專(zhuān)利名稱(chēng)：十八烷基-[2-(n-甲基哌啶子基)-乙基]-磷酸酯及其制備方法
十八烷基-[2-(N-甲基哌啶子基)-乙基]-磷酸酯及其制備方法歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)108，565涉及下列通式的化合物及其藥物上可接受的鹽，
其中R1是具有8-30個(gè)碳原子的脂族烴基，R2，R3和R4是相同或不同的，可以是氫或低級(jí)烷基，或者其中NR2R3R4代表環(huán)銨基團(tuán)，n值為0或1，據(jù)報(bào)道這些化合物具有抗腫瘤作用和抑制真菌作用。
本發(fā)明涉及十八烷基-2-(N-甲基哌啶子基)-乙基]-磷酸酯，其制備方法和含有該化合物作為有效物質(zhì)的藥物，令人驚奇的是，本發(fā)明的化合物具有比歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)108，565中所述的化合物好得多或更優(yōu)異的抗腫瘤作用。
此外，本發(fā)明的化合物可導(dǎo)致血小板聚集作用的抑制，而且還具有抑制磷脂酶A2和抑制脂氧合酶的作用。
本發(fā)明還涉及一種制備和加工十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯的新的改進(jìn)方法(方法a)。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)與以前已知的制備烷基磷酸膽堿的方法相比，雖然本發(fā)明方法少一純化步驟，但可獲得更高的總產(chǎn)率和更純的產(chǎn)品。更重要的是，所用的溶劑較少，本發(fā)明的新方法還可避免使用烷基化試劑如硫酸二甲酯，烷基化試劑通過(guò)用碳酸鉀作為輔助堿會(huì)使產(chǎn)品中鉀含量過(guò)高。在用作藥物的有效成分的物質(zhì)中必須保持盡可能低的鉀含量。
此外，不再需要耗時(shí)的色譜分離步驟來(lái)達(dá)到純化的目的。
按新方法所達(dá)到的產(chǎn)品純度高于用已知的制備烷基磷酸膽堿方法的純度，而且新方法的產(chǎn)率較高(特別是在大規(guī)模制備中)。
方法a)的第一步包括使磷酰氯與正十八烷基醇反應(yīng)，該反應(yīng)在鹵化烴、飽和環(huán)醚、無(wú)環(huán)醚，具有5-10個(gè)碳原子的飽和烴、可被鹵素(特別是氯)取代的液態(tài)芳香烴中或在上述溶劑的混合液中或在沒(méi)有溶劑的情況下進(jìn)行，根據(jù)需要還可在常用的堿性物質(zhì)存在下進(jìn)行。
例如可使用的鹵化烴為具有其中1個(gè)或幾個(gè)或全部氫原子被氯原子所取代的具有1-6個(gè)碳原子的烴類(lèi)。例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯。若使用被鹵素取代的芳香烴，則這些烴最好被1或2個(gè)鹵原子所取代。
例如可使用的飽和環(huán)醚為由碳原子和1或2個(gè)氧原子所組成的五-六元環(huán)醚。
飽和環(huán)醚的實(shí)例有四氫呋喃、二噁烷。
無(wú)環(huán)醚由2-8個(gè)碳原子組成，為液態(tài)。
例如可使用下列無(wú)環(huán)醚乙醚、二異丁基醚、甲基-叔丁基醚、二異丙基醚。
可使用的飽和烴為由5-10個(gè)碳原子組成的直鏈和支鏈烴，為液態(tài)。例如可考慮使用戊烷，己烷、庚烷、環(huán)己烷。
例如可使用的芳香烴為苯和烷基取代的苯，其中烷基取代基由1-5個(gè)碳原子組成。
可用于磷酰氯與正十八烷基醇反應(yīng)，同時(shí)也用于隨后與N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽反應(yīng)的堿性物質(zhì)為胺，例如式NR1R2R3的脂族胺，其中R1，R2和R3可以相同或不同，它們可代表氫或C1-C6烷基或芳香胺如吡啶、甲基吡啶、喹啉。
