專(zhuān)利名稱(chēng)：17α和17β取代的?；?3-羧基芳香A環(huán)甾族化合物5-α-還原酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新的17α和17β取代的?；?-羧基芳香A環(huán)甾族化合物，含有這些化合物的藥物組合物及用這些化合物抑制甾族化合物5-α還原酶的方法。也發(fā)明新的中間體和用于制備這些化合物的方法。
稱(chēng)為雄性激素的甾族激素類(lèi)是造成雄性區(qū)別于雌性身體特征的原因。在產(chǎn)生雄激素的一些器官中，睪丸產(chǎn)生最大量的這些激素。大腦中樞對(duì)雄性激素水平施加原發(fā)性控制。當(dāng)控制失效引起過(guò)量雄激素產(chǎn)生時(shí)，出現(xiàn)許多身體表現(xiàn)和疾病癥狀。例如普通粉刺，皮脂溢，婦女多毛癥，男性范型脫發(fā)和前列腺疾病如良性前列腺肥大等都與雄激素水平提高有關(guān)。此外，降低雄激素水平已顯示出對(duì)前列腺癌有治療效果。
睪丸素是由睪丸分泌的主要雄激素并且是雄性生物血漿中的最初雄激素甾族化合物?，F(xiàn)已知5-α-還原雄激素是一些組織如前列腺和皮脂腺中的活性激素。循環(huán)睪丸素只是在這些組織中，而不是其它組織如肌肉和睪丸內(nèi)作為二氫睪丸素(DHT)，其5-α-還原類(lèi)似物的前激素。甾族化合物5-α-還原酶是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(NADPH)依賴(lài)酶，它將睪丸素轉(zhuǎn)化為DHT。男性假兩性體中缺乏遺傳甾族化合物5-α-還原酶的發(fā)現(xiàn)特別強(qiáng)調(diào)說(shuō)明了此酶在雄性生物發(fā)育中的重要性。Imperato-McGinley，J.，等(1979)，J.Steroid Biochem.11637-648。
許多病癥中DHT水平升高，此重要認(rèn)識(shí)刺激了合成這種酶的抑制劑的許多嘗試。在發(fā)現(xiàn)的最有效的抑制劑中迄今是3-羧基-雌-1，3，5(10)-三烯甾族化合物衍生物。
在現(xiàn)有技術(shù)中已知許多5-α-還原酶抑制化合物，例如1.J.Steroid Biochem.Vol.34，Nos.1-6pp.571-575(1989)，由M.A.Levy等披露了大鼠前列腺甾族化合物5-α-還原酶和3-羧基-17β-取代甾族化合物之間的相互作用機(jī)理;
2.J.Med.Chem.(1990)Vol.33，pp.937-942，由D.A.Holt等披露了一組新的A環(huán)?；人徵拮寤衔?
3.TIPS(1989年12月)Vol.10，pp.491-495，由B.W.Metcalf等披露了甾族化合物5-α-還原酶抑制劑對(duì)良性前列腺增生，男性范型脫發(fā)和粉刺的效果;
4.歐洲專(zhuān)利公開(kāi)NO.0343954A3，D.A.Holt等(Smithkline Beckmann)披露了甾族化合物3-羧酸衍生物為有用的5-α-還原酶抑制劑。
然而，上述文獻(xiàn)中沒(méi)有一個(gè)特別指出本發(fā)明的任何新甾族17α或17β-取代的?；?-羧酸-雌-1，3，5(10)三烯化合物會(huì)具有作為有效的睪丸素5-α-還原酶抑制劑用途。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯
其中Z是α或β
其中A不存在或是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈;和R是取代的烷基，環(huán)烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈，該鏈被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，鹵素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被選自下述基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;
b)環(huán)烷基是C3-C12非芳香的，不飽和的或飽和的單環(huán)或多環(huán)，任意地含一個(gè)或多個(gè)雜原子，并任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羥基，鹵素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;和c)芳基是C3-C12單環(huán)或多環(huán)的芳香環(huán)，任意地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是3時(shí)，芳環(huán)含至少兩個(gè)雜原子，和當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，和任意地被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，鹵素，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基。
本發(fā)明也涉及了抑制包括人的哺乳動(dòng)物的5-α-還原酶活性的方法，包括給受治療者施用有效量的本發(fā)明5-α還原酶抑制化合物。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供新的中間體和用于制備本發(fā)明5-α-還原酶抑制化合物的方法。包括在本發(fā)明中的是藥物組合物，其含有藥物載體和本發(fā)明方法中的有用的化合物。包括在本發(fā)明中的還有本發(fā)明5-α-還原酶抑制化合物與其它活性成分一起共同用藥的方法。
具有下述式(Ⅰ)的抑制5-α-還原酶的本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯
其中Z是α或β
其中A不存在或是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈;和R是取代的烷基，環(huán)烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈，該鏈被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，鹵素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被選自下述基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;
b)環(huán)烷基是C3-C12非芳香的，不飽和的或飽和的單環(huán)或多環(huán)，任意地含一個(gè)或多個(gè)雜原子，并任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羥基，鹵素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;和c)芳基是C3-C12單環(huán)或多環(huán)的芳香環(huán)，任意地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是3時(shí)，芳環(huán)含至少兩個(gè)雜原子，和當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，和任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，鹵素，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基。
在本發(fā)明化合物中優(yōu)選具有下述式(Ⅱ)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯
其中A不存在或是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈;和R是取代的烷基，環(huán)烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈，該鏈被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，鹵素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被選自下述基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;
b)環(huán)烷基是C3-C12非芳香的，不飽和的或飽和的單環(huán)或多環(huán)，任意地含一或多個(gè)雜原子，并任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羥基，鹵素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;和c)芳基是C3-C12單環(huán)或多環(huán)的芳香環(huán)，任意地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是3時(shí)，芳環(huán)含至少兩個(gè)雜原子，和當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，和任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，鹵素，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，
R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基。
本發(fā)明式Ⅱ化合物中優(yōu)選的化合物和其藥物上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯是其中A不存在或是直鏈或支鏈，飽和或不飽和含1-6個(gè)碳原子的烴鏈和R是a)直鏈或支鏈，飽和或不飽和含1-12個(gè)碳原子的烴鏈，它被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代-OC6-C12芳基，羧基，-OC1-C4烷基，鹵素和-S(O)nR7，在此n是0-2和R7是氫或C1-4烷基;
b)C3-C8非芳香的，不飽和或飽和環(huán)烷基，任意地被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代-OC6-C12芳基，-(CH2)mOH，-OC1-C4烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷基，三氟甲基，鹵素，-(CH2)pCOOH，-S(O)nR7和被保護(hù)的-OH，在此m是0-4，p是0-3，n是0-2和R7是氫或C1-4烷基;或c)C4-C12芳基，任意地含有一或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，和任意地被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代-OC6-C12芳基，-(CH2)mOH，C6-C12芳基，C1-C4烷基，-OC1-C4烷基，三氟甲基，鹵素，-(CH2)pCOOH，-S(O)nR7和被保護(hù)的-OH，在此m是0-4，p是0-3，n是0-2和R7是氫或C1-4烷基。
式Ⅱ化合物中特別優(yōu)選的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯是其中A不存在或者是直鏈或支鏈，飽和或不飽和，含1-4個(gè)碳原子的烴鏈和R是a)C3-C8非芳香，飽和或不飽和環(huán)烷基，任意地被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素，硫代，甲磺?；?，甲亞磺?；?，甲硫基，羧基，羥基，三氟甲基，苯氧基和甲氧基或b)C4-C12芳基，任意地含一或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，和任意地被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素，硫代，甲磺酰基，甲亞磺?；?，甲硫基，羧基，羥基，三氟甲基，苯氧基和甲氧基。
式Ⅱ化合物中特別優(yōu)選的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯是其中A不存在或者是直鏈或支鏈，飽和或不飽和，含1-4個(gè)碳原子的烴鏈和R是a)C5-C7環(huán)烷基或b)C4-C12芳基，任意地含一或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，并任意地被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素，硫代，甲磺?；?，甲亞磺?；?，甲硫基，羧基，羥基，三氟甲基，苯氧基和甲氧基。
式Ⅱ化合物中特別優(yōu)選的是17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(環(huán)己基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(芐基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(環(huán)己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(環(huán)己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-苯氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-三氟甲基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲磺?；郊柞；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，5-二氟苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯基乙炔羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-羥基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-羧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(E-肉桂?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-呋喃基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲基亞磺?；揭一驶?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲磺?；揭一驶?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-苯硫基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-吡啶基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-吡啶基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“α”依照了標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)專(zhuān)有名詞并意指向下或相應(yīng)的取代基連接在紙面下。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“β”依照了標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)專(zhuān)有名詞并意指向上或相應(yīng)的取代基連接在紙面上。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“被保護(hù)的羥基”或“被保護(hù)的-OH”意指現(xiàn)有技術(shù)中能被一般保護(hù)基保護(hù)的醇或羧酸的-OH基團(tuán)，這些保護(hù)基團(tuán)如Theodora W.Greene在“Protective Groups In Organic Synthesis”Wiley-Interscience，1981，New York，中所述。優(yōu)選三有機(jī)甲硅烷基基團(tuán)，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基等。
這里所用Cx-Cy意指具有x至y個(gè)碳的部分。
這里所用術(shù)語(yǔ)“芳基”，除另有定義外，意指C3-C12單環(huán)或多環(huán)的芳香環(huán)，任意地含有一或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是3時(shí)，芳環(huán)具有至少兩個(gè)雜原子和當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)具有至少一個(gè)雜原子，并任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，芳氧基，羥基，烷氧基，環(huán)烷基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，鹵素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素，和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基。
