5N-〔3-(咪唑-4-基)-(2RS)-2-(8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-吡嗪-3-基)-丙?；?(2S，3R，4S)-1-環(huán)己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-2-己胺從3-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)-2-〔8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-吡嗪-3-基〕丙酸(在EP-A369，743實(shí)例27中已描述)以及由實(shí)例1a得到的化合物采用實(shí)例1b的方法，然后用90%強(qiáng)三氟乙酸消除Nim-Trt保護(hù)基團(tuán)提取，完成標(biāo)題化合物的制備。
MS(FAB)652(M+H)
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)雜環(huán)化合物和其生理相容的鹽的方法，
式中的基團(tuán)具有下列含意R1為(C1-C8)烷基或苯基；R2為苯基或吡啶基，而該吡啶基可任選載有一個(gè)(C1-C4)烷基取代基；R3為氫或一個(gè)通式為Q-A的基團(tuán)，其中Q是吡啶基、咪唑基、噻唑基和吡唑基，而A是亞甲基或亞乙基；R4為氫、(C1-C10)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C4)烷基、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基-(C1-C4)烷基；R5為氫、(C1-C10)烷基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-(C1-C4)烷基，羥基或氨基；R6為一個(gè)通式為(Ⅱ)的基團(tuán)其中R7是氫、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷胺基、羥基、疊氮基或鹵素，而Z是一個(gè)5至7元的雜環(huán)，它可以是苯并稠合的，芳族的，部分氫化或全部氫化的，它可含有作為雜原子的選自N，O，S，NO，SO，SO2的一個(gè)或二個(gè)相同或不同的基團(tuán)，并且它可以被選自(C1-C4)烷基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、單或雙(C1-C4)烷胺基和CF3中的一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，并且S是0，1，2，3或4，其特征在于，將帶有末端羧基基團(tuán)的式(Ⅲ)片段或它的反應(yīng)性衍生物偶合到帶有游離氨基基團(tuán)的式(Ⅳ)片段上
其中適當(dāng)?shù)叵秊榱吮Ｗo(hù)基他功能基團(tuán)而暫時(shí)導(dǎo)入的保護(hù)基團(tuán)，并且如此得到的化合物還可以轉(zhuǎn)化成它的生理相容的鹽。
2.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于式(Ⅰ)的基團(tuán)具有下列含意R4為異丁基，芐基或環(huán)己基甲基;R5為氫，(C1-C5)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基或羥基;R6是式(Ⅱ)的基團(tuán)，其中R7為氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)烷胺基，羥基，疊氫基或鹵素，S 是0，1或2，而Z 是選自于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基或這些基團(tuán)的苯并稠合的、環(huán)戊二烯并稠合的、環(huán)己二烯并稠合的或芳庚并稠合的衍生物，其它基團(tuán)有在權(quán)利要求1中的定義。
3.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于，式(Ⅰ)中的基團(tuán)具有下列含意R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基;R2為苯基或3-吡啶基，其中吡啶基任選地可具有一個(gè)甲基或乙基取代基;R4為異丁基，芐基或環(huán)己基甲基;R5為氫或羥基;R6為一個(gè)式(Ⅱ)的基團(tuán)，基中R7是氫或氟，Z 是一個(gè)2-，3-或4-吡啶基，一個(gè)2-，4-，或5-咪唑基或一個(gè)2-噁唑啉基團(tuán)，其中所說的雜環(huán)可以各自被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自于甲基、乙基、丙基、烯丙基、氟、氯、溴、CF3和甲氧基的基團(tuán)取代，并且S是0，1或2，而其他基團(tuán)是如權(quán)利要求1所定義的。
4.如權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物作為藥物的用途。
5.如權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物作為治療高血壓藥物的用途。
6.一種生產(chǎn)含有如權(quán)利要求1的方法制備的活性物質(zhì)的藥物組合物的方法，其特征在于，將一種或幾種該活性物質(zhì)與一種生理相容的載體和，如需要，其他的添加劑一起制成合適的劑型。
全文摘要
式(Ⅰ)的雜環(huán)化合物是有效的腎素抑制化合物。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1068117SQ9210486
公開日1993年1月20日 申請(qǐng)日期1992年6月20日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月21日
發(fā)明者H·海特施, R·亨寧, H·烏爾巴赫, D·魯伯特, W·林茨 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司