對(duì)于與N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽的反應(yīng)，可在加入N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽的同時(shí)或之前加入所需的堿性物質(zhì)。對(duì)于這一反應(yīng)，在任何情況下都需要溶劑;換言之，如果在無(wú)特殊溶劑情況下進(jìn)行第一步反應(yīng)，則須在此階段加入一種溶劑。磷酰氯與十八烷基醇的摩爾比例如在1.5∶1至1∶1之間。
相對(duì)于正十八烷基醇來(lái)說(shuō)N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽的用量例如是過(guò)量的(約過(guò)量1.1-1.5摩爾)。
如果磷酰氯與正十八烷基醇的反應(yīng)在堿性物質(zhì)的存在下進(jìn)行，則相對(duì)于1摩爾POCl3的量，該堿性物質(zhì)的用量例如為1-3摩爾。對(duì)于隨后與哌啶鹽(總是指N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽)的反應(yīng)來(lái)說(shuō)，相對(duì)于1摩爾鏈烷醇的量所用的堿性物質(zhì)的用量例如為1-5摩爾。
磷酰氯與正十八烷基醇的反應(yīng)溫度為-30℃至+30℃，優(yōu)選-15℃至+5℃，特別是-10℃至-5℃。
該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間例如為0.5-5小時(shí)，優(yōu)選1-3小時(shí)，特別是1.5-2小時(shí)。如果該反應(yīng)在堿性物質(zhì)的存在下進(jìn)行，則一般來(lái)講反應(yīng)會(huì)迅速進(jìn)行(大約30分鐘)。
然后逐份或完全加入哌啶鹽，可使用的N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽為與無(wú)機(jī)酸(例如硫酸、鹽酸)所形成的鹽，以及與有機(jī)酸例如乙酸，對(duì)甲苯磺酸等所形成的鹽。
這一反應(yīng)步驟在惰性溶劑中進(jìn)行。如果該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，可用于該反應(yīng)的溶劑與用于磷酰氯與正十八烷基醇反應(yīng)的溶劑相同。
然后將堿性物質(zhì)溶于所述溶劑之一中，或逐滴加入溶劑。
優(yōu)先選用的堿性物質(zhì)的溶劑為鹵化烴、飽和環(huán)醚、無(wú)環(huán)醚，具有5-10個(gè)碳原子的飽和烴、液態(tài)芳香烴或上述溶劑的混合液。
這些溶劑與可用于磷酰氯與正十八烷基醇反應(yīng)的溶劑是相同的。
堿性物質(zhì)的加入可導(dǎo)致溫度上升。必須當(dāng)心以確保溫度保持在0℃-40℃，優(yōu)選10℃-30℃，特別是15℃-20℃。
然后在5℃-30℃，優(yōu)選15℃-25℃下攪拌反應(yīng)混合物(例如1-40小時(shí)，優(yōu)選3-15小時(shí))。
通過(guò)加入水使反應(yīng)混合物分批水解，維持溫度在10℃-30℃，優(yōu)選15℃-30℃，特別是15℃-20℃是必要的。
前面所述的水解液也可包含堿性物質(zhì)?？墒褂玫倪@種堿性物質(zhì)為堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽。
為了完成水解，將混合物在10℃-30℃，優(yōu)選15℃-25℃，特別是18℃-22℃下進(jìn)一步攪拌0.5-4小時(shí)，優(yōu)選1-3小時(shí)，特別是1.5-2.5小時(shí)。
然后用水和醇(最好是具有1-4個(gè)碳原子的脂族飽和醇)的混合液(根據(jù)需要也可含有堿性物質(zhì))洗滌反應(yīng)溶液。
水與醇的混合比例為例如5-0.5，優(yōu)選1-3(V/V)。
可使用的洗液中的堿性物質(zhì)例如為堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽以及氨(例如氨水)。3%碳酸鈉水溶液是最好的。