在此所用的芳基和取代的芳基取代基的實(shí)例包括苯基，萘基，呋喃基，聯(lián)苯基，羥苯基，吡啶基，氟苯基，二羥基苯基，亞甲二氧基苯基，二甲基羥苯基，甲氧基苯基，三氟甲基苯基，羧基甲基苯基，苯氧基苯基，甲基磺?；交?，甲硫基苯基，二氟苯基，羧基苯基，甲基亞磺酰基苯基和苯硫基。
在此所用的芳基和取代的芳基取代基的優(yōu)選實(shí)例包括苯基，4-氟苯基，1-萘基，4-聯(lián)苯基，4-甲氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲基磺?；交?，4-甲硫基苯基，3，5-二氟苯基，4-羥基苯基，4-羧基苯基，2-呋喃基，4-甲基亞磺?；交?，3-苯硫基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基和3，4-亞甲二氧基苯基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“C6-C12芳基”，除另有定義外，意指苯基，萘基，3，4-亞甲二氧基苯基，吡啶基或聯(lián)苯基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“取代的”，除另有定義外，意指主化學(xué)部分具有一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基羥基烷基，烷氧基，酰氧基，烷基，氨基，N-酰氨基，羥基，-(CH2)gC(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，三氟甲基和被保護(hù)的-OH，在此g是0-6，R6是氫或烷基，n是0-2，和R7是氫或烷基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指-O烷基，其中烷基如文中所述，包括-OCH3和-OC(CH3)2CH3。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”，除另有定義外，意指C3-C12非芳香的，不飽和或飽和的，單環(huán)或多環(huán)。
在此所用的環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基取代基的實(shí)例包括環(huán)己基，4-羥基-環(huán)己基，2-乙基環(huán)己基，丙基4-甲氧基環(huán)己基，4-甲氧基環(huán)己基，4-羧基環(huán)己基和環(huán)戊基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“酰氧基”意指-OC(O)烷基，其中烷基如文中所述。在此所用的酰氧基取代基的實(shí)例包括“-OC(O)CH3，-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)(CH2)3CH3。
在此所用術(shù)語(yǔ)“N-酰氨基”意指-N(H)C(O)烷基，其中烷基如文中所述。在此所用N-酰氨基取代基的實(shí)例包括-N(H)C(O)CH3，-N(H)C(O)CH(CH3)2和-N(H)C(O)(CH2)3CH3。
在此所用術(shù)語(yǔ)“芳氧基”意指-OC6-C12芳基，其中C6-C12芳基是苯基，萘基，3，4-亞甲二氧基苯基，吡啶基或聯(lián)苯基，其任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代烷基，羥基烷基，烷氧基，三氟甲基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，羥基，-(CH2)gC(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此g是0-6，R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基。在此所用芳氧基取代基的實(shí)例包括苯氧基，4-氟苯氧基和聯(lián)苯氧基。
在此所用術(shù)語(yǔ)“雜原子”意指氧，氮或硫。
在此所用術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指選自溴、碘、氯、氟的取代基。
在此用于所有碳鏈的術(shù)語(yǔ)“烷基”及其派生詞意指直鏈或支鏈，飽和或不飽和具有C1-C12碳原子的烴鏈。在此所用烷基取代基的實(shí)例包括-CH3，-CH2-CH3，-CH2-CH2-CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-(CH2)3-CH3，-CH2-CH(CH3)2和-CH(CH3)-CH2-CH3，-CH＝CH2。
在此所用術(shù)語(yǔ)“治療”和其派生詞意指預(yù)防或治療。
在此所用術(shù)語(yǔ)“金屬催化偶合反應(yīng)”意指于合適的有機(jī)溶劑優(yōu)選甲苯，二甲基甲酰胺或THF中，使制備好的磺酸3-三氟甲酯或3-氟磺酸酯化合物與堿優(yōu)選叔胺(如三乙胺，吡啶或三丁基胺)，膦(如雙(二苯基膦基)烷烴，優(yōu)選1，3-雙(二苯基膦基)丙烷或三-O-甲苯基膦)或C1-6烷基OH，和金屬催化劑，優(yōu)選鈀催化劑(如乙酸鈀(Ⅱ)，氯化鈀(Ⅱ)和乙酸雙(三苯膦)鈀Ⅱ)，和偶合劑反應(yīng)。
在此所用術(shù)語(yǔ)“偶合劑”意指能與芳基反應(yīng)生成羧酸取代基的化合物。一氧化碳是優(yōu)選的偶合劑，當(dāng)將它加入金屬催化偶合反應(yīng)時(shí)，如在文中所述，生成期望的羧酸基團(tuán)。
式(Ⅰ)化合物和式(Ⅴ)化合物包括在本發(fā)明藥物組合物中并用于本發(fā)明方法中。當(dāng)-COOH或-OH基存在時(shí)，可使用的藥學(xué)上可接受的酯有例如對(duì)于-COOH是甲酯，乙酯，新戊酰氧基甲酯等，對(duì)于-OH是乙酸酯，馬來(lái)酸酯等，以及那些在現(xiàn)有技術(shù)中已知能改善溶解性能或水解性能而用于持續(xù)釋放或前藥制劑的酯。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“α-受體拮抗劑”是指一組已知的α-雄性興奮(andrenergic)受體拮抗化合物，例如Lafferty等在US 4963547中所述，這些化合物用于治療脈管病如糖尿病，心血管病，良性前列腺肥大和眼性高血壓。
用于本發(fā)明的組合物和方法的優(yōu)選α-雄性興奮受體拮抗劑包括amsulosin，terazosin，doxazosin，alfuzosin，indoramin，prazosin和7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef][3]-苯并丫庚因。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“amsulosin”意指下式結(jié)構(gòu)的化合物和其鹽，水合物和溶劑化物
Amsulosin化學(xué)上稱(chēng)為(-)-(R)-5-[2-[[2-(O-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺。
Amsulosin在US4703063中公開(kāi)并在US4987125中要求用于治療較低泌尿道機(jī)能變常。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“terazosin”意指下式結(jié)構(gòu)的化合物和其鹽，水合物和溶劑化物
Terazosin化學(xué)上稱(chēng)為1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氫-2-呋喃甲?；?羰基]哌嗪。Terazosin在US4251532中公開(kāi)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)doxazosin意指下式結(jié)構(gòu)的化合物和其鹽，水合物和溶劑化物
Doxazosin化學(xué)上稱(chēng)為1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁因-2-基)羰基]哌嗪。
Doxazosin在US4188390中公開(kāi)。
在此所用術(shù)語(yǔ)“alfuzosin”意指下式結(jié)構(gòu)的化合物和其鹽，水合物和溶劑化物
Alfuzosin化學(xué)上稱(chēng)為N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基]四氫-2-呋喃羧酰胺。
Alfuzosin在US4315007中公開(kāi)。
在此所用術(shù)語(yǔ)“indoramin”意指下式結(jié)構(gòu)的化合物和其鹽，水合物和溶劑化物
Indoramin化學(xué)上稱(chēng)為N-[[1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺。
Indoramin在US3527761中公開(kāi)。
在此所用術(shù)語(yǔ)“Prazosin”意指下式結(jié)構(gòu)的化合物和其鹽，水合物和溶劑化物
Prazosin化學(xué)上稱(chēng)為1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪。
Prazosin在US3511836中公開(kāi)。
在此所用“7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]苯并吖庚因意指下式結(jié)構(gòu)的化合物和其鹽，水合物和溶劑化物
7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]苯并吖庚因在US5006521中公開(kāi)。此外，在US5006521中所公開(kāi)的作為α-雄性興奮受體拮抗劑的全部化合物是在此使用的優(yōu)選的α-雄性興奮受體拮抗劑。
本領(lǐng)域的熟練人員使用Lafferty I中所述的試驗(yàn)方法很容易確定一個(gè)不同于在此特別指出的化合物是否是α-雄性興奮受體拮抗劑。這樣的話，所有這類(lèi)化合物均包括在本文使用的術(shù)語(yǔ)“α-雄性興奮受體拮抗劑”范圍內(nèi)。
在此所用術(shù)語(yǔ)“minoxidil”(長(zhǎng)壓定)意指下式結(jié)構(gòu)化合物
“Minoxidil”化學(xué)上稱(chēng)為2，4-嘧啶二胺，6-(1-哌啶基)-3-氧化物。Minoxidil是Rogaine 中的活性成分，由Upjohn Company，Kalamazoo，Michigan出售用作刺激頭發(fā)生長(zhǎng)的局部使用溶液。
在此所用術(shù)語(yǔ)“芳香酶抑制劑”涉及一組已知的甾族和非甾族的化合物，它阻止雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，例如Gormley等在國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO92/18132中所公開(kāi)。芳香酶抑制劑由Gormley等公開(kāi)，當(dāng)其與5-α-還原酶抑制劑結(jié)合使用時(shí)，可用于治療良性前列腺肥大。
用于本發(fā)明組合物中和方法中的優(yōu)選芳香酶抑制劑是4-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-α]吡啶-5-基)芐腈(fadrazol)。Fadrazole在US4728645中公開(kāi)。此外，所有Gormley等在國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO92/18132中公開(kāi)的作為具有芳香酶抑制活性的化合物是本文所用的優(yōu)選芳香酶抑制劑。
如在此所用，當(dāng)本文所述的5-α-還原酶抑制劑和另外的一種或多種活性成分一起使用時(shí)，所述5-α-還原酶抑制劑可與所述另外的一種或多種活性成分共同用藥。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“共同用藥”和其派生詞意指或者同時(shí)施用或者以任一方式分開(kāi)連續(xù)施用本文所述的5-α-還原酶抑制化合物和另外的一種或多種活性成分例如其他已知的治療下述疾病的化合物普通粉刺，皮脂溢，婦女多毛癥，男性范型脫發(fā)，良性前列腺肥大或前列腺腺癌，或已知的當(dāng)與5-α-還原酶抑制劑結(jié)合使用時(shí)有作用的化合物。雖然不是同時(shí)用藥，但上述化合物最好在彼此相近的時(shí)間內(nèi)施用。此外，化合物是否以相同劑形施用是不重要的，例如一種化合物可局部施用而另一化合物可口服施用。
式(Ⅱ)化合物按流程Ⅰ至Ⅳ中所示制備，其中A如式(Ⅱ)中所述。在此所用的R3是R或是由化學(xué)反應(yīng)能容易地轉(zhuǎn)化為R的部分，這些化學(xué)反應(yīng)對(duì)本領(lǐng)域熟悉技術(shù)人員是已知的，例如由Derek Barton和U.D.Ollis在Comprehensive Organic ChemistryThe Synthesis and Reactions of Organic Compounds.PubPergamon Press(1979)所述，但需R8不包括任何使流程Ⅰ或Ⅳ的方法無(wú)效的部分。如下述實(shí)施例中所述，將R8轉(zhuǎn)化為R的反應(yīng)于流程Ⅰ至Ⅳ的合成路線產(chǎn)物上完成或者合適時(shí)或優(yōu)選時(shí)，于這些合成路線的某些中間體上完成。例如，甲硫基取代基能通過(guò)氧化轉(zhuǎn)化為甲磺?；＜籽趸〈芡ㄟ^(guò)用三溴化硼處理轉(zhuǎn)化為羥基。羥基取代基可通過(guò)與三鹵代烷基磺酸酐，例如三氟甲磺酸酐反應(yīng)，接著進(jìn)行金屬催化偶合反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為羧基。
本發(fā)明的式(Ⅱ)新化合物能通過(guò)下面流程1-4中和實(shí)施例中概述的方法從下述化合物制備具有下式的已知且容易獲得的雌酮
或者已知和容易獲得的雌酮17β-羧酸類(lèi)似物。
流程Ⅰ
流程Ⅰ概述了式Ⅱ化合物的生成。使用于流程Ⅰ的化合物(b)是按照Baldwin等(J.Chem.Soc.(C)，1968，2283-2289)所述的方法由化合物(a)制備的。
然后，化合物(b)在合適的有機(jī)溶劑中，優(yōu)選甲醇與堿，優(yōu)選氫氧化鈉進(jìn)行攪拌，然后酸化產(chǎn)生化合物(c)。接著優(yōu)選于回流溫度下，于合適的有機(jī)溶劑中，優(yōu)選四氫呋喃或二乙醚溶劑，用格利雅試劑(如下文所述)，處理化合物(c)，得到式(d)化合物。
式(d)化合物和堿，優(yōu)選2，5-二-叔丁基-3-甲基吡啶，于合適有機(jī)溶劑中，優(yōu)選二氯甲烷，冷至-20℃至20℃，優(yōu)選0℃，與三鹵代烷基磺酸酐，優(yōu)選三氟甲磺酸酐，反應(yīng)生成化合物(e)。
式(f)化合物通過(guò)式(e)化合物進(jìn)行金屬催化偶合反應(yīng)來(lái)制備。優(yōu)選將式(e)化合物溶于二甲基甲酰胺(DMF)，有機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺，膦，優(yōu)選雙(二苯基膦基)丙烷，鈀(Ⅱ)化合物，優(yōu)選乙酸鈀(Ⅱ)，和C1-6烷醇(C1-6烷OH)，接著加入一氧化碳(CO)。接著化合物(f)與合適的堿，優(yōu)選碳酸鉀反應(yīng)，并酸化生成化合物(g)。
流程Ⅱ
流程Ⅱ概述了式Ⅱ化合物的生成。流程Ⅱ中的起始化合物是按流程Ⅰ中所述制備的式(d)化合物。
流程Ⅱ中，使式(d)化合物和堿，優(yōu)選2，5-二-叔丁基-3-甲基-吡啶，在合適的有機(jī)溶劑中，優(yōu)選二氯甲烷，冷至-20℃至20℃，優(yōu)選0℃，并與氟磺酸酐反應(yīng)生成化合物(h)。式(f)化合物是通過(guò)式(h)化合物進(jìn)行金屬催化偶合反應(yīng)制備的。優(yōu)選使式(h)化合物溶于二甲基甲酰胺(DMF)，有機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺，膦，優(yōu)選雙(二苯基膦基)丙烷，鈀(Ⅱ)化合物，優(yōu)選乙酸鈀(Ⅱ)，和C1-6烷醇(C1-6烷OH)，接著加入一氧化碳(CO)。然后使化合物(f)與合適的堿，優(yōu)選碳酸鉀，反應(yīng)，并酸化生成化合物(g)。
流程Ⅲ