然后根據(jù)需要，用酸溶液洗滌反應(yīng)溶液。用酸洗滌是有益的，以便除去反應(yīng)溶液中仍未反應(yīng)的堿性成分，尤其當(dāng)應(yīng)用二氯甲烷作為溶劑的時(shí)候。
洗滌溶液由水和醇的混合液組成。優(yōu)先選用具有1-4個(gè)碳原子的脂族飽和醇的混合液，根據(jù)需要也可有酸性物質(zhì)存在。水與醇的混合比例可為例如5-0.5，優(yōu)選1-3(V/V)。
可以用作為洗滌液的酸性物質(zhì)，例如無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，如鹽酸、硫酸或酒石酸和檸檬酸。10%的鹽酸水溶液是特別好的。
然后將混合物再次用水和醇的混合液洗滌。優(yōu)先選用有1-4個(gè)碳原子的脂肪族飽和醇類(lèi)的混合液，根據(jù)需要還可以有堿性物質(zhì)存在。
水與醇的混合比例可為例如5-0.5，優(yōu)選1-3。
然后將洗滌相合并，用常規(guī)方法干燥，然后除去溶劑(最好在減壓下，例如5-100毫巴)，根據(jù)需要，可在加入150-1000ml，優(yōu)選300-700ml，特別是450-550ml脂族醇(相對(duì)于1摩爾(按重量計(jì))的干燥產(chǎn)物)之后除去溶劑?？蓛?yōu)先使用的醇為具有1-5個(gè)碳原子鏈長(zhǎng)的飽和脂族醇。這種醇處理的目的是為了完全除去剩余的水。
用該方法所得到的產(chǎn)物可以常規(guī)方式(例如通過(guò)色譜法、重結(jié)晶法)進(jìn)行純化。
然而，本發(fā)明特別優(yōu)選的純化方法如下例如，將如上所述的固體殘余物懸浮于飽和脂族酮(3-6個(gè)碳原子)，例如丙酮、丁酮、甲基-叔丁基酮中，攪拌1-4小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)，抽濾并在20℃-50℃、5-100乇真空下進(jìn)行干燥。
將用這種方法已初步純化的產(chǎn)物在溫度為20℃-60℃，優(yōu)選40℃下溶于無(wú)水醇(C1-C4)或含水量最多為5%(重量)的醇中，并過(guò)濾除去不溶性成分?？墒褂玫拇祭鐬榧状肌⒁掖?、異丙醇、丁醇、異丁醇。然后在10℃-50℃，優(yōu)選20℃下，將得到的濾液與混合床離子交換劑，例如AmberliteRMB3一起攪拌1-5小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
也可依次用酸性離子交換劑和堿性離子交換劑代替混合床離子交換劑進(jìn)行純化。
可使用的離子交換劑都是含有離子交換基團(tuán)的不溶性固體。
酸性離子交換劑是例如含有酸性基團(tuán)(例如磺酸基、羧基)的離子交換劑，其實(shí)例為在聚苯乙烯基質(zhì)中具有磺酸基的離子交換劑，例如AmberliteRIR120，DowexRHCR，DuoliteRC20或LewatitRS100。
弱酸性離子交換劑是例如以聚丙烯酸基質(zhì)為基礎(chǔ)的離子交換劑，例如AmberliteRIRC76，DuoliteRC433或ReliteRCC。
可使用的堿性離子交換劑為例如在聚合物基質(zhì)(例如聚苯乙烯基質(zhì))上具有伯、仲、叔或季氨基的離子交換劑，例如DuoliteRA101，DuoliteRA102，DuoliteR15A348，DuoliteRA365，DuoliteRA375，AmberliteRIRA67，AmberliteRIRA458和DuoliteRA132。
混合床離子交換劑是酸性和堿性離子交換樹(shù)脂的混合物，例如AmberliteRMB1，AmberliteRMB2，AmberliteRMB3和AmberliteRMB6。
可使用的其它離子交換劑列于UUmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，5th Edition(1989)，Volume A14，p450。
在抽濾離子交換樹(shù)脂之后，在40℃-70℃，于減壓(例如20-200乇)下蒸發(fā)混合物，然后用鹵化烴、飽和脂族酮或用醇/酮混合物使混合物重結(jié)晶。
可用于重結(jié)晶的鹵化烴為例如含有1-6個(gè)碳原子的烴。其中1個(gè)或幾個(gè)或全部氫原子被氯原子所取代。
例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯。
可使用的醇為具有1-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)羥基的飽和脂族醇?？墒褂玫耐獮榫哂?-6個(gè)碳原子的飽和脂族酮。
醇與酮的混合比例為1∶1-5(V/V)。混合比例為1∶1(V/V)的乙醇/丙酮混合液是特別優(yōu)選的。
抽濾所得到的十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙醇磷酸酯結(jié)晶，如果有必要，例如可用含有1-6個(gè)碳原子的飽和烴洗滌(洗液的溫度為例如30℃)。
按已知方法通過(guò)以下反應(yīng)也可得到本發(fā)明的化合物。
b)根據(jù)需要可在堿性物質(zhì)存在下，使式Ⅰ化合物或該化合物的反應(yīng)衍生物與式Ⅱ化合物
反應(yīng)，其中Z代表氫、甲基或-CH2-CH2-OH基，哌啶化合物也可以N-甲基-哌啶鎓衍生物的形式存在，在這種情況下其中的正電荷可被無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的陰離子所中和，根據(jù)需要也可進(jìn)行甲基化，或c)使式Ⅲ化合物其中Y為氯、溴或碘，與哌啶或N-甲基-哌啶反應(yīng)，根據(jù)需要也可進(jìn)行甲基化，或d)使通式Ⅳ化合物甲基化
或使按照b)或c)所得到的化合物甲基化。
關(guān)于方法b)方法b)可在沒(méi)有溶劑情況下(在這種情況下化合物Ⅱ是過(guò)量的)或在惰性溶劑中，在0-180℃，優(yōu)選18-120℃下進(jìn)行。適宜的溶劑為例如低級(jí)脂族醇(甲醇)、直鏈脂族醚(乙醚)、飽和環(huán)醚(二噁烷、四氫呋喃)、芳香烴(甲苯、苯、吡啶)、脂族低分子氯化烴(CHCl3，CCl4)、低級(jí)烷基酰胺或低分子脂族羧酸的二烷基酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)，或也可為二甲亞砜、乙腈。可用已知的方法通過(guò)用醇/水或單獨(dú)用水進(jìn)行水解。反應(yīng)產(chǎn)物的純化例如可通過(guò)重結(jié)晶或柱層析進(jìn)行。按照方法b)的反應(yīng)也可在另外的堿性物質(zhì)如叔胺(N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉，N-甲基吡咯烷、喹啉、吡啶)存在下進(jìn)行。
如果起始化合物是游離酸C18H37-O-PO(OH)2，則可先用已知的縮合劑如2，4，6-三甲基苯磺酰氯、8-喹啉磺酰氯、2，4，6-異丙基苯磺酰咪唑啉、2，4，6-三甲基苯磺酰四唑啉或二環(huán)己基碳化二亞胺進(jìn)行活化，然后再進(jìn)行反應(yīng)。
如果起始化合物C18H37-O-PO(OH)2以活化衍生物的形式存在，則該化合物的兩個(gè)OH基均被鹵素(Cl，Br，I)所取代。
應(yīng)用的活化衍生物例如也可為下式化合物
在這種情況下反應(yīng)最好在-20-130℃下，于高壓釜或攪拌器中進(jìn)行。
如果式Ⅱ起始化合物作為哌啶鎓鹽應(yīng)用，則可使用的酸離子為Cl-，Br-，I-，甲苯磺酸鹽陰離子，硫酸陰離子(HSO-4，SO2-2)。
關(guān)于方法c)這一反應(yīng)可按已知方法在無(wú)溶劑情況下或在惰性溶劑中于50-100℃進(jìn)行?？墒褂玫娜軇┡c方法b)的溶劑相同哌啶或N-甲基-哌啶也可以過(guò)量用作溶劑。
該反應(yīng)宜在酸結(jié)合物質(zhì)(結(jié)合鹵化物)如Ag2CO3存在下進(jìn)行。
關(guān)于方法d)