流程Ⅲ概括了式Ⅱ化合物的形成。流程Ⅲ中的A和R8如式Ⅳ中所述，R1是CF3O2SO-或FO2SO-。流程Ⅲ的烷基化步驟(C步)中，吡啶基硫酯與Li-AR8或XMgAR8(X＝Cl，Br)格利雅試劑(如下文所述)最好是在四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選的格利雅試劑有環(huán)己基氯化鎂，4-氟苯基溴化鎂，苯基溴化鎂，苯乙基溴化鎂，1-萘基溴化鎂，4-聯(lián)苯基溴化鎂，環(huán)己基甲基溴化鎂，環(huán)己基乙基溴化鎂，芐基氯化鎂，3-苯基丙基溴化鎂，4-甲氧基苯基溴化鎂，4-苯氧基苯基溴化鎂，4-三氟甲基苯基溴化鎂，4-甲硫基苯基溴化鎂或4-甲氧基苯乙基溴化鎂，分別以一步或兩步反應(yīng)生成所要求的產(chǎn)物，最好是17β-環(huán)己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(環(huán)己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(環(huán)己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(芐基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-苯氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-三氟甲基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸或17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸。
路線1中，3-羥基酸(i)被轉(zhuǎn)化成3-三氟甲基磺酸酯或3-氟磺酸酯衍生物(j)(A步)，是通過(guò)使(i)與三氟甲基磺酸酐或氟磺酸酐和-胺堿，如吡啶，最好是2，5-二-叔丁基-3-甲基吡啶，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，最好是二氯甲烷中，在大約-20℃至20℃，最好是0℃下進(jìn)行反應(yīng)。
使(j)與2，2-二硫代吡啶基和三苯基膦在一適當(dāng)有機(jī)溶劑溶液，最好是四氫呋喃/甲苯中，在室溫下反應(yīng)大約8-14小時(shí)來(lái)制備活性的酯(k)(B步)。
使(k)與一格利雅試劑(下文中描述)在四氫呋喃或二乙醚溶劑中，在大約-50至-70℃的溫度下反應(yīng)1-16小時(shí)來(lái)制備17-?；苌?l)(C步)。
使(l)在羰基化條件下反應(yīng)，最好是在大約室溫下向含有乙酸鈀催化劑、三苯基膦和有機(jī)叔胺(最好三乙胺)的(l)于適當(dāng)有機(jī)溶劑(最好甲醇)的溶液中吹入一氧化碳?xì)怏w1-16小時(shí)來(lái)制備3-烷基酯(f)(D步)?；衔?f)接著與一適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，最好是碳酸鉀，然后酸化，得到化合物(g)。
也可以使(l)在羧基化條件下反應(yīng)來(lái)制備化合物(g)(G步)，最好是在升溫下，向含有鈀催化劑(最好是二乙酸鈀(Ⅱ)和1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF)和堿(最好是醋酸鉀)的(l)于適當(dāng)非醇化溶劑(最好是DMSO)的溶液中吹入一氧化碳?xì)怏w。
請(qǐng)注意，如果R8是芳酰基，并還含有一個(gè)被保護(hù)的羥基，例如帶有二甲基-叔丁基-甲硅烷基，它可以通過(guò)，例如，與氟化四丁銨在一適當(dāng)有機(jī)溶劑中，最好是加有少量乙酸的四氫呋喃，在0℃至回流溫度下反應(yīng)1-4小時(shí)來(lái)除去(F步)。
路線2包括通過(guò)上述的A步將起始物甾族酸(i)轉(zhuǎn)化成3-三氟甲基磺酸酯或3-氟磺酸酯衍生物(j);通過(guò)D步將(j)羰基化成(m);通過(guò)B步生成活化的2-吡啶基硫酯(n);通過(guò)C步生成17-?；衔?f);并通過(guò)F步將3-酯水解成3-酸最終產(chǎn)物(g)。
路線3包括通過(guò)上述的B步將起始物酸(i)轉(zhuǎn)化成活化的酯(O);通過(guò)上述的C步，使(O)反應(yīng)生成17-?；衔?d);通過(guò)上述的A步使(d)轉(zhuǎn)化成3-三氟甲基磺酸酯或3-氟磺酸酯衍生物(l);通過(guò)上述的G步，或通過(guò)上述的D步及F步將(l)轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物(g)。
流程Ⅳ
流程Ⅳ概括了式Ⅱ化合物的形成。
在流程Ⅳ的烷基化步驟(制備式(s)化合物)中，該甲醛與LiAR8或XMgAR8(X＝Cl，Br)格利雅試劑(如下文所述)，最好是芐基氯化鎂，3，4-亞甲二氧基苯基溴化鎂，3，5-二氟苯基溴化鎂，2-苯基乙炔基溴化鎂，E-2-苯基乙烯基氯化鎂，2-呋喃基鋰，4-氟苯乙基溴化鎂，2-苯硫基鋰或3-吡啶基鋰，最好在四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，分別以一步或兩步生成所需要的產(chǎn)物，最好是17β-(芐基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，4-亞甲基二氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，5-二氟苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯基乙炔基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(肉桂酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-呋喃基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-苯硫基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸或17β-(3-吡啶基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸。
流程Ⅳ中的起始物是流程Ⅰ中制備的式(c)化合物。
流程Ⅳ中，式(c)化合物和一堿，最好是2，5-二-叔丁基-3-甲基吡啶，在一適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，最好是二氯甲烷，被冷卻到-20℃至20℃，最好是0℃，并與三鹵代烷基磺酸酐，最好是三氟甲磺酸酐，進(jìn)行反應(yīng)生成化合物(p)。
式(q)化合物是通過(guò)式(p)化合物進(jìn)行金屬催化偶合反應(yīng)制備的，最好是將式(p)化合物溶于二甲基甲酰胺(DMF)和有機(jī)堿，最好是三乙胺，膦，最好是雙(二苯基膦基)丙烷，鈀(Ⅱ)化合物，最好是乙酸鈀(Ⅱ)及C1-C6烷基醇(C1-C6alkOH)中，然后加入一氧化碳(CO)。式(q)化合物與一還原劑，最好是二異丁基氫化鋁進(jìn)行反應(yīng)，得到式(r)化合物。
式(s)化合物通過(guò)式(r)化合物與一格利雅試劑(如流程Ⅲ中所述)在四氫呋喃或二乙醚溶劑中，在大約-50°至-70℃的溫度下反應(yīng)1-16小時(shí)來(lái)制備。
式(g)化合物通過(guò)式(s)化合物的氧化來(lái)制備。該氧化反應(yīng)最好是使用瓊斯試劑或過(guò)釕酸四丙銨及亞氯酸鈉。
包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的所有種類(lèi)的格利雅試劑，XMgAR8，都可以買(mǎi)到，或者可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易地制得。
例如，當(dāng)AR8是羥苯基時(shí)，它可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)匿灞椒樱鐚?duì)-溴苯酚作起始物來(lái)獲得，用普通的保護(hù)基團(tuán)，例如三有機(jī)甲硅烷基，即叔丁基二甲基甲硅烷基將酚的OH保護(hù)起來(lái)，進(jìn)行格利雅反應(yīng)，然后脫掉甲硅烷基保護(hù)基，例如使用氟化四丁銨水溶液回流。
當(dāng)AR8是羥乙基苯基時(shí)，可以類(lèi)似地進(jìn)行同樣的保護(hù)過(guò)程，用適當(dāng)?shù)牧u烷基溴苯酚，例如對(duì)-羥基甲基溴苯，或?qū)?羥基乙基溴苯作起始物。
當(dāng)AR8是羧基苯基時(shí)，可以通過(guò)適當(dāng)?shù)牧u甲基苯，例如對(duì)-溴羥甲基苯的鉻酸氧化反應(yīng)得到。
當(dāng)AR8是-O-烷基時(shí)，使用適當(dāng)?shù)匿宕?O-烷基苯，例如對(duì)-甲氧基溴苯進(jìn)行格利雅反應(yīng)。
根據(jù)上文的描述，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)由其它的鹵代苯制備本發(fā)明使用的合適的格利雅試劑將是顯而易見(jiàn)的。
其中Z在α位置的式Ⅰ化合物可通過(guò)下文的一般方法，由含有相應(yīng)的β取代基的化合物制得。
一般方法A在高于100℃，最好是回流溫度下，向攪拌著的式(Ⅱ)表示的取代的17β甾族5α-還原酶抑制化合物于一適當(dāng)溶劑，最好是乙二醇或二甲亞砜中的溶液中加入堿，例如氫氧化物或醇鹽堿，最好是氫氧化鈉，氫氧化鉀或甲醇鈉，分離處理后得到相應(yīng)的α差向異構(gòu)體。
在確定進(jìn)行差向異構(gòu)化的適當(dāng)溶劑時(shí)，如果起始的17β5α-還原酶抑制甾族化合物含有活性取代基或活性不飽和鍵，它們易受親核攻擊，那么二甲亞砜或其它非活性的高沸點(diǎn)溶劑是優(yōu)選的，如果起始的17β5α-還原酶抑制甾族化合物的取代基或任何不飽和鍵的活性是忽略不記的，則可以使用乙二醇或其它活性高沸點(diǎn)溶劑。
本發(fā)明化合物還包括式(Ⅰ)化合物的酮還原產(chǎn)物，即下式的仲醇，以及其藥物上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯
其中Y是α或β
，其中的A不存在，或表示一個(gè)含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的烴鏈;
R是取代的烷基，環(huán)烷基或芳基，其中a)取代的烷基是被1個(gè)或多個(gè)選自芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，鹵素，-C(O)OR6和-S(O)nR5的取代基取代的含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴鏈，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH的取代基取代的烷基，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基;
b)環(huán)烷基是任意含有一個(gè)或多個(gè)雜原子及任意被一個(gè)或多個(gè)選自芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羥基，鹵素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的OH的取代基取代的烷基的取代基取代的C3-C12非芳香性的，不飽和的或飽和的單環(huán)或多環(huán)，基中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH的取代基取代的烷基，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基;
c)芳基是任意含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)的或多環(huán)的C3-C12芳香環(huán)，如果C是3，芳香環(huán)含有至少兩個(gè)雜原子，如果C是4，芳香環(huán)含有至少一個(gè)雜原子，且任意被一個(gè)或多個(gè)選自芳氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，鹵素，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的OH和被一個(gè)或多個(gè)選自烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的OH的取代基取代的烷基的取代基取代，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH的取代基取代的烷基，其中，R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基。
特別優(yōu)選的上述本發(fā)明酮還原產(chǎn)物是其中
取代基連在β位上的仲醇。
特別優(yōu)選的上述本發(fā)明酮還原產(chǎn)物是17β-(1-羥基-2-苯乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸和17β-(1-羥基-3-苯基-2-丙炔基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸。
這些化合物可通過(guò)連在A上的羰基的常規(guī)硼氫化鈉還原反應(yīng)來(lái)制備，沒(méi)有C17取代基的差向異構(gòu)化，或者通過(guò)還原環(huán)A或芳香A環(huán)上的羧基來(lái)制備。如果R取代基含有羰基官能團(tuán)，可以采用常規(guī)方法先將其保護(hù)起來(lái)，待硼氫化物還原反應(yīng)后再?gòu)?fù)還。
硼氫化物還原反應(yīng)可在，例如水或甲醇水溶液中，在室溫至50℃的溫度下進(jìn)行。然后將產(chǎn)物分離出來(lái)，用常規(guī)方法純化?；衔镆彩怯行У?-α還原酶抑制劑。
本文及權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“升溫”指的是高于25℃，最好是在回流溫度下。
本文及權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“溶劑”或“適當(dāng)?shù)娜軇敝傅氖侨軇┤缍燃淄?，二氯乙烷，氯仿，乙二醇，四氯化碳，四氫呋?THF)，乙醚，甲苯，乙酸乙酯，己烷，二甲亞砜(DMSO)，N，N′-二甲基-N，N′-亞丙基脲，N-甲基-2-吡咯烷酮，甲醇，異丙醇，二甲基甲酰胺(DMF)，水，吡啶，喹啉或乙醇。
適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備式(Ⅰ)和式(Ⅴ)化合物的藥物上可接受的鹽，水合物和溶劑化物。
在制備本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的過(guò)程中，合成了下列式(Ⅲ)的新中間體
R2是2-吡啶硫基羰基，R3是C1-6烷氧基羰基，羥基，三氟甲基磺酰氧基或氟磺酰氧基。
在合成本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的過(guò)程中，還制備了新的中間體式(Ⅳ)
其中A如式(Ⅱ)中的定義，R8是式(Ⅱ)定義中的R，或者是可用已知反應(yīng)，例如Derek Barton和U.S.Ollis所描述的反應(yīng)(Comprehensive Organic ChemicstyThe Synthesis and Reactions of Organic Compounds.PubPergamon Press(1979))轉(zhuǎn)化成R的基團(tuán)，R4是三氟甲基磺酰氧基，氟磺酰氧基或羥基。
在合成本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的過(guò)程中，還制備了新的中間體式(Ⅵ)。
在合成本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的過(guò)程中，還制備了新的中間體式(Ⅶ)
其中A和R8如式(Ⅳ)中的定義。
制備式(Ⅱ)化合物及其藥物上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯
其中A不存在或表示一個(gè)含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的烴鏈;R如上文式(Ⅱ)中的定義，的優(yōu)選方法包括使下式化合物
其中A如上文所述，R8如式(Ⅳ)中的定義，與氟磺酸酐和堿，最好是2，5-二-叔丁基-3-甲基吡啶，在溶劑中，最好是二氯甲烷，進(jìn)行反應(yīng)生成下式化合物
其中A和R8如上文所述。接著使該化合物在有一適當(dāng)偶合劑，優(yōu)選一氧化碳，的存在下進(jìn)行金屬催化的偶合反應(yīng)，如果合適可進(jìn)行任意的水解反應(yīng)及將R8轉(zhuǎn)化成R，然后任意地形成其藥物上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
由于本發(fā)明的具有藥物活性的化合物抑制了甾族化合物5α-還原酶的活性，因而它們具有治療作用，在處理疾病和一些癥狀時(shí)因降低了DHF的活性而產(chǎn)生了所需的治療效果。這些疾病和癥狀包括普通粉刺，皮脂溢，女性多毛癥，男性范型脫發(fā)，前列腺疾病，如良性前列腺肥大和前列腺腺癌。