烷基化例如可通過(guò)與式MHal，ArSO2OM和SO2(OM)2化合物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，式中Hal為鹵原子(特別是氯、溴或碘)，Ar為芳基(例如苯基或萘基，它可被1個(gè)或幾個(gè)低級(jí)烷基任意取代)，M為甲基。其實(shí)例有對(duì)甲苯磺酸甲酯、硫酸二甲酯、甲基鹵化物。根據(jù)需要，烷基化反應(yīng)可在加入常規(guī)酸結(jié)合劑，例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬乙酸鹽、叔胺(例如三烷基胺，如三乙胺)、吡啶或堿金屬氫化物，于0-200℃，優(yōu)選40-140℃，在惰性溶劑或懸浮劑中進(jìn)行?？墒褂玫娜軇┖头稚┯欣绶枷銦N如苯、甲苯、二甲苯、脂族酮如丙酮、甲乙酮;鹵化烴如氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯甲烷;脂族醚如丁醚;環(huán)醚如四氫呋喃、二噁烷;亞砜如二甲亞砜;叔酰胺如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺;脂族醇如甲醇、乙醇、異丙醇、戊醇、叔丁醇;環(huán)脂族烴如環(huán)己烷等。使用上述溶劑的含水混合液也是可行的。常常是在所用溶劑或分散劑的回流溫度下操作。
烷基化反應(yīng)組分經(jīng)常是過(guò)量使用，烷基化也可在四烷基銨鹽(特別是鹵化物)與堿金屬氫氧化物并存情況下，在0-100℃，優(yōu)選20-80℃下，在非質(zhì)子傳遞溶劑或在氯仿或二氯甲烷中進(jìn)行。特別值得考慮的非質(zhì)子傳遞溶劑為叔酰胺(二甲基甲酰胺)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮、四氫呋喃。
烷基化也可根據(jù)需要用以下方法進(jìn)行首先用需烷基化的化合物制備堿金屬化合物(例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽)，通過(guò)在惰性溶劑如二噁烷、二甲基甲酰胺、苯或甲苯中，使需烷基化的化合物與堿金屬、堿金屬氫化物或堿金屬氯化物(特別是鈉或鈉化合物)或丁基鋰在0-150℃下反應(yīng)，然后加入烷基化劑。
使用化學(xué)中常用的其它化學(xué)等同劑(例如見(jiàn)L.F.and Mary Fieser“Reagents for Organic Synthesis”，John Wiley and Sons、In.，New York，1967，Vol.1，pages 1303-4 and Vol.2，pages471)代替所列的烷基化劑也是可行的。

生長(zhǎng)抑制指數(shù)是在移植到裸鼠體內(nèi)的人KB腫瘤細(xì)胞系中測(cè)定的，生長(zhǎng)抑制指數(shù)定義如下WHI＝ (M對(duì)照-M處理)/(M對(duì)照) ×100%在治療之后第24天治療組或?qū)φ战M有關(guān)的WHI值大于100%，意味著由于治療腫瘤已變小，WHI小于100%，則只表明與對(duì)照組相比由于治療使腫瘤生長(zhǎng)減慢。換言之，WHI越高，試驗(yàn)物質(zhì)的抗腫瘤作用越強(qiáng)。
EC90是在同樣細(xì)胞系中于體外測(cè)定的。EC90是與未加入具有抗腫瘤活性物質(zhì)的對(duì)照實(shí)驗(yàn)相比，在體外具有抗腫瘤作用的物質(zhì)抑制90%癌細(xì)胞生長(zhǎng)的濃度(μg/ml)。
Cape指數(shù)(癌抑制作用系數(shù))是與具有抗腫瘤活性物質(zhì)相比，衡量某種化學(xué)物質(zhì)的高度選擇性和特異性的尺度。該Cape指數(shù)是通過(guò)用EC90指數(shù)除WHI指數(shù)獲得的。
這意味著將對(duì)動(dòng)物(體內(nèi))的作用與對(duì)體外系統(tǒng)的作用進(jìn)行比較。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用這種方法得到的系數(shù)越高，則該物質(zhì)抗腫瘤作用的選擇性和有效性越好。