在測(cè)定抑制人體5α-還原酶的能力的過(guò)程中使用了下列步驟用作復(fù)合甾族化合物5α-還原酶同工酶1源的膜粒子的制備用Dounce玻璃-玻璃手動(dòng)均化器(Kontes Glass Co.，Vineland，N.J.)將含有表達(dá)復(fù)合人體甾族化合物5α-還原酶同工酶1的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞(Andersson，S.，Berman，D.M.，Jenkins.，E.P.，和Russell，D.W.(1991)Nature 354159-161)均化于含有0.33M蔗糖，1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH(緩沖劑A)的20mM磷酸鉀(pH6.5)緩沖劑中。將膜粒子離心分離(100，000xg，4℃，60分鐘)，再懸浮于含有20%甘油，1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH(緩沖劑B)的20mM的磷酸鉀(pH6.5)中。懸浮的粒子溶液貯存在-80℃下。
用作甾族化合物5α-還原酶同工酶2源的前列腺膜粒子的制備將凍結(jié)的人體前列腺融化并切碎成小片(Brinkmann Polytron Sybron Corp.，Westbury，New York)。用Sonifier(Branson Sonic Power Co.，)將溶液聲波定位3至5分鐘，然后在Dounce手動(dòng)均化器中被手動(dòng)均化。在4℃下，經(jīng)差速離心分離，600或1000xg 20分鐘和140，000xg60分鐘得到前列腺顆粒。將由140，000xg離心分離得到的顆粒用5至10細(xì)胞組織體積的上文描述的緩沖劑洗滌，并以140，000xg離心分離。將生成的顆粒懸浮于緩沖劑B中，并將顆粒懸浮液貯存于-80℃。
用作復(fù)合甾族化合物5α-還原酶同工酶2源的膜粒子的制備用Dounce手動(dòng)均化器將含有表達(dá)復(fù)合人體甾族化合物5α-還原酶同工酶2的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞均化于含有0.33M蔗糖，1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH(緩沖劑A)的20mM磷酸鉀(pH6.5)緩沖劑中。含有復(fù)合人體酶的膜粒子被離心分離(100，000xg，4℃，60分鐘)，并再懸浮于含有20%甘油，1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH(緩沖劑B)的20mM磷酸鉀(pH6.5)中。將懸浮的顆粒溶液貯存于-80℃至使用。
酶活性和抑制劑能力的測(cè)定將恒量的[14C]睪丸素(50-55mCi/mmol)乙醇液和不定量的潛在抑制劑的乙醇液沉積到試管中并在真空下濃縮至干。向每個(gè)試管中加入緩沖劑，10μl(復(fù)合同工酶1或同工酶2)或20μl(從人體前列腺組織得到的同工酶2)的10mM NADPH，以及等分的甾族化合物5α-還原酶制劑至最終體積0.5ml。人體甾族化合物5α-還原酶同工酶1的測(cè)定是與被表達(dá)到CHO細(xì)胞中的于50mM磷酸鹽緩沖劑(pH7.5)中的復(fù)合蛋白質(zhì)樣品一起進(jìn)行的。而同工酶2的測(cè)定是與于50mM檸檬酸緩沖劑(pH5.0)中的人體前列腺顆粒和/或被表達(dá)到CHO細(xì)胞中的復(fù)合蛋白質(zhì)的懸浮液一起進(jìn)行的。
將溶液在37℃下孵化20或30分鐘后，加入4ml乙酸乙酯和各為0.25μmol作為載體的睪丸素，5α-二氫睪丸素，雄甾烷二醇和雄甾二酮將反應(yīng)聚熄。有機(jī)層被移到第二個(gè)試管中，并在Speed Vac中蒸發(fā)至干。剩余物溶于40μl氯仿中，在20×20cm預(yù)先開(kāi)溝的硅膠TLC板(Si 250F-PA，Baker Chemical)的單一道上點(diǎn)樣，用丙酮∶氯仿(1∶9)展開(kāi)兩次。用BIOSCAN Imaging Scanner(Bioscan Inc.，Washington，D.C.)測(cè)定底物和產(chǎn)物譜帶上的放射化學(xué)含量。計(jì)算轉(zhuǎn)化到產(chǎn)物上的放射性標(biāo)記回收百分?jǐn)?shù)，由此確定酶活性。進(jìn)行所有的孵化作用時(shí)，其底物(睪丸素)的消耗不多于20%。
畫(huà)出酶活性的倒數(shù)(1/速度)對(duì)可變的抑制劑濃度的關(guān)系曲線，將實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)計(jì)算機(jī)處理成線性函數(shù);用Dixon分析法(Dixon，M.1953)確定表觀抑制常數(shù)(Ki，app)。
用已知方法(Levy，M.(1989)，Biochemistry，292815-2824)計(jì)算抑制常數(shù)(Ki)的數(shù)值。
本發(fā)明范圍內(nèi)的所有化合物都可用于抑制哺乳動(dòng)物，包括人類(lèi)的甾族化合物5α-還原酶，在其需要時(shí)。
對(duì)本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物進(jìn)行了測(cè)試，它們對(duì)同工酶1顯示了3Ki(nM)至110Ki(nM)的活性，對(duì)同工酶2顯示了1Ki(nM)至8Ki(nM)的活性，特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物和用于本發(fā)明藥物組合物及本發(fā)明方法中的化合物是17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(環(huán)己基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(芐基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(環(huán)己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(環(huán)己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-苯氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-三氟甲基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲基磺?；郊柞；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，5-二氟苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯基乙炔羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-羥基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-羧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(E-肉桂?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-呋喃基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲基亞磺?；揭一驶?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲基磺酰基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-苯硫基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-吡啶基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-吡啶基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-羥基-2-苯基乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-羥基-3-苯基-2-丙炔基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸。
本發(fā)明的藥物活性化合物最好混入常規(guī)劑量形式如膠囊、片劑或可注射制劑中?？墒褂霉腆w或液體藥用載體。固體載體包括淀粉，乳糖，硫酸鈣二水合物，石膏粉，蔗糖，滑石，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿，花生油，橄欖油，鹽水和水。載體或稀釋劑可以包括任意的持續(xù)釋放物質(zhì)，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨(dú)使用或與蠟一起使用。固體載體的量變化范圍很大，但最好是每劑量單位大約25mg至大約1g。使用液體載體時(shí)，制劑最好是下列形式糖漿，酏劑，乳劑，軟明膠膠囊，無(wú)菌注射液，例如安瓿劑或者含水或非水液體懸浮液。
藥物制劑可用下列制藥化學(xué)的常規(guī)技術(shù)制備，其包括混合，?；蛪嚎s(必要時(shí)，對(duì)片劑形式)，或者混合，裝填和溶解配合劑，得到所需要的口服或非腸道使用的產(chǎn)品。
本發(fā)明藥物活性化合物在上述藥物劑量單位中的用藥量將是有效而無(wú)毒的量，最好選自0.1-1000mg/Kg活性化合物的范圍，優(yōu)選1-100mg/Kg。當(dāng)治療需要甾族化合物5α-還原酶抑制的病人時(shí)，最好將所選的用藥量每日用藥1-6次，口服或腸胃外用藥。優(yōu)選的腸胃外用藥形式包括局部用藥，直腸用藥，經(jīng)皮膚用藥，注射及連續(xù)輸注。人體用藥的口服劑量單位最好含有1至500mg的活性化合物。口服用藥最好使用較低劑量。當(dāng)然，在安全和方便的條件下，病人也可以使用高劑量的腸胃外用藥。
本發(fā)明抑制哺乳動(dòng)物，包括人體的甾族化合物5α-還原酶活性的方法包括對(duì)需要這種抑制的病體使用有效甾族化合物5α-還原酶抑制量的本發(fā)明藥物活性化合物。
本發(fā)明還提供了使用式(Ⅰ)或式(Ⅴ)化合物制造用于抑制甾族化合物5α-還原酶的藥劑。
本發(fā)明還提供了用于治療良性前列腺肥大的藥物組合物，其包括式(Ⅰ)或式(Ⅴ)化合物和藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了用于治療前列腺腺癌的藥物組合物，其包括式(Ⅰ)或式(Ⅴ)化合物和藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了制備含有藥物可接受的載體或稀釋劑和式(Ⅰ)或式(Ⅴ)化合物的藥物組合物的方法，其包括將式(Ⅰ)或式(Ⅴ)化合物混入藥物可接受的載體或稀釋劑中。
根據(jù)本發(fā)明，將發(fā)明化合物用藥時(shí)，預(yù)期不會(huì)有不可接受的毒理作用。
另外，本發(fā)明藥物活性化合物可以同其它活性成分共同用藥，例如已知治療普通粉刺，皮脂溢，女性多毛癥，男性范型脫發(fā)，良性前列腺肥大或前列腺腺癌等疾病癥狀的其它化合物或已知與5α-還原酶抑制劑聯(lián)合使用具有作用的化合物。特別優(yōu)選的是本文公開(kāi)的5α-還原酶抑制劑與用來(lái)治療男性范型脫發(fā)的minoxidil(長(zhǎng)壓定)共同用藥;本文公開(kāi)的5α-還原酶抑制劑與用來(lái)治療良性前列腺肥大的α-受體拮抗劑共同用藥;本文公開(kāi)的5α-還原酶抑制劑與用來(lái)治療良性前列腺肥大的芳香酶抑制劑共同用藥;本文公開(kāi)的5α-還原酶抑制劑與用來(lái)治療良性前列腺肥大的α-受體拮抗劑和芳香酶抑制劑共同用藥。
不需進(jìn)一步的詳細(xì)描述，可以相信本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上文所述即可最大程度地使用本發(fā)明。因此，下列實(shí)施例只能被認(rèn)為是舉例說(shuō)明，不能以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1-對(duì)應(yīng)于流程Ⅰ17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲磺酸酯該標(biāo)題化合物是已知的，可根據(jù)Baldwin等的方法(J.Chem.Soc.(C)，1968，2283-2289)由雌酮制備。
(ⅱ)17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇向17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲磺酸酯(10g)的甲醇(100ml)懸浮液中滴加NaOH溶液(42ml，20%的1∶1MeOH-水的溶液)。將得到的混合物加熱到40℃達(dá)24小時(shí)，然后將混合物冷卻到0℃，用水(350ml)稀釋?zhuān)⒂孟Cl酸化。生成的白色沉淀物經(jīng)真空過(guò)濾分離，用水洗滌，并在真空下干燥。用乙腈重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，mp249-250℃分解。
(ⅲ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇將17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(1.4g，5mmol)溶于無(wú)水THF(20ml)中，并加入到苯基溴化鎂的THF溶液(13ml，1M，13mmol)中。在回流下將得到的反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)，然后使其冷卻到室溫。向冷卻的反應(yīng)混合物中加入HCl水溶液(25ml，6N)，并在回流下將生成的反應(yīng)混合物再加熱2小時(shí)。冷卻到室溫后，用減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)方法從反應(yīng)混合物中除去THF，并用乙酸乙酯(100ml)將得到的剩余混合物稀釋。分出有機(jī)相，依次用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干。用硅膠色譜提純，1∶4EtOAc-己烷作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，是一白色固體，mp210-215℃。
(ⅳ)17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯0℃下，使17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(0.18g，0.5mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液與2，5-二-叔丁基-3-甲基吡啶(0.12g，0.6mmol)進(jìn)行反應(yīng)，10分鐘后與三氟甲磺酸酐(0.34g，1.2mmol)反應(yīng)。將得到的混合物攪拌2小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋。有機(jī)層用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。用硅膠色譜提純，1∶19EtOAc-己烷作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，是一白色固體，mp112-114℃。
(ⅴ)17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯在一氧化碳的氣氛下，將17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯(0.2g，0.4mmol)，1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(10mg)，二乙酸鈀(5.6mg)，三乙胺(0.11ml)，甲醇(0.8ml)，DMSO(1.25ml)和1，2-二氯乙烷(0.425ml)的混合物加熱，并在80℃下劇烈攪拌5小時(shí)。冷卻到室溫后得到的混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)袡C(jī)相用水徹底洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干。用硅膠色譜提純，1∶9EtOAc-己烷作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，是一白色泡沫體。
(ⅵ)17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸將17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯(60mg，0.15mmol)，K2CO3(60mg，0.44mmol)，水(1ml)和甲醇(9ml)的混合物加熱回流5小時(shí)。然后在減壓下除去揮發(fā)物，剩余物用水稀釋?zhuān)孟〉腍Cl水溶液酸化，并用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。用丙酮和甲醇研制剩余物，得到標(biāo)題化合物，是一白色固體，mp240-243℃。
實(shí)施例2-對(duì)應(yīng)于流程Ⅱ17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲磺酸酯標(biāo)題化合物是已知化合物，根據(jù)Baldwin等的方法(J.Chem.Soc.(C)，1968，2283-2289)由雌酮制備。
(ⅱ)17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇向17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲磺酸酯(10g)的甲醇(100ml)懸浮液中滴加NaOH溶液(42ml，20%的1∶1MeOH-水的溶液)。將生成的混合物加熱到40℃24小時(shí)，然后將混合物冷卻到0℃，用水(350ml)稀釋?zhuān)⒂孟Cl酸化。生成的白色沉淀物用真空過(guò)濾法分離出來(lái)，用水洗滌，并真空干燥。用乙腈重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，mp.249-250℃分解。
(ⅲ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇將17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(1.4g，5mmol)溶于無(wú)水THF(20ml)中，并加入到苯基溴化鎂的THF溶液(13ml，1M，13mmol)中。生成的反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后將其冷卻到室溫。向冷卻的反應(yīng)混合物中加入HCl水溶液(25ml，6N)，并將得到的反應(yīng)混合物再加熱回流2小時(shí)。冷卻到室溫后，在減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將THF從反應(yīng)混合物中除去，得到的剩余混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋。分出有機(jī)相，依次用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干。用硅膠色譜純化，1∶4EtOAc-己烷作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，是一白色固體，mp210-215℃。
(ⅳ)17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-氟磺酸酯0℃下，使17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇的二氯甲烷溶液與2，5-二-叔丁基-3-甲基-吡啶進(jìn)行反應(yīng)，10分鐘后與氟磺酸酐反應(yīng)。將生成的混合物攪拌2小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋。有機(jī)層用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干。用硅膠色譜提純得到標(biāo)題化合物。
(ⅴ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯在一氧化碳?xì)夥障?，?7β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-氟磺酸酯，1，3-雙(二苯基膦基)丙烷，二乙酸鈀，三乙胺，甲醇，DMSO和1，2-二氯乙烷的混合物加熱，并在80℃下劇烈攪拌5小時(shí)。冷卻到室溫后，得到的混合物用二氯甲烷稀釋。有機(jī)相徹底用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干。用硅膠色譜提純得到標(biāo)題化合物。
(ⅵ)17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸將17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯，K2CO3，水和甲醇的混合物加熱回流5小時(shí)。然后在減壓下除去揮發(fā)物，剩余物用水稀釋?zhuān)孟〉腍Cl水溶液酸化，并用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)3-(三氟甲磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸5℃下，將3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液攪拌20小時(shí)。蒸去有機(jī)溶劑，剩余物溶于含有4-二甲基氨基吡啶的四氫呋喃水溶液(99.5∶0.5)，該溶劑已用鹽酸酸化，然后用常規(guī)方法處理，得到標(biāo)題化合物。
(ⅱ)S-(2-吡啶基)-3-(三氟甲磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-硫代羧酸酯氮?dú)夥障?，?-(三氟甲磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸，三苯基膦和2，2′-二吡啶基二硫化物的甲苯溶液攪拌20小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，使剩余物直接通過(guò)硅膠，蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物。
(ⅲ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯在大約-50℃下，向S-(2-吡啶基)-3-(三氟甲磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-硫代羧酸酯的四氫呋喃溶液中加入苯基溴化鎂。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂链蠹s-10℃，并用飽和的氯化銨水溶液稀釋。用常規(guī)方法處理，然后用柱色譜分離，得到標(biāo)題化合物。
(ⅳ)17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯在一氧化碳?xì)夥障?，?7β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯，三苯基膦，乙酸鈀(Ⅱ)，三乙胺，甲醇和二甲基甲酰胺的溶液劇烈攪拌20小時(shí)。用常規(guī)方法處理，然后用柱色譜分離，得到標(biāo)題化合物。
(ⅴ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸將17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯，K2CO3，水和甲醇的混合物加熱回流大約5小時(shí)。酸化后，用常規(guī)方法處理得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例4-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-環(huán)己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)S-(2-吡啶基)-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-硫代羧酸酯在室溫、氬氣氛下，將3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸(0.11g，0.37mmol)，2，2′-二吡啶基二硫化物(0.163g，0.74mmol)，三苯基膦(0.19g，0.74mmol)和二氯甲烷(20ml)的混合物攪拌4小時(shí)。將得到的溶液濃縮，剩余物用色譜提純(硅膠，用25%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到0.13g標(biāo)題化合物，是一白色固體，mp195-196℃(用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶)。
(ⅱ)17β-環(huán)己基羰基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯在-78℃下，將環(huán)己基氯化鎂(1.9ml，2M的乙醚溶液)慢慢加入到S-(2-吡啶基)-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-硫代羧酸酯(0.5g，1.27mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中。1小時(shí)后，用飽和的NH4Cl水溶液使混合物驟冷，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥并濃縮。得到的剩余物用色譜提純(硅膠，用15%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到一白色固體(0.3g)。
(ⅲ)三氟甲基-17β-環(huán)己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯向冷卻的(0℃)17β-環(huán)己基羰基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯(0.3g，0.82mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.2g，1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中慢慢加入三氟甲磺酸酐(0.3g，1mmol)。將得到的溶液在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌30分鐘。再加入0.2g的堿和1.2g的水，攪拌混合物直至反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物用稀HCl，水，稀NaHCO3，鹽水洗滌，干燥并濃縮。得到的剩余物用色譜提純(硅膠，5%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.3g的固體。
(ⅳ)甲基-17β-環(huán)己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯在70-73℃，CO氣氛下，將三氟甲基-17β-環(huán)己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯(0.3g，0.6mmol)，乙酸鈀(Ⅱ)(8.4mg，0.037mmol)，1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp，15.4mg，0.037mmol)，三乙胺(0.17ml)，甲醇(1.2ml)，1，2-二氯乙烷(0.64ml)和DMSO(1.9ml)的混合物加熱過(guò)夜。然后冷卻了的反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟礈鞄妆?，干燥并濃縮。剩余物用色譜提純(硅膠，用5%乙酸乙酯的己烷液洗脫)，得到0.14g的標(biāo)題化合物，是一泡沫體。
(ⅴ)17β-環(huán)己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸將甲基-17β-環(huán)己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯(0.14g，0.34mmol)，K2CO3(0.2g，1.45mmol)，水(3.0ml)和甲醇(30ml)的混合物加熱回流過(guò)夜，然后將反應(yīng)混合物濃縮。剩余物用水稀釋?zhuān)孟Cl酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥并濃縮。得到的固體用CH3CN洗滌，從沸騰的乙酸乙酯中過(guò)濾分離，得到0.11g標(biāo)題化合物，mp280-285℃(260℃時(shí)軟化)。
實(shí)施例5-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(4-氟苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ-ⅴ)，在ⅱ步中用4-氟苯基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物，mp251-254℃。
實(shí)施例6-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(芐基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ-ⅴ)，在ⅱ步中用芐基氯化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物，mp.181-185℃。
實(shí)施例7-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ-ⅲ)，在ⅱ步中用4-聯(lián)苯基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸將17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯(0.09g，0.158mmol)，乙酸鉀(0.06g，0.63mmol)，二乙酸鈀(Ⅱ)(0.0018g，0.008mmol)，1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf;0.0175g，0.03mmol)于DMSO(3ml)中的混合物用一氧化碳吹洗2分鐘，并于60℃一氧化碳球形瓶?jī)?nèi)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)?.5N鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)，并在減壓下蒸發(fā)。剩余物用色譜提純(硅膠，用25%乙酸乙酯，1%乙酸的己烷溶液洗脫)，得到一固體，用甲醇-乙腈研制。產(chǎn)率0.026g(35.6%)，mp.268-270℃(260℃時(shí)軟化)。
實(shí)施例8-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ-ⅲ)，在ⅱ步中用1-萘基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯，如實(shí)施例8(ⅰ)中制備，取代17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物。mp228℃(170℃時(shí)軟化)。
實(shí)施例9-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ-ⅲ)，在ⅱ步中用苯乙基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯，如實(shí)施例9(ⅰ)中制備，取代17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物，mp181-183℃。
實(shí)施例10-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(環(huán)己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(環(huán)己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ-ⅲ)，在ⅱ步中用環(huán)己基甲基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(環(huán)己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(環(huán)己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯，如實(shí)施例10(ⅰ)中制備，取代17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物，mp239-241℃。
實(shí)施例11-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(環(huán)己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(環(huán)己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ-ⅲ)，在ⅱ步中用環(huán)己基乙基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(環(huán)己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(環(huán)己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯，如實(shí)施例11(ⅰ)中制備，取代17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物，mp250-253℃(247℃時(shí)軟化)。