本發(fā)明的化合物對(duì)于KB腫瘤(經(jīng)皮下移植到裸鼠中的人口腔癌)，對(duì)于由化學(xué)誘導(dǎo)的大鼠本身的DMBA乳腺癌表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用。
例如以1周的間隔按每公斤體重給予2×316mg劑量的本發(fā)明化合物，結(jié)果獲得KB腫瘤的退化。
用本發(fā)明化合物以每日按每公斤體重口服劑量21.5mg進(jìn)行14天口服處理之后，5g重的DMBA腫瘤退化到明顯的界限。
如表1所示，本發(fā)明化合物與結(jié)構(gòu)相似的化合物相比，其抗腫瘤效果和特異性要高許多倍。這個(gè)作用不是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例1按照新方法(方法a)制備十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯(D-20133號(hào))將溶于50ml氯仿的9.2ml(0.1mol)POCl3加到充有氮?dú)獾臄嚢柩b置中并在冰浴中冷卻至5℃。在光加熱條件下使24.3g(0.09mol)十八烷醇溶于100ml氯仿，并在5-12℃下連同32ml(0.40mol)吡啶一起滴加到攪拌裝置中，滴加時(shí)間為30分鐘。攪拌半小時(shí)后，加入37.9g(0.12mol)固體2-(N-甲基哌啶子基)-乙醇甲苯磺酸鹽，然后滴加40ml吡啶。這使得溫度上升到15℃。移去冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。為了進(jìn)行水解，在10分鐘內(nèi)滴加15ml水，攪拌半小時(shí)后，用200ml水/甲醇(1∶1)200ml 3%Na2CO3/甲醇(1∶1)和200ml水/甲醇(1∶1)洗滌反應(yīng)溶液各一次。將用這種方法洗過(guò)的反應(yīng)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，并在加入少量異丙醇后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空蒸發(fā)。用200ml丁酮使殘余物重結(jié)晶。濾出所形成的蠟狀產(chǎn)物并加熱溶于150ml96%乙醇中。濾出沉淀物并將濾液置于冰箱中冷卻4小時(shí)。
再濾出沉淀物并將濾液與85g AmberliteRMB3混合。攪拌3小時(shí)后，除去離子交換劑并將溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空蒸發(fā)。用150ml丁酮使殘余物重結(jié)晶，然后用五氧化二磷真空干燥。
產(chǎn)率21.7g(45.6mmol，51%)。
MP113℃。
Pf值0.53(硅膠薄層層析，流動(dòng)相為二氯甲烷/甲醇/25%氨水80∶25∶5)。
起始N-甲基-哌啶子基化合物例如可按下列方法制備將64.59g(0.50mol)2-哌啶子基乙醇溶于125ml乙腈并在冷卻下，在30分鐘內(nèi)，與93.1g(0.50mol)4-甲苯磺酸甲酯在125ml乙腈中的溶液逐滴混合。將混合物在室溫和回流條件下分別攪拌半小時(shí)。冷卻后真空除去溶劑并將殘余的油狀物溶于200ml熱丙酮中。產(chǎn)物經(jīng)冷卻便以結(jié)晶形式析出。置于冰室中使結(jié)晶完全。抽濾后，再用丙酮洗滌產(chǎn)物并在40℃下用P2O5真空干燥。
產(chǎn)率139g(0.45mol，90%)2-羥乙基-N-甲基哌啶鎓甲苯磺酸鹽。
實(shí)施例2按照方法c)制備十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基-乙基〕磷酸酯(D-20133號(hào))將20.0g(44.0ml)十八烷基-2-溴乙基磷酸酯和73ml(600mmol)N-甲基哌啶加熱回流3小時(shí)。冷卻后進(jìn)行蒸發(fā)，將殘余物浸溶于120ml甲醇中，在加入17.9g(62.0mmol)Ag2CO3后加熱回流3小時(shí)。用膜濾器趁熱過(guò)濾反應(yīng)混合物并進(jìn)行濃縮。將殘余物溶于25mlCHCl3/甲醇/25%NH4OH(80∶25∶5)中并經(jīng)硅膠層過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，將殘余物與丙酮一起攪拌并抽濾，將產(chǎn)物溶于少量CH2Cl2中并用丙酮進(jìn)行沉淀。