實(shí)施例12-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)3-(氟磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸在5℃下，將3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和氟磺酸酐的二氯甲烷溶液攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物用鹽酸水溶液和水洗滌，將有機(jī)相濃縮，生成的剩余物用柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物。
(ⅱ)S-(2-吡啶基)-3-(氟磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-硫代羧酸酯氮?dú)夥障?，?-(氟磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸，三苯基膦和2，2′-二吡啶基二硫化物的甲苯溶液攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，使剩余物直接通過(guò)硅膠，蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，得到標(biāo)題化合物。
(ⅲ)17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-氟磺酸酯在-50℃時(shí)向S-(2-吡啶基)-3-(氟磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-硫代羧酸酯的四氫呋喃溶液中加入苯基溴化鎂。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂链蠹s-10℃，并用飽和的氯化銨水溶液稀釋。用常規(guī)方法處理，然后用柱色譜分離，得到標(biāo)題化合物。
(ⅳ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯在一氧化碳?xì)夥障?，?7β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-氟磺酸酯，三苯基膦，乙酸鈀(Ⅱ)，三乙胺，甲醇和二甲基甲酰胺的溶液劇烈攪拌20小時(shí)。常規(guī)處理后用柱色譜分離，得到標(biāo)題化合物。
(ⅴ)17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸將17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯，K2CO3，水和甲醇的混合物加熱回流大約5小時(shí)。酸化后用常規(guī)方法處理得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例13-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸
(ⅰ)三氟甲基-17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用3-苯基丙基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物，mp.183-185℃。
實(shí)施例14-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(4-甲氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-甲氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用4-甲氧基苯基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(4-甲氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(4-甲氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物，mp259-263℃。
實(shí)施例15-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(4-苯氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-苯氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用4-苯氧基苯基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(4-苯氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(4-苯氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物，mp224-225℃。
實(shí)施例16-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(4-三氟甲基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-三氟甲基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用4-三氟甲基苯基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(4-三氯甲基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(4-三氟甲基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物，mp.300-303℃。
實(shí)施例17-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(4-甲硫基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-甲硫基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用4-甲硫基苯基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(4-甲硫基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(4-甲硫基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物，mp.255-257℃。
實(shí)施例18-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用4-甲氧基苯乙基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物，mp.178-179℃。
實(shí)施例19-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-芐基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯將17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(4.2g)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(3.6g)溶于50ml二氯甲烷中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。加入三氟甲磺酸酐(4.2ml)，并將混合物再攪拌40分鐘，用50ml CH2Cl2稀釋?zhuān)^(guò)濾，濃縮，并用硅膠色譜提純，用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到5.3g(87%)的標(biāo)題化合物，mp115-117℃。
(ⅱ)17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯向17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(10g)于77ml DMSO和50ml MeOH中形成的溶液中加入7ml三乙胺，0.35g乙酸鈀，0.64g雙(二苯基膦基)丙烷和1，2-二氯乙烷(26ml)。將一氧化碳吹入溶液中，并在一個(gè)壓力的CO(球形瓶)下，于75℃將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。混合物用EtOAc稀釋?zhuān)盟礈?3遍)，干燥并濃縮。剩余物用色譜提純(硅膠，10%EtOAc的己烷液洗脫)，得到4.5g標(biāo)題化合物，mp161-163℃。
(ⅲ)3-羥甲基-雌-1，3，5(10)-17β-甲醛將甲基-17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯(0.8g)溶于30ml甲苯中，并用DIBAL(6ml，1M)處理。將混合物在室溫氬氣氛下攪拌2.5小時(shí)。然后將混合物傾入50ml 5%的H2SO4中，并將混合物攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，干燥并濃縮。剩余物用色譜提純(硅膠，20%EtOAc的己烷液洗脫)，得到424mg標(biāo)題化合物，mp146-150℃。
(ⅳ)3-羥甲基-20-羥基-21-苯基-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯將3-羥甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-甲醛的溶液(149mg，3ml的THF液)慢慢加入到芐基氯化鎂溶液(2.5ml，2.0M)中。在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。用飽和的NH4Cl水溶液使混合物驟冷，并用CH2Cl2萃取，有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥并濃縮。得到的剩余物用色譜提純(硅膠，30%EtOAc的己烷液洗脫)，得到159mg標(biāo)題化合物。
(ⅴ)17β-芐基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸將3-羥甲基-20-羥基-21-苯基-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯(159mg)溶于丙酮(5ml)中，并用瓊斯試劑處理。將混合物攪拌1小時(shí)，然后用2-丙醇驟冷，用CH2Cl2萃取，并用色譜提純(硅膠，30%EtOAc的并加有0.5%HOAc的己烷溶液洗脫)，得到137mg標(biāo)題化合物，mp.181-185℃。
實(shí)施例20-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-(3，5-二氟苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例19(ⅰ)-(ⅴ)，在ⅳ步中用3，5-二氟苯基溴化鎂取代芐基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。mp258-261℃。
實(shí)施例21-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-(苯基乙炔基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例19(ⅰ)-(ⅴ)，在ⅳ步中用2-苯基乙炔基溴化鎂取代芐基氯化鎂制備標(biāo)題化合物，mp174-178℃。
實(shí)施例22-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-(肉桂?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例19(ⅰ)-(ⅴ)，在ⅳ步中用E-2-苯基乙烯基氯化鎂取代芐基氯化鎂制備標(biāo)題化合物，mp177-181℃。
實(shí)施例23-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-(2-呋喃基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)3-羥甲基-17β-(1-羥基-1-(2-呋喃基)甲基)-1，3，5(10)-三烯根據(jù)實(shí)施例19(ⅰ)-(ⅴ)，在ⅳ步中用2-呋喃基鋰取代芐基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(2-呋喃基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例27(ⅱ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用3-羥基甲基-17β-(1-羥基-1-(2-呋喃基)甲基)-1，3，5(10)-三烯取代3-羥基甲基-20-羥基-21-(3，4-亞甲二氧基苯基)-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯制備標(biāo)題化合物，mp180-182℃。
實(shí)施例24-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-(4-氟苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例19(ⅰ)-(ⅳ)，在ⅳ步中用4-氟苯乙基溴化鎂取代芐基氯化鎂制備標(biāo)題化合物，mp224-227℃。
實(shí)施例25-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-(2-苯硫基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)3-羥甲基-17β-(1-羥基-1-(2-苯硫基)甲基)-1，3，5(10)-三烯根據(jù)實(shí)施例19(ⅰ)-(ⅴ)，在ⅳ步中用2-苯硫基鋰取代芐基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(2-苯硫基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例27(ⅱ)-(ⅲ)，在ⅱ步是用3-羥甲基-17β-(1-羥基-1-(2-苯硫基)甲基)-1，3，5(10)-三烯取代3-羥甲基-20-羥基-21-(3，4-亞甲二氧基苯基)-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯制備標(biāo)題化合物，mp177-179℃。
實(shí)施例26-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-(3-吡啶基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)3-羥甲基-17β-(1-羥基-1-(3-吡啶基)甲基)-1，3，5(10)-三烯根據(jù)實(shí)施例19(ⅰ)-(ⅴ)，在ⅳ步中用3-吡啶基鋰取代芐基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(3-吡啶基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例27(ⅱ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用3-羥甲基-17β-(1-羥基-1-(3-吡啶基)甲基)-1，3，5(10)-三烯取代3-羥甲基-20-羥基-21-(3，4-亞甲二氧基苯基)-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯制備標(biāo)題化合物，mp189-192℃。
實(shí)施例27-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-(3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸
(ⅰ)3-羥甲基-20-羥基-21-(3，4-亞甲二氧基苯基)-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯根據(jù)實(shí)施例19(ⅳ)的方法，用3，4-亞甲二氧基苯基溴化鎂取代芐基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲醛將TPAP(四丙基過(guò)釕酸銨，9mg)一次加入到3-羥甲基-20-羥基-21-(3，4-亞甲二氧基苯基)-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯(100mg)，4-甲基嗎啉N-氧化物(88mg)，分子篩(4A，活性粉末，250mg)和CH2Cl2(25ml)的混合物中。氬氣下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，并用色譜提純(硅膠，15%EtOAc的己烷液洗脫)，得到50mg標(biāo)題化合物，是一白色固體。