產(chǎn)率3.50g(7.38mmol，17%)白色粉末。
MP110-112℃。
Rf值0.53，硅膠薄層層析，流動(dòng)相為二氯甲烷/甲醇/25%氨水80∶25∶5。
起始化合物的制備十八烷基-2-溴乙基-磷酸酯將62.5g(0.50mol)2-溴乙醇溶于50mlCHCl3中并在室溫下與68.7ml(0.75mol)POCl3逐滴混合。在氬氣流下加熱混合物至55℃反應(yīng)6小時(shí)，然后使之靜置這夜。再進(jìn)行真空蒸發(fā)并在高真空下蒸餾所生成的2-溴乙基磷酰二氯。
產(chǎn)率68.0g(281mmol;57%)2-溴乙基磷酰二氯，沸點(diǎn)58-62℃(0.1毫巴)。
將44.4g(0.164mol)十八烷醇和60g(0.249mol)2-溴乙基磷酰二氯溶于250ml甲苯中，并在攪拌下與19.8ml(0.24mol)吡啶逐滴混合。攪拌4小時(shí)后蒸發(fā)混合物，將殘余物與160mlH2O混合并加熱回流1.5小時(shí)。將仍熱的懸浮液倒入160g冰和41.5ml濃HCl的混合物中。抽濾析出的十八烷基2-溴乙基磷酸酯并用P2O5進(jìn)行干燥。
產(chǎn)率64.5g(0.140mmol，86%)十八烷基-2-溴乙基磷酸酯。
實(shí)施例3按照方法b)制備十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基-乙基〕-磷酸酯將亞乙基十八烷基磷酸酯溶于600ml乙腈中，并使之在高壓釜中于80℃下與125ml(1.03mol)N-甲基哌啶反應(yīng)24小時(shí)。冷卻后打開(kāi)反應(yīng)器，將褐色反應(yīng)溶液置于冰室中進(jìn)行結(jié)晶。抽濾并干燥之后，得到92g(193mmol，61%)反應(yīng)產(chǎn)物。將結(jié)晶與丙酮一起攪拌，溶于CH2Cl2中并用CHCl3/甲醇/25%NH4OH(60∶40∶4)，然后80∶25∶5)進(jìn)行硅膠層析。濃縮含有產(chǎn)物的級(jí)分，用P2O5真空干燥后，十八烷基-〔2-N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯為白色固體形式。
mp108-110℃Rf0.53，硅膠薄層層析;流動(dòng)相為二氯甲烷/甲醇/25%氨水80∶25∶5產(chǎn)率18g(37.8mmol，12%)。
在這個(gè)實(shí)施例中起始原料亞乙基十八烷基磷酸酯例如可按以下方法制備在充有N2的干燥攪拌儀器中將85.3g(315mmol)十八烷醇溶于500ml無(wú)水乙醚中，并與41ml(345mmol)新蒸餾的N-甲基哌啶混合。冷卻至5℃，在除濕條件下在30分鐘內(nèi)滴加由50g(345mmol)2-氯-2-氧-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)戊烷和170ml無(wú)水乙醚組成的溶液(5-10℃)。滴加完畢，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在保護(hù)氣體下抽濾析出的N-甲基哌啶鹽酸鹽，并在30℃的浴溫度下真空濃縮濾液。產(chǎn)率103g(284mmol，90%)亞乙基十八烷基磷酸酯。
實(shí)施例4按照方法d)的甲基化反應(yīng)，制備十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯將3.7g(8.00mmol)十八烷基-2-哌啶子基乙基磷酸酯和0.63ml(10.0mmol)甲基碘溶于20ml乙腈中，并在高壓釜中加熱至100℃反應(yīng)6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，抽濾生成的沉淀物，溶于140ml96%乙醇中，并與50mg離子交換劑AmberliteRMB3一起攪拌1.5小時(shí)。濾出離子交換劑后蒸發(fā)混合物。將殘余物與20ml丁酮一起攪拌并在40℃下用P2O5真空干燥。