(ⅲ)17β-(3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸0℃下，向攪拌著的17β-(3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲醛(0.041g，0.1mmol)，叔丁醇(1.05ml)，2-甲基-2-丁烯(4ml 2M的THF溶液，8mmol)的混合物中加入NaClO2(9mg，0.1mmol)和NaH2PO4·H2O(0.137g，0.1mmol)的水(0.4ml)溶液，并在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸(冰乙酸，0.8ml)和飽和NaCl溶液(1.3ml)，然后用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并用甲苯共沸。得到的固體用CH3CN-丙酮研制，過(guò)濾后得到0.02g(47%)標(biāo)題化合物，是一白色固體，mp235-237℃。
實(shí)施例28-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-[3-(4-羥苯基)丙?；鵠-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ-ⅳ)，在ⅱ步中用4-甲氧基苯乙基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)甲基-17β-[3-(4-羥苯乙基)羰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯向0℃的17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯(0.8g，1.74mmol)的CH2Cl2(120ml)溶液中加入三溴化硼的CH2Cl2溶液(7.0ml，1M，7mmol)。將得到的溶液在0℃下攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌1.5小時(shí)。冷卻到0℃后，小心地加入甲醇(25ml)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。將蒸發(fā)了揮發(fā)物后得到的剩余物再溶于EtOAc，用水，鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到的剩余物用色譜提純(硅膠)，25%EtOAc的己烷液洗脫，得到黃色泡沫體(0.35g，45%)。
(ⅲ)17β-[3-(4-羥苯基)丙?；鵠-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸氬氣下，將甲基-17β-[3-(4-羥基苯乙基)羰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯(80mg，0.18mmol)，K2CO3(0.1g，0.7mmol)，MeOH(9ml)和水(1ml)的混合物回流5小時(shí)。蒸掉甲醇，剩余物用稀HCl酸化。用EtOAc萃取。有機(jī)層用水，鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物用色譜提純(硅膠)，25%EtOAc的己烷液洗脫，洗脫液中含有1%的HOAc，得到純產(chǎn)物(泡沫體)。用CH3CN研制，得到白色固體，36.8mg(47%)，mp197℃。
實(shí)施例29-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-[3-(4-羧基苯基)丙?；鵠-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)甲基-17β-[3-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)丙酰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯將三氟甲磺酸酐(0.25g，0.9mmol)加入到甲基-17β-[3-(4-羥苯基)丙?；鵠-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯(0.27g，0.6mmol)(根據(jù)實(shí)施例28(ⅱ)制備)，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.15g，0.73mmol)和CH2Cl2(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)混合物依次用冰水，稀HCl，水，5%NaHCO3，鹽水洗滌，干燥并濃縮。得到的剩余物用色譜提純(硅膠)，先用己烷，再用10%EtOAc的己烷液洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.23g)。
(ⅱ)甲基-17β-[3-(4-羧基苯基)丙?；鵠-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯在CO氣氛下，在60℃時(shí)，將甲基-17β-[3-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)丙?；鵠-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯(0.22g，0.38mmol)，乙酸鉀(0.15g，1.58mmol)，乙酸鈀(Ⅱ)(4.5mg，0.02mmol)，dppf(1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(45mg，0.08mmol)和DMSO(1.5ml)的混合物加熱過(guò)夜。由于薄層色譜(20%EtOAc的己烷液，含有1%的HOAc)表明反應(yīng)未完全，再加入反應(yīng)試劑(與上文相同的量)，并將反應(yīng)繼續(xù)4小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)Cl酸化，并用CH2Cl2萃取。有機(jī)層用水洗滌幾遍，再用鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物用色譜提純(硅膠，洗脫劑是20%EtOAc的己烷液，其中含1%的HOAc)。用CH3CN研制產(chǎn)物得到0.053g(29%)。
(ⅲ)17β-[3-(4-羧基苯基)丙?；鵠-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸氬氣下，將甲基-17β-[3-(4-羧基苯基)丙?；鵠-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯(0.053g，0.11mmol)，K2CO3(50mg，0.36mmol)，MeOH(9ml)和H2O(1ml)的混合物回流。蒸除甲醇，剩余物用稀HCl酸化，EtOAc萃取。有機(jī)層用水，鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物用色譜提純(硅膠)，用1%MeOH的CH2Cl2液洗脫，洗脫液含1%HOAc，得到標(biāo)題化合物，是一白色固體(40mg，80%)，mp285-290℃。
實(shí)施例30-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(對(duì)-甲基磺?；郊柞；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸用過(guò)氧化氫(2ml，30%的水溶液)處理17β-(對(duì)-甲硫基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(0.02g，0.046mmol)(根據(jù)實(shí)施例17(ⅰ)-(ⅱ)制備)于2ml冰乙酸中的懸浮液。在60℃下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，與甲苯共沸。生成的固體與MeOH一起攪拌，過(guò)濾后得到8.5mg白色固體(40%)，mp283-286℃。
實(shí)施例31-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-[1(R)-羥基-2-苯乙基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸和17β-[1(S)-羥基-2-苯乙基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)用2當(dāng)量的LiBH4處理17β-芐基羧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(根據(jù)實(shí)施例19(ⅰ)-(ⅴ)制備)的溶液(50mg，10ml MeOH和1ml水中)。將混合物溫?zé)岬?0℃并攪拌過(guò)夜。加入EtOAc，將混合物過(guò)濾，干燥并濃縮。色譜提純(硅膠，含有0.5%HOAc的30%EtOAc的己烷液洗脫)，得到C-20立體化學(xué)未測(cè)定的標(biāo)題化合物;mp208-213℃(較多量，第一次洗脫)，和207-211℃(較少量，第二次洗脫)。
(ⅱ)使用容易且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的分離技術(shù)得到純的(R)和(S)形式。
實(shí)施例32-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-[1-(R，S)-羥基-3-苯基丙炔基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)根據(jù)實(shí)施例31，用17β-(苯基乙炔羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸取代17β-芐基羧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸制備標(biāo)題化合物，mp180-183℃。
(ⅱ)使用容易的且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的分離技術(shù)得到純的(R)和(S)形式。
實(shí)施例33-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根據(jù)實(shí)施例4(ⅰ)-(ⅲ)制備標(biāo)題化合物，在ⅱ步中用4-甲硫基苯乙基溴化鎂取代環(huán)己基氯化鎂。
(ⅱ)17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例34-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(對(duì)-甲基磺酰基苯己基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例30，用17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(如實(shí)施例33(ⅰ)-(ⅱ)中制備)取代17β-(對(duì)-甲硫基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例35-對(duì)應(yīng)于流程Ⅲ17β-(4-甲基亞磺酰基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例33(ⅰ)-(ⅱ)制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)17β-(4-甲基亞磺?；揭一驶?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸用K2S2O8處理17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸的乙酸和水的溶液。升溫下攪拌后，將反應(yīng)混合物濃縮，然后與甲苯共沸。得到的固體與MeOH一起攪拌并過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例36-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-(3-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例26(ⅰ)-(ⅱ)制備標(biāo)題化合物，在ⅰ步中用3-吡啶基甲基溴化鎂取代3-吡啶基鋰。
實(shí)施例37-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-(4-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例26(ⅰ)-(ⅱ)制備標(biāo)題化合物，在ⅰ步中用4-吡啶基甲基溴化鎂取代3-吡啶基鋰。
實(shí)施例38-對(duì)應(yīng)于流程Ⅳ17β-(2-吡啶基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根據(jù)實(shí)施例26(ⅰ)-(ⅱ)制備標(biāo)題化合物，在ⅰ步中用2-吡啶基甲基溴化鎂取代3-吡啶基鋰。
實(shí)施例39-對(duì)應(yīng)于一般方法A17α-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸在250ml 3-頸圓底燒瓶中加入17β-苯甲?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸和過(guò)量的氫氧化鈉，向瓶中加入二甲亞砜作為溶劑。將混合物加熱回流3小時(shí)。用標(biāo)準(zhǔn)方法處理后，用制備HPLC分離，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例40制備一種式Ⅰ化合物或式(Ⅴ)化合物用藥的口服劑量形式，將各成分按下文表1中所示的比例篩分，混合，并填入硬明膠膠囊中。
表Ⅰ成分 用量17β-苯甲?；?雌-1,3,5 50mg(10)-三烯-3-羧酸硬脂酸鎂 5mg乳糖 75mg實(shí)施例41將蔗糖，硫酸鈣二水合物和下文表Ⅱ中所示的式(Ⅰ)化合物或式(Ⅴ)化合物按所示比例與10%的明膠溶液混合并?；?。將濕顆粒篩分，干燥，然后與淀粉，滑石和硬脂酸混合，篩分并壓成片。
表Ⅱ成分 用量17β-芐基羰基-雌-1,3,5 100mg(10)-三烯-3-羧酸硫酸鈣二水合物 150mg蔗糖 20mg淀粉 10mg滑石 5mg硬脂酸 3mg實(shí)施例42將75mg 17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸分散到25ml生理鹽水中制成注射劑。
盡管上文用實(shí)例說(shuō)明了本發(fā)明較優(yōu)選的實(shí)施方案，人們還是應(yīng)該認(rèn)識(shí)到發(fā)明并不局限于本文所公開(kāi)的刻板的內(nèi)容，其有權(quán)在下列權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行各種改變。
權(quán)利要求
1.下式化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯
其中Z是α或β
其中A不存在或是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈；和R是取代的烷基，環(huán)烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈，該鏈被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，鹵素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被選自下述基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基；b)環(huán)烷基是C3-C12非芳香的，不飽和的或飽和的單環(huán)或多環(huán)，任意地含一或多個(gè)雜原子，并任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羥基，鹵素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被選自一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R8是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基；和c)芳基是C3-C12單環(huán)的或多環(huán)的芳香環(huán)，任意地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是3時(shí)，芳環(huán)含至少兩個(gè)雜原子，和當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，和任意地被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，鹵素，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基；烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基。
2.下式的權(quán)利要求1的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯
其中A不存在或是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈;和R是取代的烷基，環(huán)烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈，該鏈被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，鹵素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被選自下述基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;b)環(huán)烷基是C3-C12的非芳香的，不飽和的或飽和的單環(huán)或多環(huán)，任意地含一或多個(gè)雜原子，并任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羥基，鹵素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;和c)芳基是C3-C12單環(huán)的或多環(huán)的芳香環(huán)，任意地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是3時(shí)，芳環(huán)含至少兩個(gè)雜原子，和當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，和任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，鹵素，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯，其中A不存在或表示直鏈或支鏈，飽和或不飽和含1-4個(gè)碳原子的烴鏈和R是a)C3-C8非芳香的，不飽和或飽和的環(huán)烷基，它任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素，硫代，甲磺?；讈喕酋；琢蚧?，羧基，羥基，三氟甲基，苯氧基和甲氧基或b)C4-C12芳基，任意地含有一或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，并任意地被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素，硫代，甲磺?；讈喕酋；?，甲硫基，羧基，羥基，三氟甲基，苯氧基和甲氧基。
4.下式化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯
其中Y是α或β
其中A不存在或是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈;和R是取代的烷基，環(huán)烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈，該鏈被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，鹵素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被選自下述基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;b)環(huán)烷基是C3-C12非芳香的，不飽和或飽和的單環(huán)或多環(huán)，任意地含一或多個(gè)雜原子，并任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羥基，鹵素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;和c)芳基是C3-C12單環(huán)或多環(huán)的芳香環(huán)，任意地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是3時(shí)，芳環(huán)含至少兩個(gè)雜原子，和當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，和任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，鹵素，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基。
5.選自下述一組化合物的化合物17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(環(huán)己基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(芐基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(環(huán)己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(環(huán)己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-聯(lián)苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-苯氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-三氟甲基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲磺?；郊柞；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，5-二氟苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯基乙炔羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-羥基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-羧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(E-肉桂酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-呋喃基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲基亞磺酰基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲基磺?；揭一驶?-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-苯硫基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-吡啶基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-吡啶基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-羥基-2-苯乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，和17β-(1-羥基-3-苯基-2-丙炔基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸。
6.含按權(quán)利要求1至5之任一的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
7.供治療使用的權(quán)利要求1至5之任一的化合物。
8.制備用作甾族化合物5-α-還原酶抑制劑的藥物的權(quán)利要求1至5之任一的化合物。
9.制備減小前列腺的治療藥物的權(quán)利要求1至5之任一的化合物。
10.制備治療前列腺腺癌的藥物的權(quán)利要求1至5之任一的化合物。
11.下式中間體
其中R2是2-硫代吡啶基羰基和R3是C1-5烷氧羰基，三氟甲基磺酰氧基，羥基或氟磺酰氧基。
12.下式中間體
其中A不存在或是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈;和R8是取代的烷基，環(huán)烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈，該鏈被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，鹵素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被選自下述基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;b)環(huán)烷基是C3-C12非芳香的，不飽和的或飽和的單環(huán)或多環(huán)，任意地含一或多個(gè)雜原子，并任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羥基，鹵素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;和c)芳基是C3-C12單環(huán)或多環(huán)的芳香環(huán)，任意地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是3時(shí)，芳環(huán)含至少兩個(gè)雜原子，和當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，和任意地被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，鹵素，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;或者可化學(xué)轉(zhuǎn)化為a，b或c部分的部分;和R4是三氟甲基磺酰氧基，氟磺酰氧基或羥基。
13.權(quán)利要求1至5之任一的化合物和α-受體拮抗化合物作為活性治療物質(zhì)的應(yīng)用，該應(yīng)用為單獨(dú)按順序地或同時(shí)施用權(quán)利要求1至5之任一的化合物和α-受體拮抗化合物。
14.權(quán)利要求1至5之任一的化合物和α-受體拮抗化合物在制備用于治療良性前列腺肥大的藥物中的應(yīng)用;該用途為單獨(dú)按順序地或同時(shí)施用權(quán)利要求1至5之任一的化合物和α-受體拮抗化合物。
15.權(quán)利要求1至5之任一的化合物和長(zhǎng)壓定作為活性治療物質(zhì)的應(yīng)用，該應(yīng)用為單獨(dú)按順序地或同時(shí)施用權(quán)利要求1至5之任一的化合物和長(zhǎng)壓定。
16.權(quán)利要求1至5之任一的化合物和長(zhǎng)壓定在制備用于治療男性范型脫發(fā)的藥物中的應(yīng)用，該用途為單獨(dú)按順序地或同時(shí)施用權(quán)利要求1至5之任一的化合物和長(zhǎng)壓定。
17.下式中間體
18.下式中間體
其中A不存在或是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈;和R8是取代的烷基，環(huán)烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈，該鏈被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，鹵素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被選自下述基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;b)環(huán)烷基是C3-C12非芳香的，不飽和的或飽和的單環(huán)或多環(huán)，任意地含一或多個(gè)雜原子，并任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羥基，鹵素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;和c)芳基是C3-C12單環(huán)或多環(huán)的芳香環(huán)，任意地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是3時(shí)，芳環(huán)含至少兩個(gè)雜原子，和當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，和任意地被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，鹵素，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;或者可化學(xué)轉(zhuǎn)化為a，b或c部分的部分。
19.制備式(Ⅱ)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯的方法
其中A不存在或是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈;和R是取代的烷基，環(huán)烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直鏈或支鏈含1-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈，該鏈被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，鹵素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被選自下述基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;b)環(huán)烷基是C3-C12非芳香的，不飽和的或飽和的單環(huán)或多環(huán)，任意地含一或多個(gè)雜原子，并任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羥基，鹵素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;和c)芳基是C3-C12單環(huán)或多環(huán)的芳香環(huán)，任意地含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，但需當(dāng)C是3時(shí)，芳環(huán)含至少兩個(gè)雜原子，和當(dāng)C是4時(shí)，芳環(huán)含至少一個(gè)雜原子，和任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代芳氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，鹵素，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保護(hù)的-OH和被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，鹵素和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基和R5是氫，環(huán)烷基，C6-C12芳基，取代的環(huán)烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羥基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的-OH，在此R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;該方法包括，或者ⅰ)氧化式(Ⅶ)化合物
其中A如上所述和R8是如上所述的R或能化學(xué)轉(zhuǎn)化為R的部分，或者(ⅱ)使式(Ⅷ)化合物在合適的偶合劑存在下進(jìn)行金屬催化偶合反應(yīng)，優(yōu)選的偶合劑為一氧化碳，如果合適，接著任意地進(jìn)行水解反應(yīng)
其中A如上所述和R8是如上所述的R或能化學(xué)轉(zhuǎn)化為R的部分，或者(ⅲ)水解式(Ⅹ)化合物
其中A如上所述和R8是如上所述的R或能化學(xué)轉(zhuǎn)化為R的部分，或者(ⅳ)使式(Ⅻ)化合物在合適的偶合劑存在下進(jìn)行金屬催化偶合反應(yīng)，優(yōu)選的偶合劑為一氧化碳，如果合適，接著任意地進(jìn)行水解反應(yīng)，任意地，如果合適，將R8轉(zhuǎn)化為R
其中A如上所述和R8是如上所述的R或能化學(xué)轉(zhuǎn)化為R的部分，然后任意地形成其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
20.用權(quán)利要求1至5之任一的化合物制備抑制甾族5-α-還原酶的藥物。
全文摘要
本發(fā)明為甾族的合成化合物的17α和17β-取代的?；?3-羧基芳族A環(huán)類(lèi)似物，含有這些化合物的藥物組合物，用這些化合物抑制甾族5-α-還原酶的方法。也發(fā)明了制備這些化合物的中間體和方法。
文檔編號(hào)A61K31/56GK1095071SQ9310634
公開(kāi)日1994年11月16日 申請(qǐng)日期1993年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月30日
發(fā)明者D·A·霍爾特, M·A·利維 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司