產(chǎn)率0.96g(2.02mmol)無(wú)定形結(jié)晶產(chǎn)物D-20133。
起始物例如可按如下方法制得
將27.3g(60.0mmol)十八烷基-2-溴乙基磷酸酯溶于90ml(900mmol)吡啶中并加熱回流1.5小時(shí)。冷卻后進(jìn)行蒸發(fā)，將殘余物溶于150ml甲醇，與25.2g(90.0mmol)Ag2CO3混合并沸騰1.5小時(shí)。經(jīng)膜濾器趁熱抽濾并蒸發(fā)產(chǎn)物。生成的黑色油狀物進(jìn)行硅膠層析，洗脫劑為CHCl3/甲醇/25%NH4OH(80∶25∶5)。蒸發(fā)含有十八烷基-2-哌啶子基乙基磷酸酯的級(jí)分并用200ml丁酮使殘余物重結(jié)晶。
產(chǎn)率13.2g(28.6mmol，48%)十八烷基-2-哌啶子基乙基磷酸酯。
權(quán)利要求
1.一種制備十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯的方法，其特征在于a)在惰性溶劑中或沒(méi)有溶劑情況下，在有或無(wú)堿性物質(zhì)存在下，以單個(gè)容器方法使正十八烷醇與磷酰氯反應(yīng)，所得產(chǎn)物不經(jīng)分離和純化，在惰性溶劑中，在堿性物質(zhì)存在下進(jìn)一步與N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽反應(yīng)，生成磷酸二酯氯化物，通過(guò)后續(xù)的水解分離得到十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯，或b)在有或無(wú)堿性物質(zhì)存在下使式Ⅰ化合物或該化合物的可反應(yīng)的衍生物與式Ⅱ化合物
按已知方法進(jìn)行反應(yīng)，式Ⅱ中Z代表氫、甲基或-CH2-CH2-OH基團(tuán)，哌啶化合物也可以N-甲基-哌啶衍生物的形式存在，在這種情況下正電荷被無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的陰離子所中和，根據(jù)需要也可進(jìn)行甲基化，或c)使式Ⅲ化合物其中Y為氯、溴或碘，與哌啶或N-甲基哌啶反應(yīng)，根據(jù)需要可進(jìn)行甲基化，或d)使通式Ⅳ化合物甲基化或使按照b)或c)得到的化合物甲基化。
2.一種純化十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯的方法，其特征在于在有機(jī)溶劑中用混合床離子交換劑，或依次用酸性離子交換劑和堿性離子交換劑處理用已知方法或用權(quán)利要求2所述的方法制得的十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯溶液。
3.一種制備藥物的方法，其特征在于將十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯與常規(guī)藥物載體和/或稀釋劑或其它輔助物質(zhì)一起加工成藥物制劑或使之成為治療上可應(yīng)用的形式。
4.十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯在藥物配制方面的應(yīng)用。
全文摘要
十八烷基-[2-(N-甲基哌啶子基)-乙基]-磷酸酯及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/675GK1068119SQ9210545
公開(kāi)日1993年1月20日 申請(qǐng)日期1992年7月3日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月4日
發(fā)明者W·書(shū)馬舍爾, J·英格爾, G·諾斯尼爾, B·庫(kù)茨舍爾, J·斯狄卡, P·海爾加德 申請(qǐng)人:Asta藥物股份公司